慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病汇报人：医学生文献学习慢性淋巴细胞白血病一、概述慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，特征为外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞。CLL细胞形态似成熟淋巴细胞，但免疫学表型和功能异常，均起源于成熟B细胞，病因及发病机制尚未完全明确。在西方国家较常见，亚洲发病率显著降低。慢性淋巴细胞白血病二、临床表现（一）症状和体征1.发病特征：好发于老年人群，男性居多，起病缓慢，超半数患者在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。2.早期症状：有症状者早期可出现乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。3.淋巴结表现：约60%-80%的患者存在淋巴结肿大，常见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位，一般无痛，质韧、无粘连，可随病程进展增大或融合。CT扫描可发现纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大，肿大淋巴结压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管可引发相应症状。4.脏器肿大：半数以上患者有轻至中度脾大，肝大多为轻度，胸骨压痛少见。5.晚期表现：晚期可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常并发感染。慢性淋巴细胞白血病二、临床表现（二）

并发症约10%-15%的患者因免疫功能失调可并发自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、原发免疫性血小板减少症（ITP）等。部分患者可转化为Richter综合征（CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤等）

。慢性淋巴细胞白血病三、实验室检查（一）

血象1.淋巴细胞特征：以淋巴细胞持续性增多为主要特征，外周血单克隆B淋巴细胞绝对值通常≥5×10⁹/L。2.细胞形态多数白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞相似，胞质少，胞核染色质呈凝块状。多数患者外周血涂片可见破碎细胞（涂抹细胞）。少数患者细胞形态异常，表现为胞体较大、不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞），偶可见原始淋巴细胞。3.其他细胞变化：中性粒细胞比值降低，随病情进展，可出现血小板减少和贫血。慢性淋巴细胞白血病三、实验室检查（二）

骨髓象总体增生情况：有核细胞增生明显活跃或极度活跃。淋巴细胞比例：淋巴细胞≥40%，且以成熟淋巴细胞为主。其他细胞系变化：红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。慢性淋巴细胞白血病三、实验室检查（三）

免疫学检查1.检测手段及意义：免疫表型检查是目前CLL疾病诊断和疗效监测的重要手段，大多使用流式细胞仪进行检测。2.细胞免疫表型特征CLL细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征。细胞膜表面免疫球蛋白（SmIg）为弱阳性表达，多为IgM或IgM和IgD型，呈κ或λ单克隆轻链型。CD5、CD19、CD23阳性；CD200强阳性；CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79b阴性或弱阳性；CD10、CyclinD1阴性。慢性淋巴细胞白血病三、实验室检查（三）

免疫学检查3.鉴别诊断相关：可应用RMH免疫标志积分进行鉴别，CLL积分为4-5分，其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病为0-2分。积分≤3分时建议应用荧光原位杂交（FISH）技术检测，除外套细胞淋巴瘤（MCL）等，并参考CD200、CD43的表达情况。另外，LEF1在CLL阳性、MCL阴性也有助于鉴别。慢性淋巴细胞白血病三、实验室检查（四）细胞遗传学检查1.检查难点与技术：由于CLL细胞有丝分裂较少，染色体异常检出率较低，间期FISH技术可检测到＞80%的患者存在染色体异常。2.常见染色体异常类型：如13q14缺失（50%）、12号染色体三体（20%）、11q22-23缺失、17p13缺失和6q缺失等。3.预后相关：接受免疫治疗及化疗的患者，单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q22-23缺失预后差。慢性淋巴细胞白血病三、实验室检查（五）分子生物学检查1.IGHV基因突变情况及预后：约50%-60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因体细胞突变，IGHV突变的CLL患者生存期长，IGHV无突变的CLL患者预后较差。2.TP53基因突变情况及影响：约5%-8%的初诊CLL存在TP53基因突变（该基因位于17p13），与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。3.其他基因突变：近年来发现CLL中存在SF3B1、NOTCH1、MYD88等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。慢性淋巴细胞白血病四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.外周血单克隆B淋巴细胞（CD19+细胞）计数≥5×109/L，且持续≥3个月（如具有典型的CLL免疫表型、形态学等特征，则时间长短对CLL的诊断意义不大）；B淋巴细胞＜5×109/L，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。2.外周血涂片中特征性表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。3.典型的免疫表型特征：CD5、CD19、CD23、CD200、CD43阳性，CD10、FMC7、CCDN阴性，SmIg、CD20、CD79b弱表达。慢性淋巴细胞白血病四、诊断与鉴别诊断（二）鉴别诊断1.病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性。淋巴细胞计数会随着感染得到控制而逐步恢复正常。慢性淋巴细胞白血病四、诊断与鉴别诊断（二）鉴别诊断2.其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病易混淆情况：侵犯骨髓的其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病，如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤等，与CLL容易混淆。鉴别要点：除了原发病病史不同外，细胞形态学、淋巴结及骨髓病理、免疫表型特征及细胞遗传学方面，这些疾病与CLL均存在差异。慢性淋巴细胞白血病四、诊断与鉴别诊断（二）鉴别诊断3.毛细胞白血病（HCL）常见表现：多数HCL患者为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见，这种情况较易与CLL鉴别。特殊情况及鉴别：少数HCL患者白细胞升高达（10-30）×10⁹/L。此时，外周血及骨髓中可见有纤毛状胞质突出物的“毛细胞”。HCL细胞抗酒石酸酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5阴性，高表达CD25、CD11c、CD103和CD123，且具有特征性的BRAFV600E突变

。Rai和Binet分期分期标准Rai分期0仅MBC≥5×10⁹/LIMBC≥5×10⁹/L+淋巴结肿大IIMBC≥5×10⁹/L+肝和/或脾肿大±淋巴结肿大IIIMBC≥5×10⁹/L+Hb＜110g/L±淋巴结/肝/脾肿大IVMBC≥5×10⁹/L+PLT＜100×10⁹/L±淋巴结/肝/脾肿大Binet分期AMBC≥5×10⁹/L，Hb≥100g/L，PLT≥100×10⁹/L，＜3个淋巴区域受累BMBC≥5×10⁹/L，Hb≥100g/L，PLT≥100×10⁹/L，≥3个淋巴区域受累CMBC≥5×10⁹/L，Hb＜100g/L和/或PLT＜100×10⁹/L注：淋巴区域包括颈、腋下、腹股沟（单侧或双侧均计为1个区域）、肝和脾。MBC，单克隆B淋巴细胞计数。免疫性血细胞减少不作为分期标准。慢性淋巴细胞白血病五、治疗治疗原则：CLL为惰性白血病，并非所有患者在确诊后都需要立刻治疗。回顾性研究结果表明过早治疗并不能延长患者生存期，目前认为早期（Rai0～Ⅱ期或BinetA期）患者多无须治疗，定期观察随访。慢性淋巴细胞白血病五、治疗出现以下情况说明疾病处于活动状态，建议开始治疗：①疾病相关症状，包括6个月内无其他原因出现体重减少≥10%、极度疲劳、非感染性发热（超过38℃）≥2周、盗汗；②脾大（肋下缘＞6cm）或进行性/症状性脾大；③淋巴结进行性肿大或最大直径＞10cm；④进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加＞50%，或淋巴细胞倍增时间＜6个月，如初始淋巴细胞＜30×109/L，不能单凭倍增时间作为治疗指征；⑤自身免疫性溶血性贫血和/或免疫性血小板减少症对皮质类固醇反应不佳；⑥骨髓进行性衰竭：贫血和/或血小板减少进行性加重；⑦CLL导致的有症状的脏器功能异常（如皮肤、肾、肺、脊柱等）。慢性淋巴细胞白血病五、治疗治疗目的及效果变化既往多为姑息性治疗，主要目的是减轻肿瘤负荷、改善症状。随着新型药物出现，治疗效果提升，获得完全缓解（CR）的患者生存期较部分缓解和无效者延长。慢性淋巴细胞白血病五、治疗（一）分子靶向治疗异常信号通路：CLL细胞内BTK、PI3K、Syk等多种分子信号通路存在异常激活情况，针对以上信号通路的特异性抑制剂可能成为治疗CLL的药物。治疗药物BTK通路抑制剂：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿可替尼等，为CLL一线推荐用药。BCL-2抑制剂：维奈克拉可用于CLL一线和挽救治疗，特别适用于有TP53突变、17p-等不良遗传学特征的患者。慢性淋巴细胞白血病五、治疗（二）化学治疗1.烷化剂苯丁酸氮芥（CLB）：初治单药治疗反应率50%-60%，CR率不足10%，适用于高龄、不耐受其他化疗或有并发症的患者

。环磷酰胺：疗效与CLB相当，组成的COP或CHOP方案不比单药效果好。苯达莫司汀：新型烷化剂，兼具抗代谢和烷化作用，在初治及复发难治患者中，治疗反应率和CR率较高。慢性淋巴细胞白血病五、治疗（二）化学治疗2.嘌呤类似物氟达拉滨（Flu）：总反应率约60%-80%，CR率达20%-30%，中位缓解期约为CLB的2倍，与CLB总生存期无差异，对烷化剂耐药者仍有效。联合治疗：Flu联合环磷酰胺（FC方案）效果优于单用Flu，可延长初治CLL无进展生存期，也用于治疗难治复发CLL。慢性淋巴细胞白血病五、治疗（二）化学治疗3.糖皮质激素：主要用于合并自身免疫性血细胞减少的治疗，一般不单用，大剂量甲泼尼龙对难治性CLL（尤其17p缺失患者）治疗反应率较高。慢性淋巴细胞白血病五、治疗（三）免疫治疗1.利妥昔单抗作用：是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体。对表达CD20的CLL细胞有显著治疗作用。局限：CLL细胞表面CD20表达较少，血浆中存在可溶性CD20分子，导致其在患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。慢性淋巴细胞白血病五、治疗（三）免疫治疗2.奥妥珠单抗性质：新型人源化抗CD20单克隆抗体。优势：相较于利妥昔单抗更优，已用于CLL一线治疗。慢性淋巴细胞白血病五、治疗（三）免疫治疗3.联合治疗效果方式：抗CD20单克隆抗体联合化疗药物。效果：产生协同抗肿瘤效应，提高患者总体反应率和生存率。慢性淋巴细胞白血病五、治疗（四）造血干细胞移植一线治疗地位：大多数CLL患者无需将其作为一线治疗方案。二线治疗应用：适用于高危或复发难治患者，作为二线治疗方案。治疗效果：allo-HSCT可使部分患者长期存活甚至治愈。慢性淋巴细胞白血病五、治疗（五）并发症治疗1.感染相关处理易感染原因：低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，使CLL