生物化学代谢联系及调节

关于生物化学代谢联系及调节第1页，共69页，星期日，2025年，2月5日物质代谢之间联系代谢调控基本理论细胞信号转导基本理论与研究方法（重点）细胞信号转导专题讲座高级生物化学第2页，共69页，星期日，2025年，2月5日第一讲：物质代谢的联系与调节第一节物质代谢的特点第二节物质代谢的相互联系第三节组织器官的代谢特点及联系第四节代谢调节第3页，共69页，星期日，2025年，2月5日第一节物质代谢的特点

体内各种物质（糖、脂、蛋白质、水、无机盐和维生素等）的代谢构成一个统一的整体彼此相互联系或相互转化或相互依存（一）整体性第4页，共69页，星期日，2025年，2月5日

机体存在精细的调节机制，使各种物质代谢能适应内外环境的变化。调节各种物质代谢的强度调节各种物质代谢的方向调节各种物质代谢的速度（二）代谢调节第5页，共69页，星期日，2025年，2月5日

各组织、器官所含酶系不同，因而代谢途径及功能各异。肝脏含糖、脂、蛋白质代谢的各种酶系，是物质代谢的总枢纽脂肪组织含激素敏感脂肪酶，能进行脂肪的储存与动员脑组织、红细胞有糖代谢酶系，能利用糖氧化供能（三）各组织、器官物质代谢各具特色第6页，共69页，星期日，2025年，2月5日

各种代谢池（如氨基酸代谢池、血糖代谢池）；同一种代谢物共同参加到同一代谢池中代谢（如各种来源的血糖均通过血糖代谢池参与各种组织的代谢）。（四）各种代谢物均具各自的代谢池第7页，共69页，星期日，2025年，2月5日（五）ATP是体内能量利用的共同形式（六）NADPH是体内各种合成代谢所需的还原当量生物大分子的合成、肌肉收缩、神经冲动的传导、细胞渗透压及形态的维持等乙酰辅酶A合成脂酸、合成固醇等第8页，共69页，星期日，2025年，2月5日第二节物质代谢的相互联系乙酰辅酶A是三大营养物质代谢共同的中间代谢物；三羧酸循环是三大营养物质分解代谢共同的最后代谢途径；分解代谢释放的能量均以ATP的形式储存；从能量供应角度看，三大营养素可以相互代替，并相互制约。一、在能量代谢上的相互联系第9页，共69页，星期日，2025年，2月5日二、三大代谢之间的相互联系（一）糖代谢与脂代谢的相互联系糖变脂摄糖过多→柠檬酸↑ATP↑变构+乙酰辅酶A羧化酶↑乙酰辅酶A

↑合成脂肪酸↑储脂↑肥胖及血TG

↑第10页，共69页，星期日，2025年，2月5日脂肪酸不能转变为糖脂肪脂肪酸↑动员甘油↑糖

↑（少）α-磷酸甘油↑

（少）乙酰CoA↑↑（多）脂肪分解代谢有赖于糖代谢：糖代谢

草酰乙酸

三羧酸循环糖异生高酮血症第11页，共69页，星期日，2025年，2月5日

除生酮aa（Leu和Lys）外，其余aa均可生成

-酮酸，并循糖异生途径转变为糖糖代谢中间产物可氨基化转变为非必需aa（但不能转变成8种必需aa）食物中蛋白质能代替糖、脂供能但食物中糖、脂不能代替蛋白质（二）糖代谢与氨基酸代谢的相互联系第12页，共69页，星期日，2025年，2月5日

所有aa均分解能生成乙酰CoA，用于脂肪、胆固醇合成aa（如Ser）亦可作为磷脂合成原料仅脂肪动员的甘油可进入糖酵解途径并转变为非必需aa（但不能转变成8种必需aa）（三）脂代谢与氨基酸代谢的相互联系第13页，共69页，星期日，2025年，2月5日Gly、Asp、Gln及一碳单位是合成嘌呤的原料Asp、Gln及一碳单位是合成嘧啶的原料（四）核酸与氨基酸代谢的相互关系第14页，共69页，星期日，2025年，2月5日氨基酸、糖及脂肪代谢的联系草酰乙酸三羧酸循环琥珀酰CoA

-酮戊二酸延胡索酸苯丙、酪天冬亮、赖丙、色、丝、甘、苏、半胱葡萄糖丙酮酸乙酰CoA磷酸丙糖亮、赖、苯丙、酪、色谷精、组、脯脂肪酸脂肪甘油缬、蛋、异亮、苏乙酰乙酰CoA酮体第15页，共69页，星期日，2025年，2月5日

3.脑机体耗能的主要器官（耗氧20%~25%）；几乎以血糖来源的葡萄糖为唯一能源（每天~100g）；长期饥饿时亦可氧化酮体供能。4.肌肉组织以氧化脂酸为主；剧烈运动时进行无氧酵解生成乳酸；肌糖原对血糖无贡献（无葡萄糖-6-磷酸酶活性）。第16页，共69页，星期日，2025年，2月5日5.红细胞

由糖酵解供能，每天耗~30g葡萄糖，不能利用脂肪酸酮体氧化供能（无线粒体）6.脂肪组织

储存脂肪；脂肪动员7.肾

能进行糖异生（与肝相当），并能储存糖原；亦能利用酮体氧化供能；肾髓质无线粒体，只能通过糖酵解供能。第17页，共69页，星期日，2025年，2月5日第四节代谢调节代谢调节作用的三个水平：细胞水平的代谢调节（酶活性和酶量，代谢物浓度，区室化）

激素水平的代谢调节（内分泌细胞→激素→细胞内代谢）神经水平（整体水平）的代谢调节（中枢神经→神经递质→效应器→激素分泌→细胞内代谢）第18页，共69页，星期日，2025年，2月5日（一）酶在细胞内隔离分布（区室化）

各代谢途径的有关酶类，常组成酶体系，分布于细胞的某一区域或亚细胞结构中，使不同的代谢途径在细胞不同区域内进行。胞液：糖酵解、糖原合成与分解、糖异生、磷酸戊糖途径、脂酸合成酶系线粒体：三羧酸循环、氧化磷酸化、呼吸链、脂酸氧化酶系胞核：核酸合成酶系一、细胞水平的代谢调节第19页，共69页，星期日，2025年，2月5日调节酶（关键酶、限速酶）的概念

一个代谢途径的速度和方向，常由一个或几个具有调节作用的关键酶的活性所决定。这些调节代谢的酶称调节酶（regulatoryenzyme）或关键酶（keyenzyme）第20页，共69页，星期日，2025年，2月5日1.所催化的反应速度最慢，故又称限速酶；关键酶的特点2.催化单向反应或非平衡反应，故能决定整个代谢途径的方向；3.酶活性除受底物影响外，还受多种代谢物或效应剂的调节。第21页，共69页，星期日，2025年，2月5日糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖酵解

己糖激酶，PFK-1，丙酮酸激酶糖有氧氧化

丙酮酸脱氢酶系，柠檬酸合酶，

异柠檬酸脱氢酶,α酮戊二酸脱氢酶系糖异生

丙酮酸羧化酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,果糖1,6-二磷酸酶,葡萄糖-6-磷酸酶脂酸合成

乙酰CoA羧化酶胆固醇合成HMGCoA还原酶

某些重要代谢途径的关键酶代谢途径关键酶第22页，共69页，星期日，2025年，2月5日变构调节共价(化学)修饰调节代谢调节主要通过对关键酶活性的调节实现快速调节(数秒~数分)迟缓调节(数小时~数天)酶量的调节酶蛋白的合成酶蛋白的降解酶活性调节第23页，共69页，星期日，2025年，2月5日(二)关键酶的变构调节1.变构调节(别构调节)allostericregulation

小分子物质与酶蛋白分子活性中心以外的部位非共价键结合，使酶蛋白构象发生变化，从而增强或减弱酶的活性。这种调节方式称~第24页，共69页，星期日，2025年，2月5日变构部位(别构部位)

allostericsite

与变构效应剂结合的部位变构酶(别构酶)allostericenzyme

被变构调节的酶变构效应剂allostericeffector

使酶发生变构效应的物质第25页，共69页，星期日，2025年，2月5日2.变构调节的机制催化亚基调节亚基与底物结合起催化作用与变构效应剂非共价结合起调节作用变构效应剂的种类：底物，代谢终产物，代谢中间产物，其他小分子代谢物第26页，共69页，星期日，2025年，2月5日酶活性的变构调节示意图变构剂酶底物活性中心变构中心变构抑制第27页，共69页，星期日，2025年，2月5日A→B→C→D→E→……→Z

F→G→

……→

Z(-)(-)(-)(-)3.变构调节的生理意义:

反馈调节feedbackA→B→CD→E→

……→

Y

第28页，共69页，星期日，2025年，2月5日糖酵解

己糖激酶AMP,ADP,FDP,PiG-6-P,ATPPFK-1FDP

柠檬酸丙酮酸激酶ATP,乙酰CoATAC

柠檬酸合酶

AMP

ATP,长链脂酰CoA

异柠檬酸脱氢酶

AMP,ADP

ATP糖异生

丙酮酸羧化酶乙酰CoA,ATP

AMP糖原分解磷酸化酶b

AMP,G-1-P,PiATP,G-6-P脂酸合成

乙酰CoA羧化酶

柠檬酸,异柠檬酸长链脂酰CoA

氨基酸代谢

谷氨酸脱氢酶ADP,亮氨酸,蛋氨酸GTP,ATP,NADH嘌呤合成Gln-PRPP酰胺转移酶AMP,GMP嘧啶合成Asp转甲酰酶CTP,UTP核酸合成脱氧胸苷激酶dCTP,dATPdTTP

一些代谢途径中的变构酶及其变构剂(了解)代谢途径变构酶变构激活剂变构抑制剂第29页，共69页，星期日，2025年，2月5日（三）酶的共价修饰调节1.概念一种酶在另一种酶的催化下，通过共价键的断裂与生成，结合或移去某基团，使酶活性改变，这种调节称酶的共价修饰调节

covalentmodificationregulation

或化学修饰调节chemicalmodificationregulation第30页，共69页，星期日，2025年，2月5日属快速调节，包括:（三）酶的共价修饰调节磷酸化/脱（去）磷酸化(最常见)乙酰化/脱乙酰化甲基化/去甲基化腺苷化与脱腺苷SH/-S-S-第31页，共69页，星期日，2025年，2月5日酶的磷酸化与脱磷酸化酶蛋白磷蛋白磷酸酶PiH2O蛋白激酶ATPADPMg2+酶蛋白ThrSerTyr—OHThrSerTyr—O-PO32-第32页，共69页，星期日，2025年，2月5日Nobel奖网址（1901-2002）http://www.nobel.se/medicine/laureates/index.html第33页，共69页，星期日，2025年，2月5日TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1992"fortheirdiscoveriesconcerningreversibleproteinphosphorylationasabiologicalregulatorymechanism"EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1920-1918-UniversityofWashington，Seattle,WA,USA第34页，共69页，星期日，2025年，2月5日糖原磷酸化酶磷酸化/脱磷酸激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/脱磷酸激活/抑制糖原合酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活丙酮酸脱羧酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活磷酸果糖激酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活丙酮酸脱氢酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活HMGCoA还原酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活HMGCoA还原酶激酶磷酸化/脱磷酸激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活甘油三酯脂肪酶磷酸化/脱磷酸激活/抑制黄嘌呤氧化脱氢酶SH/-S-S-脱氢酶/氧化酶酶化学修饰类型酶活性改变

表10-5酶促化学修饰对酶活性的调节第35页，共69页，星期日，2025年，2月5日2.酶促化学修饰的特点(1)化学修饰酶一般都具有无活性（低活性）和有活性（高活性）两种形式，它们之间在不同的酶催化下可相互转变。酶受激素的调节。（可控）(2)化学修饰由酶催化引起共价键的变化，酶促反应具有级联放大效应。（效率高）(3)磷酸化与脱磷酸是最常见的。(经济有效)(4)许多化学修饰酶也同时受到变构调节，酶的化学修饰和变构调节两者相辅相成。（完善）第36页，共69页，星期日，2025年，2月5日（四）酶含量的调节概念：通过调节酶的含量（即通过控制酶蛋白的合成与分解的速度）来实现对代谢反应速度和强度的调节。特点：酶蛋白的合成或降解所需时间较长，消耗ATP较多，属迟缓调节，作用慢（几小时~几天）、持续时间长。第37页，共69页，星期日，2025年，2月5日1.酶蛋白合成的诱导与阻遏酶的底物、激素或药物能在转录水平增加酶的合成。诱导剂——加速酶蛋白合成的化合物阻遏剂——减少酶蛋白合成的化合物1）底物对酶合成的诱导与阻遏例：酪蛋白（饲料）精氨酸酶量（鼠肝）+第38页，共69页，星期日，2025年，2月5日酶的诱导和阻遏操纵子模型B.有活性阻遏蛋白加诱导剂A.有活性阻遏蛋白C.无活性阻遏蛋白D.无活性阻遏蛋白加辅阻遏剂操纵基因启动基因调节基因结构基因

阻遏蛋白(有活性)阻遏蛋白阻挡操纵基因结构基因不表达诱导物诱导物与阻遏蛋白结合,使阻遏蛋白不能起到阻挡操纵基因的作用,结构基因可以表达酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操纵基因结合,结构基因可以表达阻遏蛋白(无活性)酶蛋白mRNA代谢产物与阻遏蛋白结合,从而使阻遏蛋白能够阻挡操纵基因,结构基因不表达代谢产物第39页，共69页，星期日，2025年，2月5日大肠杆菌乳

糖

操

纵

子

模型调节基因操纵基因乳糖结构基因PLacZLacYLacamRNA

阻遏蛋白（有活性）基因关闭启动子ORPLacZLacYLaca调节基因操纵基因乳糖结构基因启动子ORmRNAZmRNAYmRNAa

阻遏蛋白（无活性）基因表达mRNAA、乳糖操纵子的结构

B、乳糖酶的诱导

乳糖

阻遏蛋白（有活性）第40页，共69页，星期日，2025年，2月5日乳糖操纵子的降解物阻遏RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基因表达CAP基因结构基因TCGP(CAP)OCAP结合部位RNA聚合酶TcAMP-CAPP葡萄糖分解代谢产物腺苷酸环化酶磷酸二酯酶ATPcAMP5'-AMP抑制激活葡萄糖降解物与cAMP的关系cAMPCGP：代谢物基因活化蛋白（catabolicgeneactivationprotein）CAP：环腺苷酸受体蛋白（cycilicAMPreceptorprotein）降低cAMP浓度使CAP呈失活状态第41页，共69页，星期日，2025年，2月5日CAP的正调控作用第42页，共69页，星期日，2025年，2月5日1.酶蛋白合成的诱导与阻遏酶的底物、激素或药物能在转录水平增加酶的合成。诱导剂——加速酶蛋白合成的化合物阻遏剂——减少酶蛋白合成的化合物1）底物对酶合成的诱导与阻遏例：酪蛋白（饲料）精氨酸酶量（鼠肝）+第43页，共69页，星期日，2025年，2月5日2）产物对酶合成的阻遏例：胆固醇

—HMG-CoA还原酶量（肝）

3）激素对酶合成的诱导例：糖皮质激素糖异生4种限速酶量+4）药物对酶合成的诱导血游离胆红素(新生儿黄疸)苯巴比妥葡萄糖醛酸基转移酶（肝微粒体）+第44页，共69页，星期日，2025年，2月5日2.酶蛋白的降解细胞内酶蛋白的降解由蛋白水解酶类催化。有：1）溶酶体中的蛋白水解酶2）蛋白酶体由多种蛋白水解酶组成，需要泛素参与。第45页，共69页，星期日，2025年，2月5日泛素:由76个aa组成，分子量8.5kD,

待降解的蛋白质与泛素结合（即泛素化）后，可迅速被酶降解。

这种降解作用与细胞周期性调节蛋白（cyclin）的降解有关，故泛素参与细胞周期的调控第46页，共69页，星期日，2025年，2月5日真核生物基因表达调控DNA转录初产物RNAmRNA蛋白质前体mRNA降解物活性蛋白质DNA水平调节转录水平调节转录后加工的调节翻译调节mRNA降解调节翻译后加工的调节核细胞质

真核基因表达调控的五个水平

DNA水平调节转录水平调节转录后加工的调节翻译水平调节翻译后加工的调节

真核基因调控主要是正调控

顺式作用元件和反式作用因子

转录因子的相互作用控制转录第47页，共69页，星期日，2025年，2月5日（六）翻译水平的调节

翻译水平的调节的类型：

不同mRNA翻译能力的差异；翻译阻遏作用；反义RNA的作用。

1.翻译阻遏（trans-lationalrepression）当有过量核糖体蛋白质存在时，可引起它自身以及有关蛋白质合成的阻遏。这种在翻译水平上的阻遏作用叫翻译阻遏。

2.反义RNA（意义）反义RNA指具有互补序列的RNA。亦称为干扰mRNA的互补RNA。（调节基因表达；抑制有害基因的表达）第48页，共69页，星期日，2025年，2月5日二、激素水平的调节激素(hormone)概念及作用方式内分泌细胞生物效应分泌激素血液受体或靶细胞第49页，共69页，星期日，2025年，2月5日受体作用方式能识别相应的激素并特异地与之结合，从而将激素信号转变为细胞内一系列的化学反应，最后表现出激素的生物学效应。受体（receptor)概念

分布于靶细胞膜或细胞内的特异蛋白质(糖蛋白或脂蛋白)。第50页，共69页，星期日，2025年，2月5日1.膜受体激素激素分为膜受体激素和细胞内受体激素膜受体是细胞表面质膜上的跨膜糖蛋白。这类激素都是亲水的，包括：胰岛素、生长激素、促性腺激素、促甲状腺激素等蛋白类激素；生长因子等肽类激素；及肾上腺素等儿茶酚胺类激素。第51页，共69页，星期日，2025年，2月5日

激素作为第一信使与靶细胞膜上的受体结合，通过跨膜信息传递，转变为细胞内的第二信使信号，并通过级联放大，产生细胞生物学效应。作用第52页，共69页，星期日，2025年，2月5日2.细胞内受体激素

有类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、1,25(OH)2-D3及视黄酸等疏水性激素，均为分子量较小的脂溶性激素。第53页，共69页，星期日，2025年，2月5日

激素易透过细胞膜，并与胞内特异性受体结合，形成激素-受体复合物作用于染色质特定序列（激素作用元件），调节特异性mRNA的转录及蛋白质的合成而发挥生理作用。作用：第三讲细胞信号转导结合起来理解结合第54页，共69页，星期日，2025年，2月5日三、神经水平（整体）调节

在不同生理和病理状况下，机体的神经系统的活动、激素的分泌和各代谢途径中的酶(三个调节水平)均发生相应的变化，使各种物质代谢的速度与同外环境的变化相适应，以保证机体的能量需要和内环境的相对恒定。例如：在饥饿和应激状态下的物质代谢调节。第55页，共69页，星期日，2025年，2月5日（一）饥饿代谢变化的基本规律：

在饥饿状态下，机体发生一系列生理和代谢变化。

基本表现为各个组织细胞从依赖食物提供葡萄糖，逐步转变并适应以自身储脂为主要能量来源的过程；蛋白质分解提供能量也明显增加；氮平衡转向负氮平衡。第56页，共69页，星期日，2025年，2月5日饥饿分期短期饥饿(1~2周)长期饥饿(2周以上)又称糖异生期。主要靠肝脏糖异生葡萄糖和肝外组织节省葡萄糖的利用维持血糖水平，以满足脑组织对糖的需求。又称蛋白保存期。体内各个组织包括脑组织都以脂肪酸和酮体作为主要能源。第57页，共69页，星期日，2025年，2月5日1.短期饥饿血糖的维持：饥饿头2天，主要靠肝糖原分解维持血糖水平；2天后则主要依靠肝糖异生维持血糖水平。能源:

饥饿时主要能源是储脂（占85%）和蛋白质。第58页，共69页，星期日，2025年，2月5日激素分泌的变化：饥饿时血糖水平下降到一定程度后，剌激胰岛α-细胞分泌胰高血糖素，抑制β-细胞分泌胰岛素。使胰岛素/胰高血糖素比值降低，此比值在整个饥饿期间发挥至关重要的作用。1.短期饥饿第59页，共69页，星期日，2025年，2月5日代谢变化：1）肝糖原分解作用加强饥饿胰岛素/胰高血糖素比值↓肝细胞腺苷酸环化酶↑级联放大系统糖原磷酸化酶↑糖原合酶↓肝糖原分解作用↑第60页，共69页，星期日，2025年，2月5日2）肌肉蛋白分解加强肌肉蛋白质分解加强，氨基酸以丙氨酸和谷氨酰胺形式进入血循环；饥饿2天后，肝糖元耗尽；进入肝脏后作为糖异生的原料。第61页，共69页，星期日，2025年，2月5日3）肝脏糖异生作用增强胰岛素/胰高血糖素肝糖原耗尽糖皮质激素↑激素受体途径各种相关酶活性改变肝外组织利用脂肪↑利用糖↓

肝脏糖异生和酮体生成↑肝脏糖异生的原料甘油(10%