左旋多巴注射液-药品临床应用解读

左旋多巴注射液目录01药品基本信息02有效性03安全性05公平性04创新性基本信息一、药品基本信息通用名左旋多巴注射液剂型注射液规格20ml:50mg注册分类化药五类适应症用于帕金森病（原发性震颤麻痹），脑炎或合并有脑动脉硬化以及中枢系统的一氧化碳与锰中毒后的症状性帕金森综合征（非药源性震颤麻痹综合征）。也用于急性肝功能衰竭引起的肝昏迷。用法用量静脉滴注，一日0.2～0.3g。用5%～10%葡萄糖注射液稀释后应用。中国大陆首次上市时间2002年3月目前大陆同通用名上市家数两家全球首次上市国家和时间具体不详是否为OTC药品否早发型帕金森流行病学早发型帕金森（EOPD，包含青年型和少年型帕金森），发病率占帕金森病总人数的5％～10％，目前国内约有15~30万患者。发病年龄早，病程长，临床表现异质性大，症状相对不典型，易被忽视和误诊；其典型症状与晚发型帕金森病基本类似，以震颤、肌强直、运动迟缓“三联征”为主要临床特征，肌强直和运动迟缓症状较震颤明显，震颤多以姿势性震颤为主。虽对小剂量左旋多巴制剂的反应好，但更容易出现运动并发症。因此，EOPD更需要个体化治疗与管理。未满足的需求根据罕见病指南《早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识2021》左旋多巴是早发型帕金森病治疗首选且最重要的治疗药物，相比于其他帕金森，更需要个体化的治疗和管理，左旋多巴针剂在这一块有优势。对于帕金森逐步进入重症晚期甚至疾病末期，病人往往存在严重的吞咽困难和胃肠吸收功能障碍，此时除左旋多巴外一般药物已无效，而口服左旋多巴制剂不光存在吸收困难导致效果不理想且还存在脉冲性刺激，容易引发症状波动和异动症。这时能够提供持续的、稳定的、个体化的多巴胺能输注制剂是其最后的且最优的选择。目前医保目录内无此类药物。此外对于一些急需提供左旋多巴或多巴胺能药物的临床急症（如肝衰竭引发的肝昏迷，精神病或帕金森撤药恶性综合征等），医保目录内也短缺。参照药品：恩他卡朋双多巴片选择依据：研究显示每2～3h给予帕金森患者左旋多巴+卡比多巴(DDC抑制剂)+恩他卡朋(COMT抑制剂)，左旋多巴的药动学曲线与静脉连续输注时表现最为接近。恩他卡朋双多巴片也正是基于上述目标应运而生的。对比参照药品优势一．针剂直接进入血液：1.无吸收延迟，起效更快，特别适合围手术期有撤药恶性综合征风险的帕金森患者和急性肝衰竭引发肝昏迷患者紧急补充左旋多巴。2.无胃肠道吸收过程中的损耗（如胃肠给药存在的首过效应、食物中蛋白质竞争吸收、幽门螺旋杆菌等影响左旋多巴吸收因素），消除了吸收过程的个体差异，生物利用度更高、血药浓度和量效关系更可预期。3.无直接胃肠道刺激（左旋多巴口服易导致恶心、呕吐、便秘、腹部不适等）。4.对于无法口服的患者（如存在严重吞咽障碍和胃肠吸收障碍的晚期体衰患者），针剂给药更方便。二、血药浓度更持续平稳和个体化:1.恩他卡朋双多巴片间歇给药存在脉冲性刺激，药物峰谷效应较针剂缓慢连续输注明显，不利于症状控制。2.针剂调整剂量更方便，更适合个体化“剂量滴定”，恩他卡朋双多巴片需要多个规格。3.对于部分晚期口服左旋多巴制剂无效的患者，针剂持续输注仍有效。4.恩他卡朋双多巴片中卡比多巴和恩他卡朋这两种降解酶抑制剂在提高左旋多巴血药浓度的同时也加重并新引进了一些副作用（在临床研究中，恩他卡朋组患者中运动障碍（27%）、恶心（11%）、腹泻（8%）、腹痛（7%）和口干（4.2%）的发生率高于安慰剂组[1]，还会导致尿液变红棕色等），而针剂由于生物利用度高，即使单用效果亦良好。5.卡比多巴和恩他卡朋这两种降解酶抑制剂除在外周抑制左旋多巴转化为多巴胺外，也会有少量透过血脑屏障，在脑内抑制左旋多巴的降解，这使得需要更高的血药浓度才能达到左旋多巴注射液相同的效果。6.由于静脉给药无胃肠吸收过程中的损耗和延迟、起效速度快、剂量精准可控、耐受性好，故而更适合用于左旋多巴反应试验，反馈速度快、灵敏度更高、量效关系更确切。[1]摘自《恩他卡朋片说明书》。基本信息一、基本信息——左旋多巴注射液与参照药品对比优势

左旋多巴是帕金森治疗领域公认的最有效的药物，也是金标准药物，至今已有半个多世纪的用药历史，是比较安全的药物，其副反应的发生大多和口服剂量过大以及胃肠道刺激有关。《中国帕金森病治疗指南第四版》指出：现有证据提示早期应用小剂量左旋多巴（400mg/d以内）并不增加异动症的产生，与左旋多巴的治疗时间相比，高剂量的左旋多巴和长病程对异动症的发生风险影响更大。静脉给药生物利用度高，用药剂量小（日剂量为200~300mg），相比口服制剂不良反应亦减小。此外，大量的研究文献和临床数据也强烈支持左旋多巴静脉输注的安全性，其安全性与口服药物相当。安全性

左旋多巴作为人体内源性物质多巴胺的前体，是帕金森治疗领域的基础性用药，安全性经过半个多世纪的实践检验。尽管说明书列举的不良反应、注意事项较多而全，但总结起来左旋多巴引发的不良反应以胃肠道、心血管系统和症状波动为主。

左旋多巴胃肠道不良反应以恶心呕吐等发生率最高，注射液由于直接进入血液，避开了胃肠道刺激，也减轻了肝脏的负担和可能的不良影响。

《静脉注射左旋多巴的直立性生命体征稳定性》[1]指出左旋多巴静脉输注对人体心血管影响较小，如果配合口服卡比多巴，血压或脉搏无统计学或临床显著变化。静脉输注血药浓度平稳持续更有利于控制症状波动。

《静脉注射左旋多巴的人类经验报告》[2]总结了超过200篇关于静脉注射左旋多巴的文章，详细记录了2700多人左旋多巴的静脉给药、药代动力学、益处和副作用，指出现有的文献强烈支持左旋多巴静脉注射的安全性，没有死亡或其他严重副作用的记录，如精神病，可能限制其在人类的使用。整体上，静脉注射左旋多巴的安全性和口服左旋多巴制剂相当。

说明书为了安全起见，针对严重精神疾患、严重心律失常、心力衰竭、青光眼、消化性溃疡和有惊厥史者仍将其列为禁忌症人群。

[1]Siddiqi,ShanH.,Creech,MaryL.,&Black,KevinJ..(2015).Orthostaticstabilitywithintravenouslevodopa.PeerJ,3,e1198.

[2]Siddiqi,ShanH.,Abraham,NataliaK.,Geiger,ChristopherL.,Karimi,Morvarid.,&Perlmutter,JoelS..(2016).TheHumanExperiencewithIntravenousLevodopa.

Frontiersinpharmacology,6,307.二、药品安全性——左旋多巴注射液相对于口服给药制剂，生物利用度高，起效快

当左旋多巴经口服给药时，研究显示肠道损失是影响其生物利用度的最大因素，其次是肝脏代谢，经过肝肠首过效应后，只有大约30%的左旋多巴剂量到达体循环。故而口服给药往往与苄丝肼、卡比多巴、恩他卡朋等降解酶抑制剂联用（如恩他卡朋双多巴片）以提高其生物利用度，但其吸收仍无法避开食物、胃肠功能障碍和首过效应的极大影响。口服左旋多巴制剂生物利用度低，干扰因素多：1.《多巴丝肼片说明书》：

摄入食物可降低左旋多巴吸收的速度和程度。在进食标准餐后给予本品，左旋多巴的血浆浓度峰值降低30%，达峰时间有所延长，吸收程度降15%。2.《中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南》2021版：

左旋多巴的吸收受多种因素影响：高蛋白饮食中的大分子中性氨基酸与左旋多巴在胃肠道和脑内存在竞争吸收，从而降低左旋多巴的疗效。此外，较低的胃PH值、胃中幽门螺杆菌的存在和小肠中细菌的过度生长，均有可能会干扰左旋多巴的吸收并加重症状波动。1、生物利用度高

吸收不受食物、胃肠道功能障碍、肝肠首过效应、肠道菌等众多因素干扰。

左旋多巴注射液通过静脉输注直接进入血液循环系统，避免了经胃肠道吸收过程中的损耗和延迟，使得药物迅速达到有效血药浓度，对于同样的血药浓度，给药剂量更小。2、起效迅速

静脉输注避开吸收环节，起效迅速，特别适合围手术期等各种需要立即补充多巴胺能的患者。对于帕金森病患者来说，这意味着能够在短时间内显著改善运动障碍症状，如震颤、僵直和运动迟缓，尤其在应对“关期”（症状突然恶化）或需要快速缓解症状以进行手术等情况时，左旋多巴注射液的高效性显得尤为重要。有效性三、药品有效性左旋多巴口服制剂存在的不足左旋多巴注射液的优势——左旋多巴静脉输注对处于关期和围手术期、帕金森晚期等无法口服等病人依从性好

处于“关”期或有吞咽障碍的重症帕金森患者，通过静脉给药具有较好的用药便捷性，无需鼻饲等复杂途径给药。静脉给药速度快，尤其适合重症PD患者围手术期及时补充精确剂量的左旋多巴，避免发生撤药恶性综合征。对于疾病晚期的患者，往往还存在严重的胃肠吸收功能障碍，经胃肠给药已经无法吸收或吸收很差，针剂是较优的选择。对于各种原因导致无法口服的患者，口服给药不方便

1.《中国帕金森病消化道症状管理专家共识》2022版：

大约35%的帕金森病患者有主观吞咽困难，而吞咽造影检查等评估手段发现超过80%的患者存在客观吞咽障碍。静脉给药对于无法口服的病人依从性好，给药速度快

静脉给药不需要经过口服，特别适合无法口服的的病人，如处于帕金森“关”期、晚期无法自理且有吞咽障碍的患者。静脉给药速度快，尤其对于帕金森围手术期病人，可及时快速补充精准剂量的左旋多巴，避免发生撤药恶性综合征。国际帕金森和运动障碍学会循证建议《帕金森病运动症状的治疗》2018版：FormoreadvancedsuitablePDpatients,injection/infusiontherapiesorsurgeryareoptionsforbothersomemotorfluctuations(andtoreducedyskinesia).有效性三、药品有效性左旋多巴口服制剂存在的不足左旋多巴注射液的优势2.《中国帕金森病消化道症状管理专家共识》2022版：胃轻瘫可以发生在早期和未经治疗的帕金森病患者中，晚期帕金森病患者的患病率更高。在帕金森病患者中，胃轻瘫导致营养不良、生活质量下降及左旋多巴吸收障碍。左旋多巴吸收下降会影响运动症状的控制。——左旋多巴注射液相较于口服制剂，血药浓度波动小，可预期

重症和治疗窗很窄的帕金森患者要求持续的、平稳的左旋多巴血药浓度，《中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南》2021版：运动并发症是中晚期PD的常见症状，包括症状波动、异动症等，其发病与疾病进展和口服左旋多巴所致的脉冲性刺激有关。临床上尚缺乏具有循证医学证据的延缓或改善PD疾病进展作用的药物，目前治疗和预防策略主要是减少这种间歇性脉冲式多巴胺能刺激作用，给予持续性多巴胺能刺激。

口服左旋多巴制剂血药浓度波动大，吸收剂量不好预期：

1.由于左旋多巴口服给药较一般药物吸收受到的影响因素多而大，吸收剂量个体间和个体内差异很大，导致血药浓度不好预期，加之口服药物间歇性给药的特点进一步加大了血药浓度的波动。2..《恩他卡朋双多巴片说明书》：

左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的吸收有很大的个体间和个体内差异，尤其是Cmax。

由于左旋多巴可与某些氨基酸竞争透过肠壁，高蛋白饮食的患者体内左旋多巴的吸收可能会受到影响。富含大量中性氨基酸的饮食可能延迟或降低左旋多巴的吸收。精准剂量控制，更可预期的血药浓度

由于没有胃肠道吸收过程中的损耗和延迟，血药浓度相对可预期，左旋多巴注射液允许医生根据患者的个体差异和病情变化进行精准剂量调整。由于帕金森病的病情进展和对药物反应存在显著个体差异，精确控制药物剂量对于维持疗效、减少副作用以及防止长期用药导致的运动并发症至关重要。注射液形式便于医生根据实时病情评估，灵活调整给药量，实现精细化治疗，这在口服剂型中往往难以实现。《早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识（2021）》指出：

EOPD的抗PD药物治疗原则以提高工作能力和生活质量为目标；关注个体化用药，力求以小剂量达到满意临床效果。有效性三、药品有效性左旋多巴口服制剂存在的不足左旋多巴注射液的优势——左旋多巴注射液更适合于需要持续输注多巴胺能的患者

部分晚期和末期PD患者口服药物无效或者效果不佳，需要持续输注多巴胺能。

左旋多巴缓释片在延长药效的同时，有吸收不稳定、起效慢、药效差、加重剂峰异动等缺点，不适合重症或者晚期帕金森患者。目前有两种设备辅助疗法：一是阿扑吗啡持续输注，该法能显著缩短晚期PD患者“关”期时间，因不良反应和禁忌症较多，且老年衰弱者对阿扑吗啡的易感性增高，临床使用受限；二是左旋多巴／卡比多巴（／恩他卡朋）肠凝胶持续输注，该法首先需要胃空肠造瘘，将输注管置入小肠上段，外置式的便携注射泵通过所连接的输注软管，直接将肠溶凝胶泵入，维持持续稳定的血药浓度，从而控制症状波动，但该法与放置经皮胃空肠造瘘管相关的并发症发生率较高。

《中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南》2021版：*左旋多巴缓释片在延长药效的同时，有吸收不稳定、起效慢、药效差、加重剂峰异动等缺点，使用时需充分考虑。*阿扑吗啡持续输注：由于常见注射部位疼痛、皮下硬结等不良反应，严重者甚至可能发生坏死性溃疡或脂肪细胞变性、坏死，使用输注装置需注意皮肤护理并及时更换导管，另需定期检测血常规以排查潜在的自身免疫性溶血性贫血。*左旋多巴／卡比多巴肠凝胶持续输注：由于与放置经皮胃空肠造瘘管相关的并发症发生率较高，该治疗必须在有相应临床支持条件的中心使用。《中西医结合治疗早期帕金森病专家共识》2021版：持续的多巴胺能刺激可能会减少症状波动，缓释剂型也可考虑用于起始治疗，只需每日服药2次，但缓释剂型的疗效不及速释左旋多巴（只达到约30%），并且其疗效常不好预期。

静脉输注更方便进行“剂量滴定”，践行“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的个体化用药原则，避免或减少运动并发症尤其是异动症的发生。

研究发现[1]，对PD患者使用左旋多巴进行长时间（7-12天以上）静脉持续输注治疗，症状波动会随着时间的推移而逐渐发生逆转，药物治疗窗口变宽、疗效半衰期变长，以及剂量反应曲线出现改善。[1]Agid,Y.,Ahlskog,E.,Albanese,A.,Calne,D.,&Chase,T..(1999).LevodopainthetreatmentofParkinson'sdisease:aconsensusmeeting.Movementdisorders:officialjournaloftheMovementDisorderSociety,14(6),911-3.有效性三、药品有效性左旋多巴缓释制剂和设备辅助疗法存在的不足左旋多巴注射液的优势

左旋多巴注射液可直接静脉持续输注，无需安装任何设备，亦无需胃空肠造瘘，简便又安全。

尽管在过去的半个世纪PD治疗领域中已经开发了各种药物的辅助治疗，左旋多巴仍然代表着PD治疗的金标准，最有前途的领域仍然是对左旋多巴药代动力学特性的优化，如何提供左旋多巴的最佳给药模式，保证持续性的多巴胺能刺激，在维持疗效的同时尽可能减少运动并发症的发生，依旧是很值得关注及探索的研究课题。

左旋多巴注射液作为一种治疗帕金森病和其他特定神经系统疾病的药物，其创新性主要体现在以下几个方面：1.剂型创新：传统的口服左旋多巴可能会受到胃肠吸收不稳定性的影响，导致血药浓度波动，进而影响疗效。注射液剂型能够绕过消化系统，直接进入血液循环，提供更快速且稳定的药物浓度，尤其适用于那些口服吸收不良或需要迅速控制症状的患者。2.应对挑战：针对口服左旋多巴治疗中常见的剂末效应（药物效果随时间减弱）、开关效应（症状突然出现或消失）等问题，注射液形式可能有助于减少这些问题的发生，提供更为平稳和持续的血药浓度进而获得更高的治疗效果。3.契合治疗需求：左旋多巴注射液的剂量和给药方案更方便进行剂量滴定和个性化调整，相比于口服制剂，更符合帕金森尤其是早发型和重症帕金森的治疗需求。4.左旋多巴反应试验：由于静脉给药无胃肠吸收过程中的损耗和延迟、起效速度快、剂量精准可控、耐受性好，故而较适合用于左旋多巴反应试验，反馈速度快、灵敏度更高、量效关系更确切。这是口服左旋多巴制剂做不到的。5.临床科研：目前还没有一种制剂可以像左旋多巴针剂一样，能够排除食物、胃肠道状况、首过效应的影响，亦无需各类降解酶抑制剂的辅助（有时辅助也会带来干扰），快速、个体化、平稳、持续的给予多巴胺能。这对于研究帕金森病（尤其中晚期）、急性肝衰竭引发的肝昏迷（对抗假性神经递质，促醒）、昏睡性脑炎、脑梗死后精神症状的改善、抗精神病药恶性综合征等诸多领域的难题具有较高的科研价值。

综上所述，左旋多巴注射液的创新不仅在于其直接的治疗效果提升，还体现在对传统治疗方式的改进、临床应用范围的拓宽以及科研等方面。随着研究的深入和技术的进步，预期在一些复杂的神经系统疾病领域，左旋多巴注射液将为患者带来更多福音。创新性四、创新性弥补现有目录短板帕金森药物种类相对较少，几乎所有的帕金森药物都在医保目录内，左旋多巴注射液进入医保目录可以提高重症患者对针剂的可及性，也可以弥补在急需提供左旋多巴或多巴胺能药物方面的临床急症（如肝衰竭引发的肝昏迷，精神病或帕金森撤药恶性综合征等）药物匮乏。便于临床管理左旋多巴注射液适应症、用法用量、禁忌症明确，方便临床管理与使用。注射液适应症患者以帕金森晚期和重症为主，诊疗集中在大型三级医院的神经内外科住院病房，不易出现超说明书使用。左旋多巴要求临床上按照个体化给药，精准给药（如剂量高了会出现异动症等不良反应，低了会出现症状波动），故很难出现超剂量滥用。左旋多巴注射液可极大缓解临床治疗需求，有力填补治疗空白对公共卫生有积极影响早发型帕金森病作为罕见病，左旋多巴是其最重要的治疗药物。随着老龄化的加速，帕金森群体在逐年增加，病人和社会负担也随之加重，将帕金森晚期和重症患者治疗至关重要的左旋多巴针剂纳入医保可以极大的提升社会对该群体的人文关怀（部分患者不至于无药可用）。符合“保基本”原则左旋多巴是帕金森治疗的金标准药物，对于一些症状特殊和复杂的帕金森患者，其他药物无效时左旋多巴有效；当口服左旋多巴无效或无法经胃肠道吸收时，通过静脉连续输注仍然有效且给药更为便捷，将左旋多巴注射液纳入医保可提高晚期至末期帕金森患者的生存质量并降低其经济负担。公平性9/10五、公平性

左旋多巴是帕金森治疗领域公认的最有效的药物，也是金标准药物，至今已有半个多世纪的用药历史，是比较安全的药物，其副反应的发生大多和口服剂量过大以及胃肠道刺激有关。《中国帕金森病治疗指南第四版》指出：现有证据提示早期应用小剂量左旋多巴（400mg/d以内）并不增加异动症的产生，与左旋多巴的治疗时间相比，高剂量的左旋多巴和长病程对异动症的发生风险影响更大。静脉给药生物利用度高，用药剂量小（日剂量为200~300mg），相比口服制剂不良反应亦减小。此外，大量的研究文献和临床数据也强烈支持左旋多巴静脉