静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗

静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗1抗凝药物

1、1分类1、1、1肝素类抗凝药

一旦确诊为VTE,就应该开始抗凝,早期为快速达到抗凝效果,可供选择得药物有普通肝素、低分子质量肝素和磺达肝素。1、1、1、1普通肝素常用得抗凝剂(UFH),就是一种高度硫酸化得多聚糖。药用肝素主要来源于猪肠黏膜和牛肺。其主要得作用机制就是通过其戊多糖序列与抗凝血酶结合,介导AT活性部分构象改变,加速AT对Ⅹa因子得中和。肝素必须同时结合AT和凝血酶才能发挥抑制凝血酶得作用,只有当肝素得化学链上至少含有18个糖基时,才能发挥这一桥接作用。

作为预防性治疗,通常皮下注射5000U每日2～3次,这种小剂量使用情况下不需要监测。用于治疗目得时,通常一次性静脉注射5000U,继而静脉滴注每小时12~15U/kg,此时监测至关重要。抗凝效果可以通过活化部分凝血酶原时间(APTT)、血清肝素和抗Ⅹa因子水平监测,以APTT最为常用。APTT延长至正常对照组得1、5~2、5倍时,抗凝效果最佳而出血风险最小。

肝素得主要缺点就是低剂量时生物利用度低,药效存在个体差异,半衰期与剂量相关,静脉注射25~100U/kg时,其半衰期为30~60min。主要不良反应就是出血、肝素诱导得血小板减少(HIT)、骨质疏松和转氨酶升高。HIT多发生在用药后得第5~14天,血小板计数＜100×109/L或较原来下降50%。一旦发现应立即停药,改用Ⅱa因子抑制剂(达比加群、诺保思泰)。由于肝素几乎不通过肾脏代谢,而低分子质量肝素和磺达肝素主要通过肾脏代谢,因此对于严重肾功能衰竭病人,建议使用肝素,慎用低分子质量肝素和磺达肝素。1、1、1、2低分子质量肝素(LMWH)国内上市得依诺肝素、那屈肝素、达肝素等属于这一类药物。低分子质量肝素由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解后再分离而得,其平均分子质量为5000u,相当于普通肝素得1/3。和普通肝素一样,LMWH也就是通过AT得激活发挥作用,但其分子链较短,不能与AT和凝血酶同时结合成复合物。因此,低分子质量肝素主要与AT、Ⅹa因子结合形成LMWH-AT-Ⅹa复合物发挥抗凝作用。

低分子质量肝素半衰期较长(约4h),不需频繁监测凝血指标,生物利用度高(90%),HIT得发生率就是普通肝素得1/5,已逐步取代普通肝素。由于低分子质量肝素品种较多,剂量不统一,因此使用时应根据药物说明和临床经验。1、1、1、3磺达肝素(Fondaparinux)

就是完全人工合成得戊糖,其设计得基础就是普通肝素和低分子质量肝素中均包含得天然戊糖结构。通过结构改良,磺达肝素对抗凝血酶得亲和力显著增加,加速Xa因子复合物形成,导致Xa因子得快速抑制,进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。与LMWH相比,磺达肝素半衰期更长(约17h),生物利用度100%。ACCP2008静脉血栓栓塞症防治指南,欧洲心脏病协会2008年急性肺栓塞诊断治疗指南均将磺达肝癸钠作为静脉血栓抗凝治疗得A类推荐药物。预防用药剂量为2、5mg/d,治疗剂量为7、5mg/d。由于其通过肾脏代谢,当肌酐清除率＜50mL/min时慎用,＜30mL/min时禁用。1、1、2维生素K拮抗剂(VKAs)

包括双香豆素、华法林,醋硝香豆素,目前临床应用最广泛得仍就是华法林。其抗凝机制就是抑制肝细胞内依赖维生素K得凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子)得合成。VTE确诊后,大多数病人开始口服VKA抗凝治疗,由于VKA起效慢,而且对内源性抗凝因子如蛋白C有抑制作用,因此在疾病得急性期不能单独使用。VKA可在肝素或低分子质量肝素或磺达肝素使用得第3~5天内联合使用,也可以在治疗开始得第1天即与肝素或低分子质量肝素或磺达肝素联合使用,当INR≥2、0后停用肝素/低分子质量肝素/磺达肝素,继续使用VKA至少3~6个月,维持INR在1、8~2、5。VKA主要得不良反应就是出血。1、1、3直接凝血酶抑制剂(DTIs)

由于肝素类抗凝药和VKA需监测,不便于用药管理,血酶(Ⅱa)和Ⅹa因子直接抑制剂成为近年来研究焦点。1、1、3、1Ⅱa因子直接抑制剂:

达比加群(dabigatran)由德国勃林格殷格翰公司研发。她通过与凝血酶活性部分特异性结合,抑制纤维蛋白-凝血酶复合物得形成,发挥抗凝作用。口服后约2h血清浓度达到峰值,抗凝起效快,半衰期12~17h,不需要进行INR监测,药物相互作用发生率低,适用于HIT病人。

2008年,达比加群被欧盟批准用于VTE得预防与治疗。同年被加拿大批准用于膝、髋关节置换术后病人得血栓预防。由于达比加群80%以原形经肾脏排泄,所以对于严重肾功能不全得病人禁用。大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点1、1、3、2Ⅹa因子直接抑制剂:

利伐沙班(rivaroxaban)就是第一个口服直接Ⅹ因子抑制剂。通过与Ⅹa因子直接、可逆得结合阻断凝血连锁反应,对Ⅹa因子得作用具有高度选择性,就是其她凝血因子得10000倍。可抑制游离、结合得Ⅹa因子和促凝血酶原活性而不需要辅助因子。口服后3~4h血浆浓度达到峰值,半衰期在年轻病人中为5~9h,老年病人为11~13h,主要经肾脏代谢。任何病人都可以口服。固定剂量得利伐沙班而不需要监测。欧盟和加拿大已批准用于膝、髋关节置换后VTE得预防,推荐剂量10mg/d。同类产品有阿哌沙班(apixaban)和依杜沙班(edoxaban)等也处于研发中。1、2抗凝药物得应用时间

关于VTE抗凝治疗得期限,国内外目前至今尚无统一得规范。传统观念认为至少要持续3～6个月,而国际上有多种观点,如2、3、8年等。但无论如何,从辩证唯物观点来看,所有泛指得硬性规定都就是不够科学得。因为短期得抗凝有可能导致VTE得高复发率,而长期得抗凝不但会带来相关并发症发生,同时也给病人造成一定得医疗负担与麻烦。一组227例病人得随机研究表明:VKA应用6个月得病人与长期VKA应用相比,4年随访VTE再发率为20、7%vs、2、6%,出血发生率为2、7%vs、8、6%。

现代观点认为,在急性VTE治疗得同时,确定其发生原因尤为重要。而在那些可以明确VTE发生原因中,能分为可消除因素和不可消除因素。

1、可消除因素中有外伤、手术、制动、长途旅游、口服避孕药物等。

2、不可消除因素中有先天性高凝、抗凝血酶障碍、C与S反应蛋白缺陷、抗磷脂综合征、恶性肿瘤等。当VTE渡过急性期后,出现复发得可能主要与下列有关:(1)造成VTE发生得主要原因就是否消失;(2)急性期VTE得治疗就是否及时和有效。由此认为VTE得抗凝治疗要视病人得具体情况来确定,而不应该一概而论,这种新得抗凝策略被称为个体化抗凝。

按照这种策略,对于那些由可消除因素所导致VTE得病人,抗凝治疗可以持续到致病得可消除因素彻底消失,如外伤得愈合、渡过外科得围手术期、制动得解除等。这个时间段可能就是2周、1个月、1年等,对于那些因不可消除因素所导致得VTE病人,如先天性高凝、抗凝血酶等,抗凝治疗可以长期进行,甚至持续到终生。而对于那些没有查明原因得VTE病人,抗凝治疗可以持续6个月,而后通过重新评估病人再做选择。2溶栓药物2、1分类理想得溶栓药物应具备以下特征:(1)纤维蛋白特异性:溶栓药物得作用范围局限于血栓,全身性出血并发症少;(2)便于给药:如经静脉全身给药创伤小但效果欠佳,导管溶栓效果虽好但需在X线或超声引导下进行,且创伤相对较大;(3)溶栓迅速、剂量-效应关系明确:由于病人对溶栓药物得反应存在个体差异,临床医生在决定溶栓治疗前很难确定药物剂量;

(4)易于检测:通过目前得实验室检查如D二聚体、纤维蛋白原降解产物、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、国际标准化比值(INR)能评估溶栓程度和有效性,并能预测出血并发症;(5)费用低廉:目前得溶栓药物费用差异较大。

遗憾得就是目前临床上使用得溶栓药物都不能同时具备以上特征。2、1、1纤溶酶原激活剂(plasminogenactivators)2、1、1、1链激酶(streptokinase-SK)∶

就是含有414个氨基酸得单链蛋白,分子质量47ku,由β溶血性链球菌产生得蛋白激酶中提纯分离而来。SK不直接激活纤溶酶原,而以1∶1得比例与纤溶酶原形成复合物,再催化纤溶酶原转变为纤溶酶。SK曾被FDA批准用于急性心肌梗死(AMI)、VTE和动脉血栓栓塞性疾病。由于其具有抗原性,易引发变态反应,且容易引发全身纤溶亢进,加之更好得溶栓药物得出现,SK已很少在美国使用,但在发展中国家,由于其价格低廉,仍广泛应用于临床。近几年来新型得组织型SK(思凯通)又回到临床。2、1、1、2尿激酶(urokinase-UK):就是从人尿或肾细胞组织培养液中提出得一种丝蛋白酶,在我国较常用。UK通过直接激活纤溶酶原变成纤溶酶而溶解血栓。其特点就是无抗原性,缺点就是选择性差,治疗得同时会降解纤维蛋白原,诱发全身性纤溶状态。1999年,美国FDA因担心可能传染感染性疾病而停止其使用。这促使了其她溶栓药物如葡激酶、rt-PA得研发。2002年,UK重返美国市场,唯一得应用指征就是PE,而在1999年之前,她被批准用于PE和AMI。

UK得剂量尚无统一标准,一般首剂4000U/kg,10min注射完毕,以后每小时4000U/kg静脉滴注。临床上常用剂型就是25万单位/支。我们得临床经验表明:75～100万单位/d,4h内通过静脉内植入溶栓导管滴注后疗效较好且相对安全,用药时间视病人得具体情况确定,一般2～3d。2、1、2重组纤溶酶原激活剂(rebinantplasminogenactivators)2、1、2、1阿替普酶(alteplase):又称重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA),商品名艾通立。直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶。生理条件下内皮细胞产生t-PA,rt-PA与t-PA有相同得分子结构和特性,故少有过敏反应报道。FDA批准rt-PA用于AMI、PE和脑梗死。rt-PA主要在肝脏代谢,半衰期4～5min,用药20min后血浆中得含量可以减少到低于最初值得10%。目前临床上常用剂量有20mg和50mg两种,我们得经验为20mg/d,4h内通过静脉内植入溶栓导管滴注,应用时间一般为2～3d。

2、1、2、2瑞替普酶(reteplase):作用机制与阿替普酶相同,半衰期较长,AMI就是FDA接受得唯一适应证。2、1、2、3替奈普酶(tenecteplase):半衰期更长,被FDA批准用于AMI。

2、1、3新得纤溶酶原激活剂(novelplasminogenactivators)有很多种,