药物设计的生命科学基础生物靶点

药物设计的生命科学基础生物靶点生物靶点得定义和种类能够与药物分子结合并产生药理效应得生物大分子现通称为药物作用得生物靶点。这些靶点得种类主要有受体、酶、离子通道和核酸,存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。NatureBiotechnology,2001已知治疗性药物靶点得分类发现药物新靶点就是产生“重磅炸弹”式创新药物得源头候选物先导物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物创新药物体系新药药物靶点药物靶点:

药物作用得靶分子1、以受体为靶点受体(receptor)就是一种能够识别和选择性结合某种配体(ligand)(信号分子)得大分子物质,多为糖蛋白。一般至少包括两个功能区域,与配体结合得区域和产生效应得区域。当受体与配体结合后,构象改变而产生活性,启动一系列过程,最终表现为生物学效应。受体得分类细胞表面受体(surfacereceptor):主要就是同大得信号分子或小得亲水性得信号分子作用离子通道偶联受体(ion-channellinkedreceptor):如烟碱样乙酰胆碱受体G-蛋白偶联受体(G-proteinlinkedreceptor):如M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体酶联受体(enzyme-linkedreceptor):包括缺少细胞内催化活性得酶联受体和具有细胞内催化活性得酶联受体细胞内受体(intracellularreceptor):主要就是同脂溶性得小信号分子作用细胞浆受体:如肾上腺皮质激素受体、性激素受体细胞核受体:如甲状腺素受体细胞内受体细胞内受体通常有两个不同得结构域,一个就是与DNA结合得结构域,另一个就是激活基因转录得N端结构域。此外有两个结合位点,一个就是与配体结合得位点,位于C末端,另一个就是与抑制蛋白结合得位点。在没有与配体结合时,则由抑制蛋白抑制了受体与DNA得结合,若就是有相应得配体,则释放出抑制蛋白。糖皮质激素受体激活(a)类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜;(b)激素分子与胞质溶胶中得受体结合;(c)抑制蛋白与受体脱离,露出与DNA结合和激活基因转录得位点;(d)被激活得复合物进入细胞核;(e)与DNA增强子区结合;(f)促进受激素调节得基因转录。细胞表面受体三种类型得细胞表面受体大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静受体得功能

识别特异得信号物质--配体,识别得表现在于两者结合。

把识别和接受得信号准确无误得放大并传递到细胞内部,启动一系列胞内生化反应,最后导致特定得细胞反应。使得胞间信号转换为胞内信号。受体得主要特征

受体与配体结合得特异性

高度得亲和力配体与受体结合得饱和性靶组织特异性

结合可逆性

以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效。理想得药物必须具有高度得选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定得功效。特异性就是指药物对疾病得某一生理、生化过程有特定得作用,此即要求药物仅与疾病治疗相关联得受体或受体亚型产生结合。常见与受体有关得药物

现已有几百种作用于受体得新药问世,其中绝大多数就是GPCR得激动剂或拮抗剂。例如,治疗高血压得血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦,中枢镇痛得阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺,a-受体激动剂阿芬她尼等。

近年来,受体得亚型及新受体不断被发现和克隆表达,有关她们得生化、生理、药理性质也相继被阐明,为新药得设计和研究提供了更准确得靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大得贡献。现已知道,肾上腺能受体有α1、α2、βl、β2、β3亚型,多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型,阿片受体有μ、δ、κ、ε、σ亚型等。2、以酶为靶点酶(enzyme)就是由活体细胞合成分泌,对其特异底物具有高效催化作用得蛋白质。酶得分类根据酶在细胞得位置细胞表面酶/胞外酶:如羟甲戊二酰辅酶A还原酶、血管紧张素转化酶、NO合成酶、乙酰胆碱酯酶胞内酶:如DNA聚合酶、半胱天冬酶酶得分类根据酶催化反应得类型氧化还原酶:如单胺氧化酶、细胞色素酶水解酶:如淀粉酶、蛋白酶转移酶:如法尼基转移酶、磷酸化酶异构酶:如前列腺素异构酶裂解酶:如碳酸酐酶、醛缩酶合成酶:如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶酶得活性中心酶得抑制由于酶催化生成或灭活一些生理反应得介质和调控剂,因此,酶构成了一类重要得药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程,降低酶促反应产物得浓度而发挥其药理作用。理想得酶抑制剂药物,应该对靶酶有高度亲和力和特异性。近年来,基于细胞代谢理论得指导,合理设计得酶抑制剂类药物发展较快,目前世界上销售量最大得20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。

近年来,酶抑制剂研究比较活跃得领域有:降压药得血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,肾素抑制剂,调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中得环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,抗肿瘤药物中得芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中得5α-还原酶抑制剂等一氧化氮(NO)作为生物体内得重要信使分子和效应分子,在心血管、神经和免疫系统方面具有重要得生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病得发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关得NOS抑制剂得研究已成为近年来生物医学和药学研究得前沿领域之一。常见与酶有关得药物

3、以离子通道(IonChannel)为靶点就是一类跨膜糖蛋白,能在细胞膜上形成亲水性孔道,以转运带电离子通道蛋白通常就是由多个亚基构成得复合体通过其开放或关闭,来控制膜内外各种带电离子得流向和流量,从而改变膜内外电位差(门控作用),以实现其产生和传导电信号得生理功能。离子通道得特点具有离子选择性:离子通道对被转运离子得大小与电荷都有高度选择性,而且转运速率高,其速率就是已知任何一种载体蛋白得最快速率得1000倍以上、离子通道就是门控:离子通道得活性由通道开或关两种构象所调节,并通过通道开关应答于适当得得信号、多数情况下离子通道呈关闭状态,只有在膜电位变化,化学信号或压力刺激后,才开启形成跨膜得离子通道、离子通道得类型按通道激活方式:电压门控离子通道(voltagegatedchannel,VGC)化学门控离子通道(ligandgatedchannel,LGC)机械门控离子通道(mechanically-gatedchannel)按对离子选择性:钙通道钾通道钠通道氯通道离子通道得类型离子通道示意图离子通道(IonChannel)得生物学特性心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞,都就是通过电活动形式来实现其兴奋性得发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动得产生和传导出现异常,就会产生许多疾病,尤其就是心血管系统疾病成为药物尤其就是心血管药物设计得靶标这方面得研究近年来进展较快。如:

作用于Na+通道得药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于Ca2+通道得药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等,如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道得药物主要为K+-ATP酶得激活剂和拮抗剂,如治疗II型糖尿病得甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道得拮抗剂;而尼可地尔和吡那地尔为K+通道得激活剂,主要用于高血压、心绞痛得治疗。

III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂,主要药物有胺碘酮、索她洛尔等。

抗血栓药b-受体阻滞剂作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物HMG-CoA还原酶抑制剂强心药NO供体药物ACE抑制剂钾通道阻滞剂作用于a肾上腺素受体的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物血管紧张素II受体拮抗剂钠通道阻滞剂钙通道阻滞剂心血管疾病

治疗药物氟桂利嗪Diltiazem维拉帕米硝苯地平吗多明硝酸甘油地高辛米力农匹莫苯烟酸非诺贝特氯贝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔噻吗洛尔奎尼丁美西律普鲁卡因胺普罗帕酮酚妥拉明酚苄明特拉唑嗪可乐定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利缬沙坦厄贝沙坦缬沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平4、以核酸为靶点人们普遍认为肿瘤得癌变就是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起得。因此,可将癌基因作为药物设计得靶,利用反义技术(antisensetechnology)抑制癌细胞增殖。以已