临床药代动力学课件

临床药代动力学25145第2章临床药代动力学临床药代动力学25145

概述药物的体内过程药代动力学基本原理临床药代动力学研究进展临床药代动力学25145第1节概述临床药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称临床药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程随时间变化动态规律的一门学科。其中代谢与排泄合称消除（elimination）。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。临床药代动力学25145重要意义：预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药物相互作用及浓度监测等设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案临床药代动力学25145体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。临床药代动力学25145第2节药物的体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion药物的转运代谢（生物转化）FreeBound靶组织SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄组织存储Bound

Free药效学毒理学分布药物血管外静注临床药代动力学25145定义吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程1、吸收☆除了血管内给药以外，吸收是药物发挥治疗作用的先决条件☆只有药物吸收进入体循环，才能发挥其应有的治疗作用临床药代动力学25145指药物未经化学变化而进入血流的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：

吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤

临床药代动力学25145影响药物吸收的因素1．胃肠道pH值分子型药物比离子型药物易于吸收

2．胃排空速率胃排空速率主要受内容物影响

3．首关效应临床药代动力学25145药物的理化性质：分子量、脂溶性、极性影响药物吸收的因素首关消除：药物的制剂：注射剂、片剂、胶囊、油剂给药途径：吸入、舌下、直肠、im、sc、Po机体状态：年龄、性别、疾病、胃肠内容物后退2临床药代动力学25145首关效应（FirstPassEffect）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。 临床药代动力学251452、分布药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位定义临床药代动力学25145局部器官的血流量药物与血浆蛋白结合率与组织结合亲和力体液的PH值和药物的解离度药物的理化性质血脑屏障及胎盘屏障影响药物在体内分布的因素后退2临床药代动力学25145弱酸性药物多与白蛋白结合，碱性药物多与α1酸性糖蛋白结合，还有少数药物与球蛋白结合结合是可逆性的，结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象如香豆素类和羟基保泰松血浆蛋白结合率临床药代动力学25145protein-drugA90%bounddrugA10%freedrugB90%boundprotein-drugA80%bounddrugA20%free举例临床药代动力学25145首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移（再分布），如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。局部器官血流量临床药代动力学25145组织的亲和力有些药物对特殊组织有较高亲和力如碘集中在甲状腺，钙沉积于骨骼；有些分布多的组织不一定是靶组织如四环素与钙络合沉积于骨骼和牙齿临床药代动力学25145体液PH和药物理化性质细胞内液PH为7，细外液为7.4。弱酸性药物在碱性的细胞外液解离增多，易自细胞内向外转运；弱碱性药物则相反，在细胞内浓度高。Na2CO3解救Aspirin和巴比妥类药物中毒临床药代动力学25145只有脂溶性高的药物才能以简单扩散的方式通过血脑屏障临床药代动力学25145胎盘屏障(placentabarrier)几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，妊娠期禁用对胎儿发育有影响的药物后退2临床药代动力学25145胎盘屏障胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers

）孕妇服药应非常慎重，尤其头三个月内。母体子宫基蜕膜胎儿绒毛膜母体血液子宫螺旋动脉子宫静脉胎儿体循环胎盘屏障临床药代动力学251453、代谢定义：药物进入体内后，在体内酶的作用下发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。代谢产物一般极性↑，脂溶性↓，易于排泄反映机体对外来药物的处理能力Drug（原型）absorptiondistributiondrug（原型）drug（代谢型）metabolismexcretionexcretion临床药代动力学25145注意大多数药物代谢后活性降低或失活；也有一些药物经代谢后转变成药理活性物质是药物体内酶的作用下从一种化学结构转变为另一种化学结构的过程,也可称为生物转化。定义肝脏主要场所生物转化药理活性改变活化灭活保持原有活性产生毒性物质代谢产物一般极性↑，脂溶性↓，易于排泄反映机体对外来药物的处理能力PhaseI药物结合药物无活性

活性

或

药物亲脂

亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式临床药代动力学25145生物转化分为两相Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。临床药代动力学25145Ⅱ相反应：为结合反应＋内源性物质结合物药物一般极性下降，易于排出，为药物在体内的灭活也有产生活性的结合反应异烟肼→乙酰肼，可引起肝脏损害。临床药代动力学25145

细胞色素P450单氧化酶系

图肝微粒体药物-代谢酶系统的主要组份

*示e和2H+来自NADH-黄素蛋白-细胞色素b5或来自NADPH-黄素蛋白临床药代动力学25145药物的代谢影响因素1．年龄

胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。

2．遗传差异

不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。

3．病理状态

肝功能减退影响药物代谢临床药代动力学25145

4．药物诱导和抑制

许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。药物代谢被减慢→酶抑制作用，酶抑制剂药物代谢被促进→酶诱导作用，酶诱导剂①诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期。②抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。

临床药代动力学251454、排泄定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程称为排泄。途径：药物可通过肾、胆汁、肺、唾 液、乳汁、汗腺排泄。1．肾排泄

肾脏是最重要的排泄器官临床药代动力学25145(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。(2)肾小管分泌：包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。如丙璜舒抑制青霉素的分泌注意：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响临床药代动力学25145(3)肾小管的重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；③尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收

肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和药物经肾小球滤过后部分在肾小管

重吸收，尿液的pH可影响重吸收临床药代动力学251452．胆汁排泄肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统，分别如下：①转运阴离子(有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等)②阳离子(有机碱类如奎宁、红霉素等)③中性化合物如强心苷等肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象

如丙璜舒抑制利福平的胆汁排泄临床药代动力学25145肝肠循环（hepatoenteralcirculation）药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。临床药代动力学25145肝肠循环liverbilegallbladderGItrackblood临床药代动力学25145第3节药代动力学基本原理房室模型速率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算临床药代动力学25145定义：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(opensystems)。1、房室模型即把机体看成一个系统，由一个或几个房室组成抽象性相对性客观性临床药代动力学25145房室模型的种类一室模型二室模型多室模型身体X0k中央室周边室k12K21X0k10中央室周边二室k12K21X0k10周边一室k13k31后退1临床药代动力学25145

一室模型

(one-compartmentmodel)是最简单的房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。临床药代动力学25145二室模型

(two-compartmentmodel)

假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室①中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织②周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织临床药代动力学251452、消除速率过程又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程。临床药代动力学25145一级动力学过程（恒比消除）机体内某部位的药物消除速度与该时刻该部位的药物浓度成正比。数学表达式：dc/dt=-kc

积分后：c=c0e-kt对数表达式：

lgc=lgc0-kt/2.303大多数药物按一级动力学过程消除临床药代动力学25145一级速率过程

大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。特点：消除速率与血药浓度有关，属定比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线临床药代动力学25145零级动力学过程（恒量消除）药物在任意时刻的消除速率都是相等的，与体内的药物浓度无关，即单位时间内消除的药量相等。数学表达式：dc/dt=-k0

积分后：c=c0-k0t如：乙醇在体内的氧化过程后退1临床药代动力学25145零级速率过程药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。特点：主动转运，饱和限速在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。临床药代动力学25145

定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten)，亦称为非线性消除动力学。米－曼氏速率过程临床药代动力学25145其公式为：式子－dC／dt是指t时的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。临床药代动力学251453、药代动力学参数及其意义

半衰期t1/2

表观分布容积Vd

清除率CL

药-时曲线与曲线下面积AUC

生物利用度BA

稳态血药浓度Css临床药代动力学25145(1)消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆中药物浓度下降一半所需要的时间定义

1.表明药物消除快慢单次用药后经过1个t1/2，体内药物消除50%

经过5个t1/2，体内药物消除97%2.制定给药间隔时间的重要依据………..

一般每间隔一个t1/2给药一次意义临床药代动力学25145零级消除动力学:t1/2=0.5

C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%1、停药后，约经5个t1/2，药物可从体内基本消除；2、若按固定剂量、固定间隔时间给药，或恒速静脉滴注，约经4-5个t1/2基本达到稳态血药浓度。后退2临床药代动力学25145Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度

（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated临床药代动力学25145注意事项：①肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，药物可能在体内蓄积导致中毒。②重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。③缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变。④由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。临床药代动力学25145体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／C设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数(2)

表观分布客积

（apparentvolumeofdistribution，Vd）临床药代动力学25145意义：在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合及组织的血流。①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药；②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。临床药代动力学25145

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C后退2临床药代动力学25145计算公式：(3)清除率每单位时间内能将多少容积血中的某种药物全部清除干净，用L/h，ml/min表示通常指总清除率，包括肾清除率和肾外清除率，不受血药浓度影响，各药均有正常值后退2临床药代动力学25145特点：①只要k和V不发生变化，尽管体内药量随时间变化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl均相同。③整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。临床药代动力学25145(4)药-时曲线与曲线下面积

(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图；则称为半对数曲线。药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。临床药代动力学25145(5)生物利用度定义：是药物吸收速度与程度的一种量度生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度临床药代动力学25145生物利用度的种类（AUC0→∞）血管外给药（AUC0→∞）静脉给药绝对生物利用度=×100%×100%（AUC0→∞）受试制剂（AUC0→∞）标准制剂相对生物利用度=×100%临床药代动力学25145注意：①生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等②主药含量相等，仅是化学上等值，并不能保证药物的吸收速率和吸收量相等，治疗效果可以不一致③生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的AUC、Cmax、Tmax等三个参数是否有差异同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品后退2临床药代动力学25145(6)稳态血药浓度

(steady-stateplasma-concentration，Css)

定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。临床药代动力学251454、药代动力学参数计算目前在临床药代动力学研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判断应当采取的模型。可先用半对数纸作图，如见药－时曲线为一条直线，说明可能是一室模型；而如果药—时曲线由不同斜率的几条线段组成，则表明可能是多室模型。临床药代动力学251455.药物剂量的设计和优化

DosagedesignandOptimization根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。临床药代动力学25145(1)维持量（Maintenancedose）临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。为了维持选定的稳态浓度或靶浓度，需调整给药速度使进入体内的药物等于体内消除药物的速度。给药速度：单位间隔时间的给药量。给药速度给药速度靶浓度临床药代动力学25145某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量

临床药代动力学25145TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC

加大剂量临床药代动力学25145TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC

缩短给药间隔时间临床药代动力学25145TimeTimeLogConcentration(2)负荷量（Loadingdose）后退1临床药代动力学25145第4节临床药代动力学研究进展群体药代动力学及其临床应用手性药物的药代动力学研究中药药代动力学研究临床药代动力学251451、群体药代动力学及其临床应用前提：从临床实际治疗环境及医学伦理学出发，在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取血、较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为了解决这一矛盾，引入了群体药动学的概念。临床药代动力学25145定义：群体药代动力学（populationpharmacokinetics）

20世纪70年代由Sheiner等提出的将经典药物动力学理论与统计模型结合起来的一种药动学理论。它将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，作为病人临床个体化给药的依据。通过将一个群体中测得的一些基本药动学参数（k、Vd、CL、F等），进行统计分析得到平均值和标准差，从而得到药动学参数的群体分布。临床药代动力学25145Sheiner等在1977年首次提出非线性混合效应模型及群体药代动力学的概念编制成计算机程序，称NONMEM(nonlinearmixedeffectmodel)计算机软件。临床药代动力学25145群体药动学具有以下优点：(1)指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据，更具实用价值。

(2)取样点少，适合临床开展，易为病人接受

(3)定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应。群体药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病人的用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重要意义。

(4)群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动－药效学(PK-PD)研究。临床药代动力学251452、手性药物的药代动力学研究手性异构体之间，除了某些光学特征之外，物理性质几乎完全一致，化学性质也大致相同。然而尽管药物的分子结构完全相同，但是不同的立体构象却会导致其体内的药代动力学过程的差异。cabzxycabxy手性分子a,b,c三个基团与受体x,y,z的结合点吻合手性分子只有a,b两个基团与受体x,y的结合点吻合临床药代动力学25145

吸收过程中手性特征的影响①药物在胃肠道的被动扩散，看不到手性对映体之间的差异。②当药物的吸收有某种主动转运方式参与时，对映体之间因立体构象的不同而与载体的亲和能力存在差异，使得吸收后的