药效学-2014 学习资料

第三章药物效应动力学第一节

药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用：是指药物对机体的初始作用，是动因。药理效应：是药物作用的结果，是机体反应的表现。是机体器官原有功能水平的改变兴奋抑制特异性：多数药物是通过化学反应而产生药理效应的，这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性。如阿托品（-）M受体。药物的作用还有其选择性，有些药物可影响机体多种功能，有些药物只影响机体的一种功能。二、治疗效果Therapeuticeffect

是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。对因治疗（etiologicaltreatment）对症治疗（symptomatictreatment）补充治疗（替代治疗）：用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。三、不良反应可预知、不一定能避免药源性疾病adversereaction：凡与用药目的无关，为病人带来痛苦和不适的反应。1.副反应（sidereaction）：是指在治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用。如阿托品特点：可预知2.

毒性反应（toxicreaction）：是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应一般比较严重。包括急性和慢性毒性反应特点：可预知、应可避免Thedosemakesthepoison.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.

3.

后遗效应（residualeffect）：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。4.停药反应（withdrawalreaction）：是指突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应如：服用可乐定降血压

5.变态反应（allergicreaction）：是一类免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合成抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的反应，又称过敏反应。特点：反应性质与原有效应无关用药理性拮抗药解救无效反应严重程度差异大与剂量无关6.特异质反应：少数病人对某些药物反应特别敏感。特点：反应性质与药物固有药理作用基本一致反应程度与剂量相关药理性拮抗药救治可能有效不需预先敏化过程如：先天性血浆胆碱酯酶缺乏者使用琥珀胆碱第二节

药物剂量与效应的关系药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是量-效关系。用效应强度为纵坐标、药物剂量（浓度）为横坐标作图得到量-效曲线。药理效应按性质可以分为量反应和质反应两种情况。一、量反应的量效曲线量反应：效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率来表示，称为量反应。例：血压的升降、心率的增减等。研究对象为单一生物单位。量-效曲线：以药物的剂量或浓度为横坐标，以效应强度为纵坐标作图，可获得直方双曲线，如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线，即为量反应的量-效曲线。CEffect直方双曲线量反应的量效曲线lgCEffect%近似对称的S形曲线量反应的量效曲线slope2080E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2剂量最小中毒量最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极量最小有效量（浓度）：是指刚能引起效应的最小药量或最低药物浓度。最大效应（maximaleffect，Emax）：继续增加药物浓度或剂量而效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能（efficacy）半最大效应浓度（EC50）效价强度（potency）：是指能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。lgC环戊噻嗪氢氯噻嗪呋塞米氯噻嗪谁最强？效能效价强度效价强度和效能的比较A、B、C、D四种药物的效能与效价比较二、质反应的量效曲线quantalresponseorall-or-noneresponse

药理效应随着药物剂量或浓度的增减表现为反应性质的变化，称为质反应，以阳性或阴性、全或无方式表现。例：死亡与生存惊厥与不惊厥研究对象为群体以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，也可得到与量反应相似的曲线，如果按照剂量增加的累计阳性反应百分率作图，则得到典型的S型量效曲线。质反应的量效曲线lgCEffect%常态分布曲线lgCCumulativeEffect%累加量效曲线近似对称的S形曲线质反应的量效曲线剂量反应率累加反应率000155215203204042565520856109575100ED50:能引起50％实验动物出现阳性反应时的药物剂量；如果效应为死亡，则称为半数致死量（LD50

）治疗指数（therapeuticindex，TI）：将LD50与ED50的比值称为TI，可表示药物的安全性，但并不完全可靠。

一般TI＞3较安全安全系数：LD1与ED99的比值安全系数＜1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全安全范围：LD5与ED95之间的距离。第三节

药物与受体药物的作用机制：研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用1．理化反应2．参与或干扰细胞代谢3．影响生理物质转运4．对酶的影响5．作用于细胞膜的离子通道6．影响核酸代谢7．影响免疫机制8．非特异性作用9．受体一、受体研究的由来Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用这一现象，提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质Ehrlich于1908年首先提出受体的概念假说：占领学说、二态模型二、受体的概念和特性receptor：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大机制，触发后续的生理反应或药理效应。部位：细胞膜、细胞浆、细胞核配体：能与受体特异性结合的物质内源性：激素、神经递质、血管活性物质外源性：药物受点：配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫做结合位点或受点。受体的特性：灵敏性特异性饱和性可逆性多样性三、药物与受体的作用（一）经典的受体学说－占领学说（二）受体药物反应动力学受体与药物的相互作用

KD+[D][RT]Emax[D]=[DR]=E[D]=0E=0[D]>>>KDE=EmaxKD=[D][RT]=50%[DR]KD

：是指引起最大效应一半时所需的药物剂量。解离常数有单位（单位mol）

KD越大，药物与受体亲和力越小亲和力指数（pD2）

pD2=-lgKDpD2越大，药物与受体亲和力越大药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要有内在活性，内在活性是决定药物与受体结合时产生效应大小的能力。E=

[DR]Emax[RT]内在活性(intrinsicactivity)：0≤

≤1药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响A.亲和力：x＜y＜z；内在活性：x=y=zB.亲和力：a=b=c；内在活性：a＞b＞c四、作用于受体的药物分类（一）激动药(agonist)激动药：既有亲和力又有内在活性的药物完全激动药：具有较强亲和力和较强内在活性（α=1），如吗啡部分激动药：具有较强亲和力但内在活性不高（0＜α＜1），如喷他佐新（二）拮抗药(antagonist)拮抗药：能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（α=0）的药物。少数以拮抗作用为主，同时尚有较弱的内在活性，如β-受体拮抗药氧烯洛尔。竞争性拮抗药：能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。pA2：表示竞争性拮抗药的作用强度，是指当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值称为拮抗参数。非竞争性拮抗药：能与激动药竞争相同受体，其结合是不可逆的。受体理论的演变占领学说修正：内在活性，储备受体二态模型解释药物分类新概念：反向激动药二态模型Ri

Ra

D

Ri

D

Ra五、受体类型（自学）G蛋白耦联受体配体门控性离子通道受体酪氨酸激酶受体细胞内受体其他酶类受体六、细胞内信号转导（自学）

第一信使：激素、递质、细胞因子

第二信使

环磷腺苷(cAMP)

环磷鸟苷(cGMP)

肌醇磷脂(phosphatidylinositol):

肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG)

钙离子(calciumion)七、受体的调节受体脱敏：是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。激动药特异性脱敏：受体磷酸化或受体内移有关激动药非特异性脱敏：受体有共同的反馈调节机制受体增敏：是与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期使用拮抗药所引起第四章

影响药物效应的因素第一节

药物因素

一、药物制剂和给药途径片剂胶囊颗粒剂口服液注射剂控释剂气雾剂栓剂i.v>吸入>i.m>s.c>po>直肠>贴皮不同途径作用不同

硫酸镁制备工艺和原辅料2.给药途径1.剂量与剂型二、药物相互作用改变药理作用－－药效学改变生理性拮抗和协同咖啡因+催眠药

兴奋或镇静作用

受体水平的拮抗和协同

阻滞剂+AD

高血压危象干扰神经递质的转运三环类抑制NA、5-HT再摄取

AD升压作用

改变体内过程－－药动学改变保泰松+华法林

血浆蛋白结合

出血；药物代谢的诱导和抑制引起。第二节

机体因素一、年龄二、性别三、遗传因素四、疾病状态五、心理因素-安慰剂效应六、长期用药引起的机体反应性变化小儿的药物代谢清除率较高小儿对药物较敏感发育阶段，易受药物影响老年的器官功能降低对药物敏感性增高一、年龄

年龄（岁）肾小球滤过率心脏指数生活能力肾血流量最大呼吸能力功能（%）

药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应;女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感;雌、孕激素抑制药物代谢

女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍.二、性别

药物代谢酶、转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢三、遗传因素Numberofsubjects(EM)强代谢型(PM)弱代谢型debrisoquine异喹胍降低肾脏血流量/GFR减少肾排泄4.疾病状态肾脏疾病：肝脏疾病：肝实质损伤

酶活性降低肝组织结构紊乱

血流量改变影响pharmacokinetic药理学效应安慰剂绝对效应非特异性药物作用非特异性医疗效应自然恢复无治疗安慰剂总效应五、心理因素-安慰剂效应

源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响;30%以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等;30%不良反应率：头晕、乏