八年制法文班医学免疫学教学讲义

上海交通大学医学院Shanghai医学免疫学教学讲义（与第五版教材配套）临床医学专业八年制法文班免疫学教研室2009年6月前言免疫学是生命科学发展的前沿领域，是一门生物科学和分子生物学、细胞生物学、遗传学、神经生物学相互渗透，相互结合的一门新兴学科；免疫学又是基础医学和临床医学的主要支撑学科，和疾病的发生及诊治休戚相关，和生物技术的发展及产业化紧密相连。免疫学课程包括基础免疫和临床免疫两个部分，基础免疫学主要论述免疫学的基本概念、免疫器官、组织、细胞和分子；介绍抗原作用下淋巴细胞的激活、分化和效应功能；临床免疫则着重讨论临床疾病的免疫病理机制。本讲义系根据金伯泉主编的《医学免疫学》（第五版）教材所编写，应与教材配套使用。讲义仅供教师教学及学生学习参考之用，一切应以教材为准，全面学习、掌握有关内容。本课程教学安排为48学时，其中理论课为36学时；实验课为12学时。本讲义以“讲”为基本授课单元，目录中标题后括号内的阿拉伯数字为教材之章节，学生应根据每讲内容，全面复习、理解相应章节内容。由于时间仓促，错误之处难免，恳请广大师生指正，以便今后修订使之日臻完善。参考书目《医学免疫学》金伯泉主编，人民卫生出版社，2008年。《免疫学》周光炎主译，人民卫生出版社，2002年。译自RoittIImmunology,6thed.《免疫学原理》周光炎主编，上海科学技术出版社，第1版，2007年.《CellularandMolecularImmunology细胞和分子免疫学（影印版）》5thed,AbulK.Abbas,AndrewH.Lichtman,北京大学医学出版社2004《KubyImmunology》5thed,RichardA.Goldsby,ThomasJ.Kindt,BarbaraA.Osborne,W.H.FreemanandCompany,NewYork,2006参考网站：moban2/index.htm

目录绪论（1）------------------------------------------------------------------------1免疫器官和组织（2）-------------------------------------------------------------3抗原（3）-------------------------------------------------------------------------5免疫球蛋白（4）------------------------------------------------------------------9补体系统（5）---------------------------------------------------------------------14细胞因子（6）---------------------------------------------------------------------18白细胞分化抗原和黏附分子（7）--------------------------------------------20主要组织相容性复合体及其编码分子（8）--------------------------------22B淋巴细胞（9）------------------------------------------------------------------25T淋巴细胞（10）----------------------------------------------------------------29抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈（11）---------------------------------34T淋巴细胞介导的免疫应答（12）-------------------------------------------37B淋巴细胞介导的免疫应答（13）-------------------------------------------40固有免疫系统及其应答（14）-------------------------------------------------43免疫耐受（15）-------------------------------------------------------------------50免疫调节（16）------------------------------------------------------------------53超敏反应（17）------------------------------------------------------------------56免疫学防治（23）---------------------------------------------------------------61免疫学检测技术的基本原理（22）------------------------------------------65*括号内数字为第五版教材章节。绪论目的要求：掌握免疫、固有免疫应答、适应性免疫应答的概念掌握免疫系统的基本功能了解不适宜的免疫应答与疾病关系、了解免疫学的应用了解免疫学发展简史教学时数：1学时教学内容：一、基本概念免疫(immunity)：指机体免除疫病（传染病）及抵抗多种疾病的功能。免疫系统：机体行使免疫功能的机构，由免疫器官（组织）、免疫细胞和免疫分子组成。其基本功能为：免疫防御功能免疫监视功能免疫自身稳定免疫应答（immuneresponse）：指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。固有免疫（innateimmunity）：也称先天性免疫或非特异性免疫，由固有免疫细胞介导，如单核-巨噬细胞等，藉模式识别受体（pattern-recognitionreceptor,PRR）识别病原体相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP），固有免疫细胞活化后吞噬、杀灭病原体；不经历克隆增殖；特点：先天具有，无免疫记忆，无特异性。适应性免疫(adaptiveimmunity)：亦称获得性免疫或特异性免疫。由T、B淋巴细胞介导，通过其表面的抗原受体特异性识别抗原后，T、B淋巴细胞活化、增殖并发挥免疫效应、清除抗原；须经历克隆增殖；特点：后天获得，有特异性、耐受性和记忆性。不适宜的免疫应答可导致免疫性疾病。免疫学及应用：免疫学是研究免疫系统结构及其功能和免疫学技术与医学实验相结合的生物学科学，可应用于（1）传染病预防（2）疾病治疗（3）免疫诊断。二、免疫学发展简史经验免疫学时期*牛痘预防天花科学免疫学时期*克隆选择学说三、现代免疫学时期。

免疫器官和组织目的要求：掌握免疫系统的组成及基本功能掌握免疫器官、免疫组织的组成及功能熟悉淋巴细胞再循环的概念及生理意义了解粘膜相关淋巴组织在局部粘膜免疫中的作用教学时数：2学时教学内容：免疫系统是机体执行免疫应答、发挥免疫功能的组织系统，由免疫器官和组织、免疫细胞及免疫分子组成。免疫器官(immuneorgans)又称淋巴器官，是免疫细胞发生、分化、发育、成熟或定居及介导免疫应答的场所，人的免疫器官按其发生和功能不同分为：一中枢免疫器官(centralimmuneorgans)也称初级淋巴器官，包括骨髓和胸腺，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。骨髓是B细胞分化、成熟及B细胞再次应答的场所，也是各类血细胞和免疫细胞发生的场所。骨髓的功能。胸腺是T细胞发育、分化和成熟的场所。胸腺分为皮质和髓质。皮质又分为浅皮质区和深皮质区；胸腺提供了T细胞分化、成熟的微环境；通过胸腺上皮细胞分泌细胞因子、胸腺肽类分子并表达MHC分子等，诱导、促进T细胞的分化、发育和成熟。胸腺的功能。二外周免疫器官(peripheralimmuneorgans)也称次级淋巴器官，是成熟T、B细胞定居和启动初次免疫应答的场所。淋巴结淋巴结表面有被膜，其实质分为皮质区和髓质区。浅皮质区，是成熟B细胞定居的场所，也称非胸腺依赖区，区内含淋巴滤泡（淋巴小节）、生发中心（germinalcenter，GC）即次级淋巴滤泡，后者是产生抗体的场所；深皮质区也称副皮质区，是成熟T细胞定居的场所，也称胸腺依赖区，该区内有内皮细胞组成的毛细血管后微静脉（PCV）也称高内皮小静脉（HEV），是淋巴细胞再循环的通道。髓质区主要为B细胞和浆细胞，部分T细胞及M。淋巴结的功能。脾脾外层有被膜，脾实质分为白髓和红髓。白髓内有动脉周围淋巴鞘（PALA），含大量T细胞，为T细胞区；脾小节（淋巴滤泡）为B细胞区，含大量B细胞。脾内初级滤泡，受抗原刺激后形成生发中心（次级滤泡）。红髓由脾索和脾血窦组成。脾索内含B细胞、浆细胞和M及DC。白髓、红髓交界处为边缘区，内含T、B细胞和M；边缘窦是淋巴细胞由血液进入淋巴组织的重要通道。脾脏的功能。粘膜相关淋巴组织粘膜相关淋巴组织（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）指广泛分布于呼吸道、泌尿道及消化道等粘膜组织中的弥散性淋巴组织和淋巴小节（如扁桃体、肠集合淋巴结和阑尾等）。包括肠、鼻、支气管相关淋巴组织，亦被称为粘膜免疫系统。MALT是人体重要的防御屏障，也是发生局部特异性免疫应答的主要部位。MALT内含微褶细胞（M细胞），为一抗原转运细胞；上皮内淋巴细胞（IEL），在粘膜免疫中起重要作用。MALT产生大量分泌型IgA（sIgA），在粘膜局部免疫应答中起重要作用。三淋巴细胞再循环和归巢成熟淋巴细胞趋向性迁移并定居于外周免疫器官的特定区域称为淋巴细胞归巢。淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环，参与再循环的主要是T细胞（占80%以上）。淋巴细胞再循环的生理意义：全身各处补充新的淋巴细胞，及时接触抗原和APC，介导免疫应答、增强机体免疫功能。

抗原目的要求：1．掌握抗原、抗原表位、半抗原、免疫原性、抗原性的概念2．掌握TD抗原和TI抗原的概念及其区别；T细胞表位和B细胞表位的区别3．熟悉影响抗原诱导免疫应答的因素4．熟悉特异性反应和交叉反应的概念；5．了解超抗原的概念6．了解佐剂和丝裂原的概念及作用机制教学时数：2学时教学内容：一、概念（一）抗原（antigen，Ag）：是指能与BCR或TCR结合、促使其增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合、进而发挥免疫效应的物质。抗原的两重特性：免疫原性(immunogenicity)：刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力。抗原性(antigenicity)：与其所诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力。同时具有免疫原性和抗原性的物质称免疫原（immunogen）或完全抗原。仅具备抗原性的物质，称为半抗原（hapten），或不完全抗原。（二）半抗原与载体（carrier）交联或结合可称为完全抗原。二、抗原的异物性与特异性（一）异物性抗原免疫原性的本质是异物性，是抗原的重要性质。抗原与机体之间的亲缘关系越远，组织结构差异越大，异物性越强，其免疫原性就越强。自身物质在一定情况下也具有免疫原性。（二）特异性抗原的特异性是指刺激机体产生免疫应答及其与应答产物发生反应所显示的专一性，由抗原分子中的抗原表位所决定。1．抗原表位（epitope）：又称抗原决定簇(antigenicdeterminant)，是抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，它是与TCR、BCR或抗体特异性结合的基本结构单位。2．抗原表位的类型（1）构象表位与顺序表位：前者指短肽或多糖残基在空间上形成的特定的构象，也称非线性表位；后者又称线性表位，由连续性线性排列的短肽构成。（2）B细胞表位与T细胞表位：B细胞受体（BCR）或抗体识别的抗原表位可为构象性或线性表位；T细胞识别的抗原表位为线性表位。T细胞表位与B细胞表位的特性比较T细胞表位B细胞表位识别表位受体TCRBCRMHC分子参与必需无需表位性质主要是线性短肽天然的多肽、多糖、脂多糖、有机化合物表位大小8～12个氨基酸（CD8+T细胞）12～17个氨基酸（CD4+T细胞）5～17个氨基酸、或5～7个单糖、核苷酸表位类型线性表位构象表位或线性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面3．表位-载体作用：B细胞应答产生抗体需要Th细胞的辅助。半抗原为简单分子，只能提供B细胞表位；载体则提供Th细胞识别的T细胞表位。4．抗原结合价：指抗原分子中能与抗体结合的抗原表位的总数。5．共同抗原表位和交叉反应不同抗原之间含有的相同或相似抗原表位称为共同抗原表位。抗体或致敏淋巴细胞对具有相同或相似表位的不同抗原的反应，称为交叉反应（cross-reaction）。三、影响抗原诱导免疫应答的因素（一）抗原分子的理化性质：1．化学性质：蛋白质（包括糖蛋白、脂蛋白）、复杂多糖、脂多糖都具有免疫原性。脂类和细胞核成分如DNA、组蛋白等免疫原性微弱。2．分子量大小：抗原分子量一般>10kD，而且分子量越大，含有的抗原表位越多，结构越复杂，故免疫原性越强。大于100kD为强抗原，小于10kD的为弱免疫原，甚至无免疫原性。3．结构的复杂性：结构越复杂，免疫原性越强。某些分子量很大但结构简单的分子，如明胶，则免疫原性很弱。4．分子构象：抗原分子构象发生改变，可以影响其抗原特异性甚至免疫原性。此因素主要影响B细胞免疫。5．易接近性：抗原表位被淋巴细胞抗原受体所能接近的程度。抗原分子中氨基酸残基所处位置及间距不同，其与淋巴细胞抗原受体之间的可接近性不同，免疫原性也不同。6．物理状态：聚合状态和颗粒性抗原的免疫原性较强。（二）宿主方面的因素：1.遗传因素：不同的个体可因遗传背景不同而对同一抗原产生强弱不同的应答。影响机体免疫应答的最重要的遗传因素是主要组织相容性复合体（MHC）。2.年龄、性别与健康状态：（三）抗原进入机体的方式：抗原的剂量、进入机体的途径、免疫的次均影响机体对抗原的免疫应答。佐剂的使用。四、抗原的种类（一）根据诱生抗体是否需要Th细胞参与分类（TI抗原）。1.胸腺依赖性抗原（TD抗原）：刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞的辅助。绝大多数是蛋白质。2.胸腺非依赖性抗原（TI抗原）：刺激机体产生抗体时无需T细胞的辅助。可分为二类：（1）TI-1抗原：能诱导成熟和不成熟B细胞应答，例如细菌脂多糖等。（2）TI-2抗原：只能刺激成熟B细胞。许多细菌，例如肺炎球菌荚膜多糖等。这类抗原诱发的体液免疫是抵抗具有荚膜的细菌的主要机制。（二）根据抗原与机体的亲缘关系分类1．异嗜性抗原(heterophilicantigen)：一类存在于不同物种中的共同抗原，又名Forssman抗原。2．异种抗原（xenogenicantigen）：来自另一物种的抗原性物质。例如微生物抗原，动物抗血清（对于人）以及异种器官移植物等。3．同种异型抗原(allogeneicantigen)：同一物种不同个体间存在的抗原。例如不同人体的红细胞ABO抗原，MHC抗原。4．自身抗原(autoantigen)：可诱导特异性免疫应答的自身成分。例如晶状体抗原等。5．独特型抗原(idiotypicantigen)：TCR、BCR或Ab的V区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构型。可诱导自体产生相应的特异性抗体。独特型抗原和抗独特型抗体构成网络，调节免疫应答。（三）根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分类1．内源性抗原（endogenousantigen）：在提呈抗原细胞（APC）内新合成的抗原。2．外源性抗原（exogenousantigen）：并非由APC合成，来源于APC外的抗原。五、非特异性免疫刺激剂（一）超抗原(superantigen，SAg)1．定义：某些以极低浓度即可激活2～20%T细胞克隆，产生极强免疫应答的蛋白质称为超抗原。它一端直接与TCR的Vβ链CDR3外侧区域结合，另一端和MHCⅡ类分子的非抗原结合部位结合，以完整蛋白的形式非特异性激活T细胞。2．超抗原的特点：（1）激活CD4+T细胞。（2）无须APC细胞加工。（3）无MHC限制性。（4）多克隆、非特异性激活具有特定TCRVβ的T细胞。超抗原分为外源性超抗原和内源性超抗原。（二）佐剂（adjuvant）预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质。1．常用的佐剂：明矾、弗氏佐剂（又分为完全与不完全2种）等。2．佐剂的作用机制：（1）改变抗原物理性状；（2）刺激单核-巨噬细胞系统，增强其加工提呈抗原能力；（3）刺激淋巴细胞增殖和分化。（三）丝裂原（mitogen）亦称有丝分裂原，通过与淋巴细胞表面的相应受体结合，可刺激某一类淋巴细胞的全部克隆活化，转化为淋巴母细胞和发生有丝分裂。常用的丝裂原有PHA、ConA、PWM、LPS和SPA。

免疫球蛋白目的要求：1．掌握抗体、免疫球蛋白和单克隆抗体概念2．掌握免疫球蛋白的基本结构和抗体特异性的结构基础3．掌握免疫球蛋白的功能4．熟悉免疫球蛋白水解片段的结构及功能5．熟悉五种免疫球蛋白的特性6．了解免疫球蛋白的的辅助成分和异质性教学时数：2学时教学内容：抗体（antibody,Ab）是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白，主要存在于血清等体液中，通过与相应抗原特异性结合，发挥体液免疫功能。免疫球蛋白（Immunoglobulin,Ig）是具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。可分为分泌型和膜型两种，前者主要存在于血清等体液中，如Ab；后者称膜型免疫球蛋白（membraneIg，mIg），是B细胞膜上的抗原受体。一、免疫球蛋白的结构（一）基本结构天然免疫球蛋白分子是由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成，这种四链结构为Ig分子的单体，是构成Ig分子的基本单位。1．重链和轻链（heavychainandlightchain,H链和L链）(1)重链：分子量约为50～75kD，由450～550个氨基酸残基组成。类：根据H链恒定区氨基酸组成和排列顺序不同（即抗原性不同），H链可分为γ、α、μ、δ和ε五类，相应的Ig分别被命名为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。亚类：同一类Ig根据其铰链区氨基酸组成、H链二硫键的数目和位置的差别，又可分为不同的亚类。IgG可分为IgG1～IgG4四个亚类，IgA可分为IgA1和IgA2二个亚类。(2)轻链：分子量约为25kD，由214个氨基酸残基组成。型：根据L链恒定区氨基酸序列及抗原性不同可分为κ型和λ型，相应的Ig分别被命名为κ型和λ型。五类Ig中每类Ig都可以有κ型和λ型。根据λ链恒定区氨基酸序列的差异，λ链可分为λ1～λ4四种亚型。2．可变区和恒定区（variableregionandconstantregion,V区和C区）H链和L链近N端约110个氨基酸序列变化较大的区域，称为V区。H链和L链的V区分别称为VH和VL。而靠近C端氨基酸序列相对稳定的区域，称为C区。高变区（hypervariableregion，HVR）：VH和VL中各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，这些区域称为高变区。VH和VL的6个高变区共同组成Ig的抗原结合部位（antigen-bindingsite,ABS）。HVR是抗体和抗原表位互补结合的关键部位，所以又称为互补决定区（complementarity-determiningregion,CDR）。CDR决定抗体的特异性。H链和L链的C区分别称为CH和CL，它是Ig分类和分型的依据，也是制备第二抗体的抗原基础。不同类IgH链CH长度不一。3．铰链区（hingeregion）铰链区位于CH1和CH2之间，富含脯氨酸，使Ig伸曲自如，便于抗体分子与抗原表位结合。铰链区容易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。4．结构域（domain）Ig分子的每条肽链可折叠成几个球形的结构域，其结构特征相似，均由约110个氨基酸组成，氨基酸的序列具有相似性和同源性，是Ig发挥各种功能的基本单位，又称为功能区。免疫球蛋白的功能区中肽链具有特殊的折叠方式（“β桶状”结构），这种折叠方式称为免疫球蛋白折叠。L链有VL和CL两个功能区；H链有1个VH功能区，IgG、IgA和IgD的H链各有3个CH功能区，IgM和IgE的H链则各有4个CH功能区。（二）免疫球蛋白的其他成分1．J链（joiningchain）J链是浆细胞分泌的一条多肽链，富含半胱氨酸，主要功能是将单体Ig分子连接为二聚体或多聚体，如参与IgA二聚体和IgM五聚体的连接。2．分泌片（secretorypiece,SP）分泌片又称为分泌成分（secretorycomponent,SC），是分泌型IgA分子上的一个辅助成分，由黏膜上皮细胞合成和分泌的一种含糖的肽链，具有保护分泌型IgA免遭水解酶降解的作用，并介导IgA的转运。（三）免疫球蛋白的水解片段1．木瓜蛋白酶水解片段木瓜蛋白酶（papain）水解IgG得到三个片段：①两个相同的部分即抗原结合片段（fragmentantigenbinding,Fab）②一个可结晶片段（fragmentcrystalizable,Fc）。2．胃蛋白酶水解片段胃蛋白酶（pepsin）水解IgG产生一个具有双价抗体活性的F(ab’)2段和若干无活性的小分子片段（pFc’）。二、免疫球蛋白的异质性各种Ig因其结构差异，呈现明显的异质性。（一）Ig的类型（二）Ig的多样性（三）Ig的血清型Ig本身又可作为一种抗原，能激发机体产生特异性免疫应答。Ig有三类不同抗原表位：1．同种型（isotype）：同一种属所有个体的Ig所共有的抗原表位，存在于Ig的C区，为种属型标志。可以在不同种属的机体中产生抗同种型抗体。2．同种异型（allotype）：同一种属不同个体之间Ig具有的不同抗原特异性表位，主要存在于Ig的C区，为个体型标志。可以在不同个体中产生抗同种异型抗体。3．独特型（idiotype,Id）：指同一个体中各种不同的Ig所特有的抗原表位，存在于Ig的V区。Id可以在机体内刺激产生抗独特型抗体。三、免疫球蛋白的功能（一）IgV区功能1.识别并特异性结合抗原：特异性识别和结合抗原是Ig的基本功能。Ig结合抗原表位的个数称为抗原结合价，单体Ig为双价，分泌型IgA为4价，五聚体IgM理论上为10价，但实际一般为5价。2.中和作用：抗体与细菌抗原或病毒结合后，具有中和毒素、阻断病原微生物入侵和清除病原微生物等免疫防御功能。（二）IgC区功能1.激活补体抗体（IgG1、IgG2、IgG3和IgM）与抗原结合后，可通过经典途径激活补体系统，产生多种效应功能；聚合的IgA、IgE和IgG4可通过旁路途径激活补体系统。2.结合Fc段受体IgA、IgE和IgG的Fc段可与多种细胞表面的相应Fc受体结合，产生一系列生物学功能。（1）调理作用（opsonization）IgG的Fc段与巨噬细胞、中性粒细胞表面的IgGFc受体结合，促进吞噬细胞对抗原的吞噬。（2）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC）具有杀伤活性的细胞通过其表面表达的Fc受体识别包被于靶抗原（细菌或肿瘤细胞）上的抗体的Fc段，通过释放介质直接杀伤靶细胞。NK细胞是介导ADCC的主要细胞。（3）介导I型超敏反应IgE的Fc段与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面IgEFc受体结合，参与I型超敏反应的发生。3.穿过胎盘和黏膜在人类，IgG是惟一能通过胎盘到达胎儿体内的免疫球蛋白，从而形成婴儿的天然免疫；IgA可通过呼吸道和消化道粘膜，是局部免疫的重要因素。四、五类免疫球蛋白的特性和功能（一）IgG重链为γ链，血清中以单体形式存在，占血清Ig总量的75～80%，半寿期20～23天。人IgG有4个亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，是再次免疫应答产生的、体内主要的抗感染抗体。能通过胎盘，可激活补体，通过Fc受体结合细胞发挥ADCC和调理作用。IgG与SPA结合的特性可用于抗体纯化及免疫诊断。（二）IgM重链为μ链，血清中以五聚体形式存在，五个单体通过J链和二硫键联接而成，是分子量最大的Ig，故又称为巨球蛋白（macroglobulin）。IgM无铰链区。IgM占血清Ig的5～10%左右，半寿期10天。也是体内主要的抗感染抗体，感染早期首先出现的抗体是IgM，IgM激活补体的能力远远大于IgG。IgM也是B细胞表面抗原受体的主要成分。（三）IgA重链为α链，血清中以单体形式存在，分泌液中以二聚体形式存在，称分泌型IgA（secretoryIgA,SIgA）。SIgA由两个单体、一个J链和一个分泌片组成。血清中IgA占血清Ig总量的10～15%，半寿期为6天。SIgA可通过黏膜，主要存在于唾液、泪液、乳汁（尤其是初乳）及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和黏膜表面，在机体黏膜局部抗感染免疫中发挥重要作用。（四）IgE重链为ε链，在血清中以单体形式存在。IgE无铰链区。血清中含量极微，半寿期2.5天。IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞极易结合，主要参与I型超敏反应及抗某些寄生虫感染。（五）IgD重链为δ链，分子形式为单体。IgD在血清中含量很低，半寿期3天。对IgD的生物学功能了解甚少，可能和某些超敏反应、自身免疫疾病有关，尚未证实IgD有抗感染作用。和IgM一样，IgD是B细胞表面抗原受体的成分，现认为IgD和B细胞的分化、成熟有关。五、人工制备抗体一个B细胞克隆识别其特异性抗原表位而被激活后，只产生一种特异性抗体。1.多克隆抗体（polyclonalantibody）:天然抗原往往具有多种表位，刺激机体产生的抗体中包含针对多种不同抗原表位的Ig，系由多个B细胞克隆产生的抗体混合物，故称为多克隆抗体。多克隆抗体来源广泛但特异性不高。2.单克隆抗体（monoclonalantibodies,mAb）:由一个B细胞克隆产生的识别单一抗原表位的同源抗体，称为单克隆抗体。mAb一般通过杂交瘤技术制备，具有结构高度均一、抗原结合部位和同种型相同、纯度高、特异性强和效价高等特点。

补体系统目的要求：1．掌握补体的概念、基本组成及命名2．掌握补体的生物学功能3．熟悉补体的三条激活途径4．熟悉MAC的组成5．了解补体激活的调节机制6．了解补体与疾病的关系教学时数：2学时教学内容：一、概述补体（complement，C）：是广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，具有精密调控机制的蛋白质反应系统。由补体固有成分、补体调节蛋白和补体受体30余种组分组成，发挥抗微生物免疫防御、免疫调节及免疫效应等作用。（一）组成1.固有成分：(1)经典途径：C1q、C1r、C1s、C4、C2(2)甘露聚糖结合凝集素途径：甘露聚糖结合凝集素（MBL）、MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）(3)旁路途径：B因子、D因子和P因子(4)共同成分：C3、C5、C6、C7、C8、C92.调节蛋白3.补体受体（二）命名（三）生物合成二、补体激活（一）经典途径1.参与成分：包括C1（C1q、C1r、C1s）、C4、C2、C3。2.激活物激活物为AgAb免疫复合物（IC），Ab为IgM、IgG1、IgG2或IgG3。每个C1须同时与两个以上Ig分子的Fc段结合。3.活化过程（1）抗原抗体结合后，抗体构型改变，暴露Fc段中补体结合部位，C1q可主动识别其补体结合位点，启动经典途径。当一分子C1q中两个以上的球形头部与免疫复合物（IC）中IgM或IgGFc段结合后，C1q的构象发生改变，C1r活化，并激活C1s的丝氨酸蛋白酶活性；（2）C1s依次裂解C4、C2，产生C4b+C4a和C2a+C2b，C2a与C4b结合成C4b2a复合物（C3转化酶）（3）C3转化酶将C3裂解成C3b+C3a，C3b与C4b2a结合形成C4b2a3b复合物（二）旁路途径1.参与成分：C3、B因子、D因子和P因子。2.激活物：某些细菌、内毒素、酵母多糖等以及凝集的IgA和IgG4等，上述物质实际上是为补体激活提供保护性环境和接触表面。3.活化过程：各种因素产生的C3b结合于激活物表面，再与B因子结合产生C3bB，在D因子作用下产生C3bBb（旁路C3转化酶）。C3bBb与多份C3b结合形成C3bBb3b（旁路C5转化酶），后者裂解C5，引起共同的末端效应。旁路途径可以识别自己与非己，具有放大效应。（三）MBL途径1.参与成分：包括MBL、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3。2.激活物：含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原体。3.活化过程：MBL识别和结合细菌N氨基半乳糖或甘露糖基等糖结构后，通过构象改变激活与之相连的MASP。MASP-2具有类似活化的C1s的活性，可水解C4和C2，产生经典途径C3转化酶C4b2a，其后反应过程同经典途径。MASP-1直接裂解C3生成C3b，形成旁路途径C3转化酶（四）补体活化的共同终末过程三条途径产生的C5转化酶，均可裂解C5，引发共同终末效应。C5转化酶作用于C5，产生C5b和C5a，C5b结合在细胞表面，依次与C6、C7结合形成C5b67复合物，插入细胞膜中，再与C8结合形成C5b678，后者可牢固附着于细胞表面。C5b678再与多分子C9结合C5b6789n，即MAC（攻膜复合物），导致细胞崩解。（五）三条补体激活途径的特点及比较1.经典途径（1）激活物是免疫复合物（IC）。（2）C3转化酶和C5转化酶分别是C4b2a和C4b2（3）在感染后期或再次感染中发挥作用。2.旁路途径（1）激活物是细菌、真菌或病毒感染细胞。（2）C3转化酶和C5转化酶分别是C3bBb和C3bBb3b。（3）存在正反馈放大环。（4）在感染早期或初次感染中发挥作用。3.凝集素途径（1）激活物是病原体表面的N氨基半乳糖或甘露糖。（2）C3转化酶和C5转化酶分别是C4b2a和C4b2（3）对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用。（4）在感染早期发挥作用。三、补体活化的调节（一）调控经典途径C3转化酶和C5转化酶1.C1抑制物（C1INH）可抑制C1r/C1s和MASP活性，使之不能裂解C4和C2，阻断C4b2a形成2.补体受体1（CR1）（CD35）与C4b结合，阻断其与C2结合，抑制C4b2a形成。还可促进I因子对C4b的裂3.C4结合蛋白（C4bp）可抑制C2与C4b结合，阻断C4b2a形成，或使其灭活；C4bp还可促进I因子对C4b的裂4.衰变加速因子（DAF）（CD55）抑制C4b2a形成，或分解已经形成的C4b25.膜辅助蛋白（MCP）（CD46）可促进I因子对C3b的裂解。6.I因子I因子可将C4b裂解为C4c和C4d，抑制C4b2a活性或阻断C4b2a（二）调控旁路途径C3转化酶和C5转化酶I因子、H因子、CR1、DAF和MCP均具有负调节作用，抑制C3bBb的组装或促进其降解。而P因子可稳定C3bBb，加强C3bBb对C3的裂解而具有正调节作用。（三）针对MAC的调节1.膜反应性溶解抑制物（MIRL）：即CD59，可阻止MAC组装。2.同源限制因子（HRF）：也称C8结合蛋白（C8bp），抑制MAC组装、并可抑制其对靶细胞的溶解作用。3.S蛋白：又称玻连蛋白，阻碍C5b67复合物与靶细胞膜结合而抑制MAC形成。4.群集素：抑制MAC组装，并促进MAC从细胞膜解离。四、补体的生物学意义（一）补体的生物学功能1.溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用MAC介导靶细胞及某些细菌、病毒裂解，参与宿主抗细菌和抗病毒防御机制。2.调理作用补体片段C3b、C4b、iC3b附着于细菌或其他颗粒物质表面，再与吞噬细胞表面的CR1结合，可促进吞噬细胞的吞噬作用。3.免疫黏附免疫复合物（IC）经经典途径激活补体产生的C3b与IC共价结合，再与红细胞或血小板表面的相应受体如CR1结合而黏附于其上，使得IC随血循环到达肝脏和脾，在这里被吞噬细胞吞噬而清除。此效应是机体清除循环IC的重要机制。4.炎症介质作用（1）C3a和C5a片段通过与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的相应受体结合，诱导它们脱颗粒，释放组胺之类的炎症介质；（2）C5a能吸引中性粒细胞到达炎症反应部位，并刺激其产生血管活性物质。（二）补体的病理生理学意义1.机体抗感染免疫的主要机制在抗感染防御机制中，补体是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。补体激活的旁路途径和MBL途径在固有免疫的早期抗感染过程中发挥重要作用，经典途径将非特异的补体与特异的适应性免疫相连接，成为体液免疫应答的重要效应机制。2.参与适应性免疫应答（1）补体的调理作用可促进APC摄取和提呈抗原，启动适应性免疫。（2）C3d、CR2可促进B细胞活化。（3）CD55、CD46和CD59参与T细胞活化。（4）诱导和维持记忆性B细胞。（5）补体可抑制IC形成，促进IC的解离及清除。3.补体系统与其它级联反应系统的相互作用五、补体与疾病的关系（一）遗传性补体缺损相关的疾病（二）补体与感染性疾病（三）补体与炎症性疾病（四）补体与异种器官移植

细胞因子目的要求：掌握细胞因子的基本概念掌握细胞因子的主要特性熟悉细胞因子的分类和生物学活性了解细胞因子的临床应用教学时数：2学时教学内容：一、基本概念细胞因子：是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的地分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。（一）细胞因子的共同特点多为小分子多肽在较低浓度下即有生物学活性通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。大多以旁分泌、自分泌的形式，少数以内分泌的形式发挥作用。其分泌是一个短时自限的过程。多效性：一种细胞细胞因子可作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应。重叠性：几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。协同性：一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能拮抗性：一种细胞因子抑制其它细胞因子的功能（二）细胞因子的分类：可分为6类1．白细胞介素：已报道有IL-1～352．干扰素：可分为IFN-、和3．肿瘤坏死因子超家族：已发现19个成员，如TNF、TNF、LTa等。4．集落刺激因子：包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、红细胞生成素（EPO）、干细胞生长因子（SCF）、血小板生成素（TPO）等。5．趋化性细胞因子：为8~12KD的小分子肽，可分为CXC、CC、C、CX3C四个亚家族。主要作用是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位，参与免疫应答、免疫调节、炎症反应及各种病理生理活动。6．其他细胞因子：包括转化生长因子b（TGF-β）、表皮细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、血小板衍生的生长因子等。（三）细胞因子的生物学活性1．调节固有免疫应答。2．调节适应性免疫应答。3．刺激造血：EPO、GM-CSF、G-CSF、M-CSF等。抗细菌作用：IL-1、TNFa、IL-6、IL-8、IL-12等。2．抗病毒作用：IFN-a、IFN-b等。3．介导和调节特异性免疫应答：IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ、TGF-β等。4．促进血管的生成：CXC趋化性细胞因子和成纤维细胞生长因子。5．刺激造血。（四）细胞因子受体大多数细胞因子的作用依赖于其靶细胞某些基因的转录。细胞因子通过与其靶细胞表面的受体结合，启动靶细胞内一系列复杂的分子间相互作用，最终启动某些基因的转录。已知的细胞因子受体多是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。1．根据细胞因子受体的结构可将其分为多个家族（1）免疫球蛋白超家族(Igsuperfamily,IgSF)受体（2）Ⅰ型细胞因子受体家族：又称造血因子受体家族（3）Ⅱ型细胞因子受体家族：又称干扰素受体家族（4）肿瘤坏死因子受体超家族（5）趋化性细胞因子受体家族2．可溶性细胞因子受体许多细胞因子的受体除跨膜蛋白形式外，还存在着分泌游离的形式，即可溶性细胞因子受体。可作为细胞因子的运载体，也可与相应的膜受体竞争配体而起抑制作用。可溶性细胞因子受体与某些疾病发生有关。3．细胞因子受体拮抗剂一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，如IL-1Rα。（五）细胞因子与临床

白细胞分化抗原和黏附分子目的要求：1．掌握白细胞分化抗原和粘附分子的基本概念2．熟悉白细胞分化抗原的命名3．熟悉粘附分子的分类及常见功能4．了解CD分子的临床应用教学时数：2学时教学内容：一、人白细胞分化抗原（一）人白细胞分化抗原的概念白细胞分化抗原：是指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中出现或消失的细胞表面标记分子。它们大多是穿膜的蛋白或糖蛋白，具有重要的生理功能。在免疫应答过程中，它们参与抗原的识别，细胞间相互作用，细胞的活化、增殖、分化和效应。CD的概念：应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，可将分化抗原归为分化群（clusterofdifferentiation），简称为CD。分化抗原以CD加序号命名。目前CD的序号已从CD1命名至CD350，大致可划分为14个组。（二）人白细胞分化抗原的功能二、粘附分子（一）基本概念粘附分子：是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间互相接触和结合的分子的统称。粘附分子以配体-受体配对的方式发挥作用，导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之间的粘附，并参与细胞间的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。粘附分子的分类：目前按粘附分子的结构特点，将其分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白样血管地址素、钙粘素家族以及一些未归类的粘附分子。（1）整合素家族：在体内分布广泛，主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而成整体。基本结构为、链经共价键连接组成的异二聚体。整合素家族至少有17种亚单位和8种亚单位，根据亚单位可将其分为个组（）。（2）选择素家族：共有L-选择素、P-选择素、E-选择素三个成员。均为单链穿膜糖蛋白，其细胞膜外部分通常含有三个结构域，即C型凝集素结构域、表皮生长因子结构域和补体调节蛋白结构域，C型凝集素结构域是结合配体的部位，配体主要是一些寡糖基团。选择素在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生、淋巴细胞归巢中发挥重要作用。（二）粘附分子的常见功能免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激分子。CD4-MHCII、CD8-MHCI、CD28-B7炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附。淋巴细胞归巢（三）CD分子和粘附分子的临床应用举例阐明发病机制在疾病诊断中的应用在疾病预防和治疗中的应用

主要组织相容性复合体及其编码分子目的要求掌握MHC、MHC分子、HLA基因（复合体）和HLA分子的概念掌握HLA基因结构及其多基因特性掌握经典的MHCⅠ类分子、Ⅱ类分子结构、分布及其生物学功能熟悉MHC的遗传特点、基因多态性的概念及其生物学意义熟悉MHC-肽相互作用的分子基础及特点了解HLA与临床医学了解免疫功能相关基因了解小鼠H-2基因复合体教学时数2学时教学内容：主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)是一组紧密连锁的基因群，其编码的产物称MHC分子，生物学功能是提呈抗原肽，调控免疫应答，在特异性免疫应答中起重要作用。小鼠MHC称为H-2基因（复合体）；人的MHC称为HLA基因（复合体），其产物称为HLA分子或HLA抗原。MHC结构及其多基因特性MHC由Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因和多种免疫功能相关基因组成，具有多基因特性。经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因H-2复合体H-2位于小鼠第17号染色体。Ⅰ类基因包括K、D、L三个基因座位；Ⅱ类基因包括Ab、Aa、Eb、Ea四个基因座位；Ⅲ类基因编码补体成分。HLA基因HLA基因位于人第6号染色体，经典的HLAI类基因有A、B、C三个基因座位（分别编码相应I类分子的α链）；经典的HLAII类基因有DP、DQ和DR三个亚区，每一亚区又包括A、B基因座位，分别编码II类分子的α链和β链。I类和II类基因的表达产物——HLA分子（抗原）（1）经典的HLAI类分子经典I类分子包括HLAA分子、B分子和C分子，分布于所有有核细胞表面。I类分子的结构相似，均由α链（含α1、α2和α3三个结构域）和β链（β2m,由人的15号染色体编码）组成；其中α1和α2结构域是决定I类分子多态性的基础，两者构成I类分子抗原结合槽，可接纳8-10个氨基酸残基长度的内源性抗原肽；α3结构域是与T细胞上CD8分子结合的部位，α3与β2m构成免疫球蛋白样区。（2）经典的HLAⅡ类分子经典Ⅱ类分子包括HLADP分子、DQ分子和DR分子，分布在APC和活化的T细胞表面。II类分子均由α链（含α1、α2结构域）和β链（含β1和β2结构域）组成；其中α1、β1结构域是决定II类分子多态性的基础，两者构成Ⅱ类分子的抗原结合槽，可接纳13-17个氨基酸残基长度的外源性抗原肽；β2结构域是与T细胞上CD4分子结合的部位，α2、β2构成免疫球蛋白样区。免疫功能相关基因HLAⅢ类基因编码血清补体成份，如C4B、C4A、Bf、C2。抗原加工、提呈相关基因（位于HLAII类基因区）蛋白酶体β亚单位（PSMB）基因抗原加工相关转运物（TAP）基因HLA－DM基因HLA－DO基因TAP相关蛋白基因（3）非经典Ⅰ类基因HLA－E基因HLA－G基因（4）炎症相关基因（位于HLAⅢ类基因区）TNF基因转录调节基因MHCⅠ类相关基因(MIC)热休克蛋白（HSP）基因MHC的多态性多态性多态性（polymorphism）指一个基因座位上存在多个等位基因，系一群体概念，即群体中不同个体可拥有不同的等位基因。连锁不平衡和单体型HLA多态性的产生及生物学意义多态性的产生：自然选择（选择压力）生物学意义：群体水平上赋予人类的生存优势。单元型遗传HLA遗传特点共显性表达连锁不平衡三．MHC分子和抗原肽的相互作用MHC的生物学功能是通过结合、提呈抗原肽得以实现的。MHC分子和抗原肽相互作用的分子基础锚定位：抗原肽上和MHC分子结合的特定部位锚定残基：抗原肽中锚定位上的氨基酸残基共同基序：能与同一型别MHC分子结合的不同抗原肽具有的相同或相似的锚定残基。MHC和抗原肽相互作用的特点专一性与包容性。四．MHC的生物学功能提呈抗原、参与适应性免疫应答提呈抗原供T细胞识别，启动特异性免疫应答。MHCI类分子提呈内源性抗原肽供CD8+T细胞识别；MHCII类分子提呈外源性抗原肽供CD4+T细胞识别。介导T细胞在胸腺中的分化、成熟。疾病易感性个体的主要决定者。调控机体免疫功能参与固有免疫应答MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控补体基因——参与补体反应和免疫性疾病的发生。非经典Ⅰ类基因——调控NK细胞活性炎症相关基因——调控炎症反应五．HLA与临床医学HLA与器官移植：HLA异常表达和临床疾病HLA与疾病关联HLA与亲子鉴定和法医学

B淋巴细胞目的要求：掌握胚系基因、基因重排的基本概念及特点或组成掌握等位排斥的概念及意义掌握BCR—Igα、Igβ的分子的组成、结构特点及功能掌握B细胞亚群、功能及分化成熟过程熟悉BCR基因重排的过程及意义熟悉BCR多样性产生的机制熟悉B细胞表面共受体、共刺激分子及其功能了解CDR3与BCR多样性的关系了解膜型Ig和分泌型Ig的差异（基因水平、分子水平）了解B细胞其他表面分子及其功能教学时数：2－4学时教学内容：一、BCR基因及其表达BCR基因（Ig基因）包括链基因、κ链基因和λ链基因。（一）胚系基因和基因重排胚系基因在未分化B细胞中，BCR基因处于胚系状态；V区基因和C区基因相互分隔；V区基因由多个基因片段组成，其中VH基因由V、D、J三种片段组成；VL基因由V、J两种片段组成；而V片段、D片段和J片段本身又具有若干不同的拷贝。VH和VL的胚系基因处于分隔状态，无转录活性。基因重排基因重排又称DNA重排或体细胞重组，指B细胞在分化、成熟过程中，在特异性重组酶的介导下，无功能的胚系基因片段连接成一个完整的、有转录活性的Ig功能基因。重排时，VH基因首先重排：先进行DJ连接（某一D片段和某一J片段相连）再进行V-DJ（某一V片段和已重排的DJ片段相连）连接，形成VDJ片段；后者再与C区基因相连，形成一个完整的H链功能基因。VH基因的重排，可诱导VL基因的重排。VL基因无D片段，直接进行VJ连接，形成有转录活性的VJ片段，尔后再与C区基因连接，形成一个完整的L链功能基因。Ig基因重排是B细胞特有的，决定了BCR（包括以后产生的抗体）的特异性。等位排斥B细胞中只有一条染色体中的重链或轻链基因能重排、表达，同时抑制了另一条染色体上的Ig基因的重排，这就是等位排斥。等位排斥保证了一个B细胞只能进行一次有效的重排，表达一种特异性BCR或产生一种特异性抗体。（二）BCR多样性产生的机制组合多样性V、D、J基因片段重排多样性VH、VL配对多样性连接多样性不精确连接（核苷酸丢失）N-区核苷酸插入（仅发生在H链）体细胞高频突变多样性（三）BCR多样性和CDR3BCR（包括Ab）的VH和VL各有三个CDRS：CDR1、CDR2和CDR3，其中以CDR3变异最大，对BCR（Ab）特异性和多样性的影响也最大。CDR3由V、D、J三个片段（VH）或V、J两个片段（VL）编码，加之连接多样性也发生在CDR3，这是CDR3多样性产生的遗传基础。二、B细胞的分化、发育（一）B细胞来源于骨髓的祖B细胞，在骨髓中分化，成熟，表达功能性BCR。祖B细胞（pro-B）表达Igα/Igβ异源二聚体。前B细胞（pre-B）表达Hμ链及替代轻链，表达pre-BCR。未成熟B细胞（immatureB）未成熟B细胞表达BCR，为mIgM，如受自身抗原刺激，则发生免疫耐受，是B细胞中枢耐受的主要机制。成熟B细胞（matureB）成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD，受抗原刺激能分化为浆细胞，分泌Ab，介导体液免疫应答。（二）B细胞中枢免疫耐受的形成未成熟B细胞表达mIgM，可通过受体编辑（receptorediting）改变其特异性，即发生VJ的再次重排，合成新的轻链。三、B细胞表面的分子及其作用BCR-IgαIgβ复合物B细胞抗原受体（Bcellreceptor,BCR）与Igα、Igβ共同表达在成熟B细胞表面，BCR识别抗原，Igα、Igβ转导BCR接受的抗原刺激信号。BCRBCR本质为Ig，即膜表面Ig（mIg）,类别为mIgM和mIgD。BCR由两条H链和两条L链组成，VH和VL组成了BCR的抗原结合部位，故BCR的功能是识别抗原，决定抗原特异性，BCR的胞质区仅3个氨基酸残基，无信号转导功能。Igα、IgβIgα（CD79a）、Igβ(CD79b)为IGSF成员，与BCR非共价结合形成复合物。Igα、Igβ链的胞质区较长，含ITAM，能转导BCR接受的抗原刺激信号。B细胞共受体CD19/CD21/CD81辅助受体的作用是促进B细胞的活化，其中CD21即CR2亦C3d受体，CD21也是EB病毒的受体。协同刺激分子CD40CD40与活化T细胞表面的CD40L结合，促进B细胞的活化。CD80和CD86B细胞作为APC，其CD80（B7.1）和CD86（B7.2）提供了T细胞活化的第二信号。其他黏附分子如ICAM-1（CD54）、LFA-1（CD11a/CD18）等，能促进T-B细胞的相互作用。其它表面分子CD20、CD22、CD32。四、B细胞亚群B细胞根据其功能，表面标志，可分为B1细胞和B2细胞。B1细胞（CD5+）B1细胞表达CD5，发生于个体发育早期，主要分布于黏膜。B1细胞主要介导对非胸腺依赖抗原的免疫应答，具有多反应性特点，主要产生低亲和力的IgM类Ab，一般不发生体细胞突变。B2细胞（CD5-）B2细胞不表达CD5，即通常所指的B细胞。B2细胞对抗原为单特异性，介导对胸腺依赖抗原的免疫应答，主要产生高亲和力的IgG类Ab，可发生体细胞突变。五、B细胞的功能产生抗体，介导体液免疫应答中和作用调理作用参与补体的溶细胞或溶菌作用ADCC提呈可溶性抗原B细胞可藉BCR结合可溶性抗原，对其加工、处理后，以抗原肽－MHC分子复合物的形式提呈给T细胞。

T淋巴细胞目的要求:掌握TCR-CD3分子的组成、结构特点及功能掌握T细胞亚群功能及分化成熟过程掌握T细胞阳性选择、阴性选择的过程及生物学意义熟悉T细胞表面共受体、共刺激分子及其功能了解T细胞其他表面分子及其功能教学时数:2学时教学内容:T淋巴细胞（Tlymphocyte）简称T细胞，来源于骨髓中的淋巴样前祖细胞，在胸腺中发育成熟。T细胞可分为不同亚群，T细胞的主要功能是介导细胞免疫和免疫调节。T细胞在胸腺中的发育来源于骨髓的祖T细胞在胸腺中分化、成熟，表达功能性TCR，并获得MHC限制性和自身免疫耐受两个重要生物学特性。双阴性阶段刚进入胸腺的祖T细胞，既不表达CD4分子，亦不表达CD8分子，故称双阴性（DN）T细胞，即CD4-CD8-T细胞，此时也不表达CD3。双阳性阶段此时T细胞表达CD4+CD8+即为双阳性（DP）细胞；先表达TCRβ链和pTCRα，尔后表达功能性αβTCR及CD3。单阳性阶段DPT细胞进一步分化为CD4+或CD8+T细胞，即单阳性（SP）T细胞。T细胞的阳性选择和阴性选择（1）阳性选择（positiveselection）在胸腺皮质中，CD4+CD8+双阳性T细胞，其TCR能与胸腺基质细胞表面的MHCⅠ/Ⅱ类分子-抗原肽结合，且具适当亲和力的DP细胞分化为单阳性（SP）T细胞，其中与Ⅰ类分子结合的DP细胞分化为CD8+T细胞（SP）；与Ⅱ类分子结合的DP细胞分化为CD4+T细胞（SP）；而不能与MHC-抗原肽结合或亲和力过高的DP细胞则发生凋亡遭克隆清除。此过程也称为胸腺的阳性选择。生物学意义：赋予成熟的T细胞具有MHC限制性。（2）阴性选择（negativeselection）经历阳性选择的SP细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还须经历阴性选择：凡是能识别自身抗原-MHC复合物、且具有高亲和力的SP细胞发生凋亡遭克隆清除，其实质是清除自身反应性T细胞，即阴性选择。生物学意义：赋予成熟的T细胞具有自身免疫耐受的特性。T细胞经三个发育阶段及胸腺选择后成为成熟T细胞，迁出胸腺进入外周T细胞库。T细胞表面的分子及作用TCR－CD3复合物T细胞抗原受体（Tcellreceptor，TCR）与CD3组成TCR－CD3复合物，共同表达在成熟T细胞表面。TCR识别MHC-抗原肽，CD3分子转导TCR接受的抗原刺激信号TCR为T细胞特征性表面标志，为异二聚体结构。根据其组成不同，分为αβTCR和γδTCR。大部分T细胞表达αβTCR。TCR的α、β链的胞外部分可分为可变区（V区）和恒定区（C区），V区识别MHC-抗原肽。胞内区很短，不能转导信号，故TCR的功能是识别抗原，决定抗原特异性。CD3分子由6条肽链εγ、εδ和ζζ组成（少数为εγ、εδ和ζη），与TCR经非共价键形成TCR－CD3复合物。CD3分子的胞内区较长，含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）。ITAM含2个YxxL/V保守序列，其Y磷酸化后可与带有SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶（如ZAP-70）结合，转导TCR接受的抗原刺激信号。CD4分子和CD8分子CD4分子和CD8分子作为T细胞的辅助受体（co-receptor），主要功能是辅助TCR识别抗原，参与T细胞的活化。CD4和CD8分子胞浆区结合有酪氨酸蛋白激酶（p56lck）,参与CD3分子的信号转导。CD4分子还是HIV外壳蛋白gp120受体，是HIV感染CD4+T细胞的机制之一。协同刺激分子T细胞活化需两个信号，TCR-CD3识别的抗原为第一信号，协同刺激分子则提供第二信号。CD28CD28为同源二聚体，与APC表面的B7.1（CD80）或B7.2(CD86)结合，提供T细胞活化的第二信号。CTLA-4（CD152）表达于活化的T细胞表面，其胞浆区含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），故CTLA-4与B7结合后，可抑制T细胞的活化。ICOS(induciblecostimulator)表达于活化的T细胞表面，配体为B7-H2，在CD28后起作用，能调节活化T细胞，产生细胞因子，促进T细胞增殖。PD-1PD-1表达于活化的T细胞，配体为PD-L1和PD-L2。CD40L(CD154)表达于活化的T细胞表面，与APC和B细胞表面的CD40结合后，可促进APC及B细胞的活化，并诱导抗体的类别转换，诱导记忆性B细胞的分化。CD2、LFA-1和ICAM-1T细胞亚群及其功能T细胞按表面标志，功能不同分为不同亚群。初始T细胞未经抗原刺激的成熟T细胞，表达CD45RA和CD62L。效应T细胞表达高亲和力IL-2R，CD44和CD45RO，介导免疫效应。记忆T细胞表达CD45RO，CD44，介导再次免疫应答。αβT细胞和γδT细胞γδT细胞γδT细胞占T细胞总数的5%以下，大多为CD4-CD8-，主要分布于皮肤，黏膜。γδT细胞识别CD1分子提呈的脂类或糖脂抗原，在抗微生物感染中起重要作用。αβT细胞αβT细胞占T细胞总数95%以上，识别由MHC分子提呈的蛋白质抗原，具有MHC限制性，是介导细胞免疫及免疫调节的主要细胞。CD4+T细胞和CD8+T细胞CD4+T细胞识别由MHCⅡ类分子提呈的外源性抗原肽，活化后分化为Th细胞CD8+T细胞识别由MHCⅠ类分子提呈的内源性抗原肽，活化后分化的效应细胞为Tc（CTL）细胞，可特异性杀伤靶细胞，是细胞免疫的主要效应细胞。Th、CTL和Treg细胞CD4+Th细胞CD4+T细胞可分化为Th1、Th2和Th17三类效应细胞，Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、LTα，介导细胞免疫；Th2细胞主要分泌IL-3、4、5、6、10，介导体液免疫；Th17细胞主要分泌IL-17，参与固有免疫和某些炎症的发生。CD8+CTL（Tc）细胞CD8+CTL是细胞毒T淋巴细胞，能特异杀伤靶细胞。CTL杀伤靶细胞的机制：分泌穿孔素(perforin)、颗粒酶（granzyme）和颗粒溶解素(granulysin)及LTα杀伤靶细胞。穿孔素能在靶细胞膜上形成跨膜通道，引起靶细胞因渗透压改变导致溶解性死亡，颗粒酶和LTα则介导靶细胞凋亡；活化的CTL能表达FasL，介导Fas+的靶细胞凋亡。CD8+CTL是介导细胞免疫的主要效应细胞。调节性T细胞（Treg）Treg表达IL-2R的α链（CD25）和Foxp3+，主要发挥免疫负调节作用；抑制抗原特异性T细胞增殖，抑制APC的功能，在免疫耐受中发挥重要作用。自然调节性T细胞（nTreg）直接从胸腺中分离而来。nTreg的表型为CD4+CD25+Foxp3+，除通过与靶细胞的直接接触外，还分泌TGF-适应性调节性T细胞又称诱导性调节性T细胞（iTreg），表型与nTreg相同，iTreg中主要分为Tr1和Tr3两种亚群。Tr1细胞主要分泌IL-10和TGF-β；Tr3细胞主要产生TGF-β，两者均有下调免疫应答的特性。其他调节性T细胞包括CD8+Treg，对自身反应性CD4+T细胞具有抑制活性，并可抑制移植物排斥反应。T淋巴细胞的功能CD4+Th细胞的功能CD4+Th细胞的亚群Th1细胞分泌IFN-γ、TNF、IL-2；Th2细胞分泌IL-2、IL-4、IL-10、IL-13等；Th3细胞分泌TGF-β；Th0细胞可分泌Th1、Th2、Th3样细胞因子。CD4+Th细胞的分化调节CD4+效应T细胞亚群的功能Th1细胞的功能Th1细胞重要效应功能是增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染。Th2细胞的功能Th2细胞的重要作用是诱导和促进B细胞介导的体液免疫应答。CD8+杀伤性T细胞的功能CTL的主要功能是特异性直接杀伤靶细胞。主要是通过两种机制发挥细胞毒作用：一是分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素及淋巴毒素直接杀伤靶细胞；二是通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡。调节性T细胞的功能nTreg的主要功能是通过CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖，达到免疫负调作用。

抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈目的要求：掌握抗原提呈细胞的概念与种类。掌握抗原加工、提呈的两条基本途径。熟悉专职APC的主要特点。熟悉蛋白酶体、TAP、Ii链、CLIP和HLA-DM分子在抗原加工、提呈中的作用。了解抗原的交叉提呈。教学时数：2学时教学内容：抗原提呈细胞能够摄取、处理（加工）抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞称为抗原提呈细胞(antigen-presentingcells，APC)。通常所说的APC，指树突状细胞(DC)、单核-巨噬细胞(Mo/M)和B淋巴细胞。APC分为两大类：专职APC：即DC、M和B细胞兼职APCAPC的特点（一）树突状细胞（Dendriticcell,DC）类型与特点（1）根据来源不同，DC分为淋巴系DC和髓系DC两大类。（2）根据分化成熟状态分为：（３）根据分布不同DC又包括：功能（1）抗原提呈与免疫激活作用：DC是专职APC中唯一能直接激活初始T细胞启动免疫应答的细胞。（2）免疫调节作用：通过细胞间直接接触和分泌多种细胞因子和趋化因子，调节其它免疫细胞的功能。（3）免疫耐受的诱导与维持：胸腺内DC参与T细胞的阴性选择，诱导中枢免疫耐受。未成熟DC参与诱导外周免疫耐受。（二）单核-巨噬细胞Mo来源于骨髓中前体细胞，Mo进入组织分化为M。单核/巨噬细胞表达调理性受体和模式识别受体，吞噬和清除病原体的能力很强。在Th1细胞和IFN-等作用下，其表达MHC分子和共刺激分子的水平显著提高，分泌多种细胞因子，参与抗原加工、提呈及免疫调节作用，能够激活效应T细胞和记忆T细胞。（三）B淋巴细胞可通过BCR摄取低浓度抗原，向Th细胞提呈抗原，在B细胞对TD抗原产生应答中发挥重要作用。抗原的处理和提呈概念抗原的加工（处理）与提呈：抗原加工指APC将抗原分子降解并加工成多肽，以抗原肽-MHC分子复合物形式表达于细胞表面；抗原提呈指将抗原信息传递给T细胞识别的过程。外源性抗原：来源于细胞外的抗原，如APC吞噬的细菌。内源性抗原：细胞内合成的抗原，如肿瘤细胞和病毒感染细胞内合成的肿瘤抗原和病毒抗原。内源性抗原的加工（MHCⅠ类途径）内源性抗原经蛋白酶体降解成肽，通过抗原加工相关转运体（TAP）转运进入内质网，与MHCⅠ类分子（在内质网合成）结合成肽－MHCＩ类复合物，通过高尔基体表达于细胞表面。外源性抗原的加工（MHCⅡ类途径）APC摄取的外源性抗原在内体中降解成肽，与MHCⅡ类分子（在内质网合成）结合后表达于细胞表面。外源性抗原加工中需要Ii链和HLA-DM分子的参与。Ii链与MHCⅡ类分子的装配和转运有关，并通过CLIP封闭MHCⅡ类分子的肽结合部位，阻止Ⅱ类分子在内质网中与内源性抗原肽结合。HLA-DM分子促使CLIP从MHCⅡ类分子肽结合区解离，有利抗原肽与MHCⅡ类分子结合。抗原的提呈CD4+Ｔ细胞通过TCR识别MHCⅡ类分子提呈的外源性抗原肽，CD8+Ｔ细胞通过TCR识别MHCⅠ类分子提呈的的内源性抗原肽。抗原提呈的过程中需要黏附分子的参与。MHC分子对抗原的交叉提呈

T淋巴细胞介导的细胞免疫应答目的要求：掌握抗原的识别、T细胞活化的双信号、Th1细胞和Th2细胞的生物学作用、效应CTL的作用机制。掌握记忆T细胞的概念、特点及其形成。熟悉T细胞信号转导过程中产生的三个核转录因子的生物学作用。了解T细胞活化信号转导途径；抗原特异性T细胞克隆性增殖。教学时数：2学时教学内容：一、T细胞对抗原的识别APC向T细胞提呈抗原的过程MHCⅠ类分子将内源性抗原提呈给CD8+T细胞识别，MHCⅡ类分子提呈外源性抗原给CD4+T细胞识别。APC与T细胞的相互作用T细胞与APC非特异结合T细胞上的LFA-1和CD2分别与APC表面的ICAM-1、LFA-3结合，使得TCR与MHC-肽接近。如TCR不能识别MHC-肽，T细胞与APC分离。T细胞与APC特异性结合如TCR能识别MHC－肽，则两个细胞发生特异性结合，细胞膜形成免疫突触，增强TCR与MHC-肽结合的亲和力，促进T细胞信号转导分子的相互作用，信号通路的激活，促进T细胞活化。二、T细胞的活化、增殖和分化T细胞活化涉及的分子T细胞活化的第一信号TCR识别MHC-肽产生第一信号，由CD3分子（含ITAM）转导。辅助受体CD4或CD8分别与MHCⅡ类分子或MHCⅠ类分子结合，参与第一信号的产生。T细胞活化的第二信号主要由共刺激分子CD28/B7相互作用提供，其主要作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，从而促进IL-2合成。接受了第一信号的T细胞如未接受第二信号，将变成无能（anergy）。细胞因子促进T细胞充分活化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等多种细胞因子在T细胞激活中发挥重要作用。T细胞活化的信号转导途径MHC-肽与TCR结合，使TCR有关的CD3、CD4或CD8等分子交联，偶联于其胞内尾段的PTK（lck、fyn）聚集而激活。lck、fyn使CD3分子中的ITAM发生磷酸化，磷酸化的ITAM可以结合胞质中的PTK（ZAP-70）而使之被募集。ZAP-70受lck催化发生磷酸化后被激活。ZAP-70活化产生2条通路T细胞活化信号启动的靶基因转录因子（NFAT、NF-κB、AP-1）转入核内，与T细胞效应分子编码基因调控部位结合，增强启动子的活性，促使基因转录。其中包括细胞原癌基因、细胞因子及其受体基因、黏附分子基因和MHC基因。IL-2对于T细胞的活化是必需的。抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化增殖：IL-2与IL-2Ｒ结合是促进T细胞增殖的重要因素。分化：IFN-三、效应性T细胞的效应功能Th细胞的效应Th1细胞的生物学活性：Th2细胞的生物学活性：CTL的效应杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞。效应机制为：穿孔素/颗粒酶途径：效应CTL分泌穿孔素（perforin）和粒酶（granzyme），穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，使细胞裂解；颗粒酶通过孔道进入细胞，激活凋亡相关酶系统介导靶细胞凋亡。Fas/FasL途径：效应CTL表达FasL；分泌TNF-、TNF-，激活caspase信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。记忆T细胞的形成：T细胞增殖后一部分分化成记忆细胞，其表型为CD45RO+，有较长的寿命。记忆细胞对特异性抗原有记忆能力，再次遇到抗原后能迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更迅速、更强、更有效的应答。

B淋巴细胞介导的体液免疫应答目的要求：1．掌握B细胞对TD抗原的识别；B细胞活化的双信号；体液免疫应答的一般规律。2．熟悉B细胞的激活、增殖与分化；B细胞对TI抗原的免疫应答。3．熟悉B细胞在生发中心内的分化与成熟。4．了解B细胞活化的信号转导途径。教学时数：2学时教学内容：一、B细胞对TD抗原的免疫应答（一）B细胞对TD抗原的识别BCR交联介导的信号转导途径：基本与TCR介导的信号转导途径相同，简述如下：BCR交联、激活Ig-Ig相连的PTK（Lyn、Fyn、Blk）↓Ig-Ig胞内的ITAM磷酸化↓激活激活激活激活裂解↓PLCγ和鸟嘌呤核苷酸置换因子（GEF）↓↓PIP2Ras、Rac↓IP3DAGMAP激酶激活相关基因↓细胞增殖、分化2．3．T、B细胞相互作用与B细胞免疫应答B细胞通过BCR摄取抗原后作为APC活化特异性Th细胞，活化的Th细胞则通过CD40L为B细胞活化提供第二信号，Th细胞分泌的IL-4等细胞因子则在B细胞的活化、增殖和分化过程中发挥重要作用。（三）B细胞的增殖和终末分化抗原特异性B细胞和Th细胞在外周淋巴器官的T细胞区相互作用，B细胞在Th辅助下活化后进入B细胞区（淋巴小结），通过分裂增殖形成生发