统计遗传学 单体型分析学习资料

单体型相关基本概念及分析方法2013主讲教师：姜永帅单体型的基本概念1单体型的关联分析23单体型相关基本概念及分析方法全基因组范围内单体型关联分析方法一、单体型的基本概念1、单位点变异人类基因组同源染色体一、单体型的基本概念祖先个体AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT1序列AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT2AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT3++1、单位点变异一、单体型的基本概念AGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT1序列AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTT2AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT3++突变位点1、单位点变异个体一、单体型的基本概念AGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT遗传+自然选择群体稳定（H-W）A/GF(A)=0.4；F(G)=0.6SNP:群体：A；G个体：AA；AG；GG1、单位点变异一、单体型的基本概念2、多位点变异

AGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAATGCTAAACTTGGGGGTTTTAAAGCCCCTT1AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTT2AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAATGCTAAACTTGGGGGTTTTAAAGCCCCTT3AGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/T一、单体型的基本概念2、多位点变异

**********G****************A***********T*********************T****************G***********A***********1**********G****************G***********T*********************G****************A***********T***********2**********G****************G***********T*********************T****************G***********A***********3**********G****************A***********T*********************G****************G***********T***********4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/T一、单体型的基本概念3、单体型的概念

**********G****************A***********T*********************T****************G***********A***********1**********G****************G***********T*********************G****************A***********T***********2**********G****************G***********T*********************T****************G***********A***********3**********G****************A***********T*********************G****************G***********T***********4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/TGATTGAGGTGATGGTTGAGATGGTSNP单体型一、单体型的基本概念3、单体型的概念

位于一条染色体上或一条染色体上某一区域内的一组相互关联的SNP等位的组合。广义的SNP单体型概念(haplotype)：注：单体型又称为单倍型（单条染色体的相型）。一、单体型的基本概念4、单体型块（haplotype

block）

染色体的交叉与重组：一、单体型的基本概念4、单体型块（haplotype

block）

经过多代的遗传、重组，染色体被重组热点分割成一些片段。只有在群体中才能观测到重组热点一、单体型的基本概念4、单体型块（haplotype

block）

单体型块的概念：染色体上存在着的连续的、稳定的几乎没有被重组打断的单体型范围称之为单体型块。注：单体型块很可能是遗传的最小单位，在极端情况下，它可以是一个单独的SNP，或者是整条染色体。

一、单体型的基本概念4、单体型块（haplotype

block）

单体型与单体型块的关系：(1)狭义的SNP单体型概念：位于block区域内的一组相互关联的SNP等位的组合。注：单体型的关联分析往往先鉴别block，然后分析block区域内单体型与疾病的关联性。

一、单体型的基本概念4、单体型块（haplotype

block）

单体型与单体型块的关系：(2)单体型基因型：某个个体的一对同源染色体上，位于同一个block区域内的单体型对。一、单体型的基本概念**********G****************A***********T*********************T****************G***********A***********1**********G****************G***********T*********************G****************A***********T***********2**********G****************G***********T*********************T****************G***********A***********3**********G****************A***********T*********************G****************G***********T***********4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/TGATTGAGGTGATGGTTGAGATGGTSNP单体型GAT/TGAGGT/GATGGT/TGAGAT/GGT单体型基因型一、单体型的基本概念4、单体型块（haplotype

block）

单体型与单体型块的关系：(3)block区域内单体型种类：假定有3个SNP位点，则随机情况下，群体中可能出现23=8种SNP单体型。由于block区域内连锁不平衡（LD）的存在，群体中会出现较少的单体型种类。一、单体型的基本概念**********G****************A***********T*********************T****************G***********A***********1**********G****************G***********T*********************G****************A***********T***********2**********G****************G***********T*********************T****************G***********A***********3**********G****************A***********T*********************G****************G***********T***********4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/TGATTGAGGTGATGGTTGAGATGGTSNP单体型GAT/TGAGGT/GATGGT/TGAGAT/GGT单体型基因型群体中出现的单体型类型：1、GAT2、TGA3、GGTblock一、单体型的基本概念5、从标记的角度理解SNP与单体型块

从标记的角度看：单体型块相当于SNP概念的扩展。染色体SNPblock1block2block3重组热点区高LD区染色体block1block2block3SNP11SNP位点23456789101112131415标记：SNP4SNP5SNP11SNP15多态状态：23224232多态(群体)：allelehaplotype1:A2:C1:AG2:TG3:AT1:A2:T1:G2:C3:TATTA2:TGATT1:GATAA4:TATAA1:A2:C1:G2:C1:GTA2:TGC3:GTC一、单体型的基本概念个体基因型:（1）任何一个个体SNP位点的基因型为SNP等位的组合（纯合或杂合）

（2）任何一个个体block区域的基因型为单体型的组合（纯合或杂合）一、单体型的基本概念6、单体型块的识别

如何鉴别高度连锁不平衡的单体型块？一、单体型的基本概念6、单体型块的识别

（1）四配子规则FGT（Four-GameteTest）

FGT是通过SNP之间的重组关系来确定单体型的block。每对个SNP，当发生突变时，由于重组关系可能形成4种由两个Marker形成的单体型。单体型的block由连续的不发生重组的Marker组成，即在这个block中，每个单体型都只可能存在三种组合。(Wangetal.,2002)一、单体型的基本概念6、单体型块的识别

（2）连锁不平衡方法

由Gabriel等人(Gabrieletal.,2002)提出：几乎没有重组发生的一组连续的位点定义为一个单体型块。重组的鉴别使用（D’或r2）一、单体型的基本概念6、单体型块的识别

（3）单体型块鉴别中的一些问题单体型板块并没有清晰的界限。而且，人口统计学以及群体遗传学现象的差异也会使重组的效果受到影响。有事例说明，遗传漂变以及自然选择都可以使单体型的种类减少。所以，单体型板块并不是可以清晰分界的分离实体。首先，重组热点是以区域而不是单个碱基位点的方式存在的。其次，一次重组只能将一个单体型传递下去，要明确区分单体型板块的界限，需要多次重组的发生，但是人类所经历的世代是有限的，有可能重组事件发生的次数还不足以将单体型板块清晰的区分出来。一、单体型的基本概念解剖学上的现代人类始祖居住于15万年前的非洲，化石记录和和遗传证据表明现在所有的人都起源于此。因为人类是一个相对年轻的物种，任何现代人群的大多数变异都来自于祖先中就已经存在的多态性。当人类走出非洲的时候，他们带走了部分而不是全部的祖先的遗传多态性。因此，非洲以外的单体型可以看作是非洲单体型的子集。另外，非洲以外的人类的单体型块比非洲人的单体型块更长，因为非洲人有更长的历史，也就有更多的重组来打破单体型。人口迁徙与单体型块关系亚欧非一、单体型的基本概念7.tagSNP

Patil等（2001）进一步地表明，在一个染色体区域（单倍体域）内尽管可以有很多个SNP位点，但经常只用少数几个SNP就能够反映该区域内大多数的遗传多态模式信息。这少数的几个有代表性的SNP被称为单倍体型标签SNP（tSNP

）。一、单体型的基本概念7.tagSNP一、单体型的基本概念染色体block21:GATGAA2:TGACTG1SNP位点23456789101112131415block11:AG2:TCtagSNP:SNP6和SNP8AT1:AG2:TC3:GGAGAASNP3也可以作为tagSNPtagSNP:SNP2GTGATA1:GATGAA2:TGACTG3:GGAGAA一、单体型的基本概念理论上，研究者通过对全部一千万个SNP位点都进行基因分型，也能够寻找到这样的区域。但是，目前用这种方法进行检定的成本是过于昂贵。通过单体型图计划将鉴定出20~100万个标签SNP位点，从而提供与一千万个SNP位点大致相同的图谱信息。这样将大幅度地减少成本使研究易于进行。一、单体型的基本概念7.tagSNP

显然，从众多的SNP位点中筛选出有限的tagSNP具有重大的实践意义。

HapMap计划的一个目的就是从人类1500万个SNP位点中鉴定出约50万个tagSNP位点。15,000,000500,000TagSNP一、单体型的基本概念7.tagSNP1、单体型推断（1）为什么要进行单体型推断二、单体型关联分析**********G****************A***********T*********************T****************G***********A***********1**********G****************G***********T*********************G****************A***********T***********2**********G****************G***********T*********************T****************G***********A***********3**********G****************A***********T*********************G****************G***********T***********4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/TPCR和芯片技术，将染色体割裂