动物生长生理及活性调节物课件

动物生长生理及活性调节物动物生长生理及活性调节物动物生长生理及活性调节物动物生长的调控途径遗传因素营养因素环境因素生长轴动物生长生理及活性调节物生长轴的调节机制下丘脑肝脏垂体GHRH/TRHSS促生长作用GHIGFs动物生长生理及活性调节物生长轴的调节机制(续一)下丘脑肝脏垂体GHRH/TRHSS促生长作用GHIGFs动物生长生理及活性调节物GHRH/TRHSS促生长作用GHIGFsGhrelinPACAPNPYGABA肾上腺素糖皮质激素Leptin半胱胺IGFBPsNMDASerotoninGalanin动物生长生理及活性调节物一、生长激素（GH）GH是由动物的脑垂体前叶合成与分泌的一种蛋白类激素。1920年，Evans和Simpson首次证实其具有促生长作用。GH具有明显的种属差异。猪的GH含有191个氨基酸残基，牛GH与猪GH有90%的氨基酸序列相同，但两者与人GH只有65%的同源性。动物生长生理及活性调节物注射外源性GH可明显促进动物生长，增加瘦肉率，减少脂肪沉积、提高泌乳性能。20世纪80年代初，研究者们采用基因工程方法，将GH基因导入质粒，通过大肠杆菌表达重组生长激素（ST）。1982年，重组牛生长激素（bST）首次应用于奶牛，随后出现了大量bST与pST应用于家畜的报道。动物生长生理及活性调节物在养猪生产中，由于重组生长激素需要连续注射给药，操作烦琐，因此，研究者们仍致力于利用GH寻找新的调控畜禽生长的方法。例如，通过免疫GH抗抗体，或免疫GH受体的抗体产生促生长效果。

动物生长生理及活性调节物二、生长激素释放激素（GHRH）

GHRH是由下丘脑合成和分泌的单链多肽，已发现GHRH具有多种分子形式，不同动物的GHRH存在种属差异。猪下丘脑分泌的GHRH有三种，分别含37、40、44个氨基酸残基，其中以44肽的活性最高。动物生长生理及活性调节物研究表明，给猪注射GHRH或其类似物，可以促进GH的分泌水平，从而显著提高猪的生长速度和瘦肉率。但是，直接注射GHRH的方法也存在成本高、操作繁琐等缺点，近年来有人尝试采用其它方法来促进猪下丘脑中GHRH的合成，从而达到促生长效果。

动物生长生理及活性调节物张永亮等报道，采用改造过的GHRH基因表达质粒在兔的肌肉细胞中表达，能够提高动物的GH水平。Rusandra等以α-肌动蛋白启动子构建GHRH表达质粒，通过肌肉注射，诱导GHRH的表达，2周内能使动物GH水平提高3-4倍。动物生长生理及活性调节物三、生长抑素（SS）SS也称为生长激素释放抑制激素（GIH）,最早于1973年由Brazeau从绵羊的下丘脑提取并命名。SS在体内分布十分广泛，属于典型的脑肠肽（brain-gutpeptides）。体内SS主要以14肽（SS-14）和28肽（SS-28）两种形式存在，两者生物活性相似，但有一定差别。动物生长生理及活性调节物天然SS的3位和14位半胱氨酸构成了分子内二硫键。迄今已研究过的哺乳动物SS没有种属差异。SS是体内作用最广泛的一种抑制性激素。在生长轴中，SS主要对垂体GH的释放有抑制作用。注射SS可抑制GH释放，注射SS抗血清则可提高GH的基础分泌水平。动物生长生理及活性调节物SS还广泛影响消化道功能：抑制胃排空、肠道运动和胆囊收缩、抑制胃酸、胰液等消化液的分泌，还可抑制胃泌素、胰泌素、胰岛素、胆囊收缩素（CCK）与血管活性肠肽（VIP）的释放。由于SS结构简单、作用独特，近二十年来一直成为调控动物生长的研究焦点。动物生长生理及活性调节物目前，通过SS调控动物生长主要采用免疫学方法、基因工程疫苗以及能够改变SS结构及生物活性的一些特殊化学物质，如半胱胺。此外，SS卵黄抗体的应用也有报道。SS的免疫调控技术包括主动免疫技术与被动免疫技术。动物生长生理及活性调节物由于SS分子较小，属于半抗原，因此必须与具有一定大小的其它载体分子偶联才能作为完全抗原。尽管SS主动免疫与被动免疫技术自80年代至今国内外一直都有研究与应用的报道，但在动物生产中的应用仍存在一些问题。动物生长生理及活性调节物近年来，许多研究者采用基因工程方法研制新型的生长调节疫苗。例如，重组SS大肠杆菌疫苗、以痘病毒为活载体的SS-HBsAg亚单位疫苗、SS的DNA疫苗等。国内近年来先后研制出“激生1号苗”、“激生2号苗”和“激生3号苗”。动物生长生理及活性调节物另一项广泛研究和应用的SS调控技术是：采用半胱胺改变内源性SS的结构和生物活性，从而促进动物生长。动物生长生理及活性调节物半胱胺（cysteamine,CS）又称为β-巯基乙胺，在临床医学上曾被用于制备胃溃疡的实验模型。Szabo等（1981）在动物试验中发现，半胱胺可引起大鼠消化道及下丘脑SS的含量下降，由此引发了半胱胺在动物生长领域的研究与应用。动物生长生理及活性调节物大量的研究表明，半胱胺能够促进畜禽的生长、提高增重和饲料转化率，提高胴体品质，提高泌乳动物的生产性能。目前，对半胱胺的作用机理提出了两种主要途径（改变SS的结构、抑制多巴胺羟化酶的活性）。动物生长生理及活性调节物四、类胰岛素生长因子（IGFs）在生长轴中，GH的促生长作用主要是通过IGFs介导而实现的。已发现的IGFs有两种，即IGF-I和IGF-Ⅱ。IGFs在结构上与胰岛素原相似，为单链多肽。动物生长生理及活性调节物IGF-I的mRNA在许多组织中均有表达，但最主要的部位是肝脏。许多组织细胞也可产生IGF-I与IGF-Ⅱ，从而发挥自分泌、旁分泌作用。IGF-I对动物胚胎以及出生后的生长发育都具有重要的促进作用。动物生长生理及活性调节物IGFs不仅受GH和其他内分泌因子的调节,而且受IGF结合蛋白（IGF-bindingproteins，IGFBPs）的调节。已经发现的IGFBPs

有6种（IGFBP-1至IGFBP-6），其中以IGFBP-2和IGFBP-3的含量最高。动物生长生理及活性调节物IGFBPs不但有一定的种属特异性，而且在同一动物的不同生长阶段也存在明显差异。胎儿及幼年动物血液中主要含有小分子量IGFBPs，而成年动物血液中主要为大分子量IGFBPs。动物生长生理及活性调节物五、生长素(ghrelin)

1976年，Bowers等发现一些阿片样肽的衍生物具有促进GH释放的作用，此后，合成了一种能够在体外促进GH释放的六肽（GHRP-6）。GHRP-6能够显著促进GH的释放，但口服时活性较低，效应持续时间也较短。

动物生长生理及活性调节物为了寻找口服活性更高、半衰期更长的活性分子，多种GHRP相继被合成，包括GHRP-2、hexarelin等。此外，还合成了一些非肽类活性分子，如L-692,429和MK-0677等，被统称为GHS。1996年，GHS受体被克隆，并被称为孤儿受体（orphanreceptor）。

动物生长生理及活性调节物1999年，日本学者Kojima等首次从大鼠和人的胃中提取并纯化了一种能够强烈刺激GH释放的肽类物质，并命名为ghrelin。Ghrelin的发现引起了生理学、营养学和药物学研究领域的极大关注。动物生长生理及活性调节物Ghrelin是由28个氨基酸残基构成的多肽，其结构在不同物种之间高度保守。Ghrelin结构上的一个显著特征是其肽链第3位上的丝氨酸残基被辛酰化。Ghrelin还具有强烈的诱食作用、促进体脂沉积、促进胃运动及胃酸分泌、调节葡萄糖代谢等。动物生长生理及活性调节物六、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）1989年，Miyata等从羊的下丘脑中发现了一种神经肽，并称之为垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）。PACAP有两种分子形式（PACAP–38与PACAP–27）。动物生长生理及活性调节物PACAP广泛存在于中枢神经系统，在下丘脑最为集中。PACAP对垂体前叶GH的分泌具有促进作用，还具有刺激胰腺的外分泌、抑制胃肠道运动以及降低血压等作用。PACAP作为一种有效的GH促释放素，其作用机制仍有待于进一步研究。动物生长生理及活性调节物七、瘦素(leptin)1994年美国洛克菲勒大学张继峰等首次从肥胖小鼠成功克隆了肥胖基因(ob基因)。ob基因的编码产物——瘦素(leptin)是一种主要由白色脂肪组织分泌的蛋白质类激素,由146个氨基酸残基组成。动物生长生理及活性调节物血液循环中的瘦素可以通过一种特定途径进入血脑屏障，发挥对中枢的调节作用。瘦素具有广泛的生物学效应，其中最突出的是对采食与能量平衡的调节作用。动物生长生理及活性调节物动物体重增加时，脂肪组织分泌瘦素增多，作为一种饱感信号引起食欲降低；而当机体处于饥饿状态时，瘦素合成减少，使下丘脑神经肽Y合成增加，引起摄食增加。瘦素还增加交感神经活性，激活脂肪细胞膜上的肾上腺素能受体，减少体脂含量，从而减轻体重。动物生长生理及活性调节物作为一种代谢激素，瘦素还影响到一系列机体代谢过程，如胰岛素的释放、葡萄糖的产生、转运、代谢，脂肪的分解合成等。动物生长生理及活性调节物八、神经肽Y（NPY）神经肽Y(neuropeptideY,NPY)是1982年Tatemoto等首次从猪脑中分离提纯的一种多肽，含36个氨基酸残基。NPY对动物采食具有强烈的刺激作用，是目前已知最有效的摄食促进剂。动物生长生理及活性调节物NPY广泛分布于中枢神经系统和外周器官。在中枢，NPY主要在下丘脑弓状核合成，通过刺激摄食中枢引发动物采食。

在脑室中注射NPY，可引起多种动物（鼠、猪）的食欲增强。注射NPY抗体则抑制采食（Stanley,1992)。在鱼类也有同样的报道。

动物生长生理及活性调节物NPY促进采食的作用与多种食欲调控物质有关。例如，开胃素（orexin）及一些单胺类物质（如去甲肾上腺素）能通过提高下丘脑NPY浓度而促进采食；瘦素及５－羟色胺则通过降低NPY浓度而抑制