肺部真菌病诊断和治疗课件

侵袭性肺真菌病诊断和治疗中南大学湘雅三医院呼吸内科刘纯真菌定义

单细胞或多细胞构成的一种真核细胞型微生物；组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、

染色体。靠寄生或腐生生存；

有性或无性繁殖；

真菌分类真菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌隐球菌毛孢子菌念珠菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌镰刀菌结合菌曲霉发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉黑曲霉构槽曲霉土曲霉真菌病指伴宿主因素和免疫功能受损的深部真菌感染，在临床上较为常见。浅部深部皮肤、粘膜指甲、毛发皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等原发性：免疫功能正常，有或无临床症状的深部真菌感染继发性：易混淆的概念肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变〔寄生、过敏或毒素中毒〕，也可累及胸膜或纵隔。真菌性肺炎〔或支气管炎〕：指真菌感染而引起肺〔或支气管〕以炎症为主的疾病。易混淆的概念侵袭性肺真菌感染〔IPFI〕IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染引起IPFI常见真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌〔主要是毛霉〕和肺孢子菌等。中华医学杂志2003；83〔5〕病例来源：北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人，其中134例SFI我国真菌感染发病情况变化趋势各种念珠菌感染所占的比例念珠菌感染为主白念珠菌为主，呈下降趋势非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隐球菌感染比例上升同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势。真菌致病菌种的变迁特点IPFI诊断临床表现不典型，为根底疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易继发性感染常呈双重或复合菌感染，难以定主次实验室检查手段有限结果的评判困难，难以确定病原性诊断困难侵袭性肺部真菌感染的诊断宿主因素临床特征微生物学组织病理诊断IPFI要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病；分为确诊、临床诊断及拟诊三个级别++宿主因素临床特征主要特征：⑴侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：⑴肺部感染的病症和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。胸部CT表现的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9侵入性肺曲霉病〔IPA〕的特征晕轮征实变新月征D10-20D5-10D0-5侵袭型肺曲菌病演变早期胸膜下结节，伴有晕征，数天后坏死出现空气半月征侵袭型肺曲菌病M，40岁，AIDS病史，细支气管受累：树芽征，治疗前后比照PCP典型病例三个月前八月3日八月6日女性，31岁，因面部红斑6年，反复双下肢水肿10月，咳嗽、气促5天，发热1天入院

密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底肺念珠菌病Candidaalbicansinfectionina28-year-oldmanwithacutemyeloidleukemiaandhematopoieticstemcelltransplant.FranquetTetal.Radiology2005;236:332-337肺隐球菌感染M，18岁，体检发现肺部病变，既往体健。WBC、ESR、CRP、HIV、血管炎三项、G试验阴性。肺穿活检证实。肺毛霉病：实变伴中心坏死或空洞形成RevIberoamMicol2002;19:52-56EuropeanJournalofRadiology51(2004)130–138毛霉菌肺脓肿治疗后复查F，40岁，咳嗽、发热1月，有多种自免疾病，服用激素，WBC、ESR、CRP升高，两性霉素B治疗后好转。

符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据气管吸引物或合格痰镜检见菌丝，且培养≥2次同样真菌BALF镜检见菌丝，培养出同样真菌。BALF或合格痰镜检发现新生隐球菌。血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌微生物学检查〔1〕符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性血清1,3--D葡聚糖抗原检测〔G试验〕阳性血清半乳甘露聚糖抗原检测〔GM试验〕连续2次阳性。微生物学检查〔2〕霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌和〔或〕假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。组织病理学〔确诊〕诊断IPFI的三个级别临床诊断IPFI确诊IPFI拟诊IPFI确诊宿主因素临床特征+组织侵入证据+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和以下1项组织病理学或微生物学依据1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌和〔或〕假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。3.肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。宿主因素临床诊断临床特征+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和1项微生物学检查依据〔无组织学依据〕拟诊宿主因素临床特征+真菌学或至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＊＋＋△＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性〔除外肺孢子菌〕诊断IPFI的三个级别侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物抗真菌药作用机制米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合、破坏细胞膜通透性

伏立、伊曲、酮、

氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜两性霉素B抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球孢子菌属等有效；局部土曲霉天然耐药；皮肤和毛发癣菌通常耐药。

作用强，耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物药代动力学特点几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规那么，静脉给药较为理想。药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1/2。38两性霉素B-不良反响肾脏低钾血症恶性高热、寒战头痛等胃肠道肝脏血液系统心血管系统神经系统过敏性休克、皮疹等变态反响偶有发生注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激39两性霉素B－用药须知当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害。肝肾功能不全患者肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用肾功能不全时的剂量调整：肌酐清除率（mL/min）给药间隔＞5024h10-5024h＜1024-36h两性霉素B—用药须知5%GS溶解，避光输注，输注时间6-8h防止与其他肾毒性药物合用与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反响,用药前给予小剂量〔2至5mg〕肾上腺皮质激素以减轻反响静脉滴注时可在液体参加肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应防止药液外漏导致局部刺激。

两性霉素B剂型改进两性霉素B脂质体—L-AmB两性霉素B脂质复合物—ABLC两性霉素B胶体分散体—ABCD适应症：〔1〕IFI的经验及确诊治疗。〔2〕无法耐受两性霉素的患者。〔3〕肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。三唑类药物三唑类药物抗菌活性比较菌种氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色念珠菌SSSS热带念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoR克柔念珠菌RS-DDtoRSS葡萄牙念珠菌SSSS烟曲霉RSSS黄曲霉RSSS土曲霉RSSS隐球菌SSSS毛霉RRRS三唑类药物药代动力学比较药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%胶囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白结合率11-12%99.8%58%血脑屏障54-85%不可透过透过良好半衰期（h）27-3720-306-9代谢少量于肝脏绝大部分绝大部分排泄肾脏（原型80%）粪便（54%）肾脏（35%）多途径排泄肾脏（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分级C级C级C级棘白菌素类棘白菌素类—指南推荐棘白菌素类抗菌谱对念珠菌、曲霉菌表现出良好抗菌活性，对新型隐球菌无效，对接合菌无效。棘白菌素类药物—不良反响相对平安，不良反响较轻微1、静脉炎最常见不良反响〔＞10%〕2、中枢神经系统可见头晕、头痛〔＞10%〕3、代谢/内分泌可见低钾、低钙、低镁4、呼吸系统有罕见肺水肿、肺栓塞的报道5、胃肠道6、肝脏7、皮疹等棘白菌素类—用药须知脑脊液和尿液中没有药物卡泊芬净与环孢素合用时，卡泊芬净药物浓度升高，曲线下面积增加约35%卡泊芬净与他克莫司合用时，卡泊芬净血药浓度下降26%与卡马西平、地塞米松、奈非那韦、苯妥英、利福平合用时，增加卡泊芬净维持剂量至70mg/d5-氟胞嘧啶抗菌谱对念珠菌、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌具有较高的抗菌活性，对局部曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。阻断核酸合成，低浓度抑菌，高浓度杀菌。单用易耐药，通常与其他药物联合使用。与两性霉素B具有协同作用。5-氟胞嘧啶—不良反响骨髓抑制白细胞或血小板减少肝损害AST、ALT升高肾损害胃肠道反响恶心、呕吐等中枢神经系统可见一过性神经、精神异常联合用药优点：1、机制和靶位不同药物，可能有协同相加效应。2、抗真菌谱不同药物联合，产生更广的抗菌谱。3、减少产生继发耐药的机制。4、减少毒性较大药物剂量，降低药物不良反响发生率。

临床处理程序与策略IPFI的临床处理程序原发性IPFI:多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗〔确诊治疗〕。继发性IPFI:多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗〔经验治疗〕或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。 IPFI的临床处理程序临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略

常见的IPFI支气管-肺念珠菌病侵袭性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎支气管-肺念珠菌病非白念增多，在免疫低下者中尤明显。非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势。各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反响而定，要求肺部病灶根本吸收方能停药。重症联合用药：氟康唑+两性霉素B，卡泊芬净+氟康唑，两性霉素B+5-氟胞嘧啶。

常见念珠菌体外敏感性评估S=敏感S-DD=剂量依赖敏感I=中介R=耐药

菌株氟康唑伊曲康唑两性霉素伏立康唑Posa卡泊芬净白念珠菌SSSSSS热带念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS/I?都伯林念珠菌S/

S-DDSS/

IS/

S-DDS/

S-DDS光滑念珠菌S-DD/

RS-DD/

RS/

IS/

S-DDS/

S-DDS克柔念珠菌RS-DD/

RSSSS葡萄牙念珠菌SSS/

RSSS念珠菌高危因素相应临床表现痰培养白念血培养白念可以确诊念珠菌肺炎并念珠菌血症

使用广谱抗生素使用中心静脉导管疑诊血流感染表现不典型的临床表现往往是念珠菌感染的典型表现2021美国感染性疾病学会：

侵袭性肺曲霉病的治疗建议治疗情况一线药物二线药物评论侵袭性肺曲霉病伏立康唑（静点第一天6mg/kg12小时1次，随后4mg/kg12小时1次；口服200mg12小时1次）脂质体两性霉素B（3~5mg/kg/d静点）安浮特克（5mg/kg/d静点）卡泊芬净（第一天70mg静点，此后50mg/d静