药理学15 抗癫痫药和抗惊厥药课件

第十五章

抗癫痫药和抗惊厥药药理学15第一章抗癫痫药

Antiepilepticdrugs药理学15☆

癫痫：癫痫是神经系统疾病中的一种慢性发作性疾病，其发作特点是突然性、暂短性和反复性。

☆

病因：癫痫的发病原因并不清楚，可能与脑内占位性病变，寄生虫感染，脑结核病，脑内神经递质代谢异常，脑内微量元素异常等有关。药理学15☆

临床特征：脑内病变区神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散，导致暂时性脑功能失调。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床就表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。药理学15☆

癫痫分型：见表15-1

○

精神运动型发作：病变多在大脑的颞叶，除有部分发作的表现外，还有意识障碍和自动症；药理学15○

癫痫大发作：

异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。先出现全身肌肉强直性痉挛，约20秒钟后转人阵挛，持续数分钟。大发作连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痛持续状态，为危重急症。药理学15○

癫痫小发作：

又称失神发作，以突然神志丧失为主要表现，伴有脑电图特征性3Hz棘波-慢性发放，持续5～20秒，无运动紊乱。药理学15☆

癫痫动物模型常用两个经典的动物模型筛选药物○

最大电刺激休克模型（MES）○

戊四唑阵发性惊厥模型（Met）药理学15☆

抗癫痫药物的作用机制：

○

制病灶神经元过度放电，或作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散；

○可能与干扰Na+、Ca2+

、K+等阳离子通道有关。药理学15☆

常用药物

○发展过程：

1912年—苯巴比妥

1938年—苯妥英钠

1964年—丙戊酸钠

到目前为止，并未发现比上述药物更好的药物。药理学15○

根据临床用途药物分为：

治疗局限性发作和大发作的药

物；

治疗失神性发作的药物；

广谱抗癫痫药物；

发展阶段中的药物。药理学15

主要用于治疗局限性发作和大

发作的药物

苯妥英钠

苯妥英钠（phenytoinsodium）为二苯乙内酰脲的钠盐。药理学15【药理作用机制】

◎

细胞膜稳定作用：

⊙阻断电压依赖性钠通道

⊙阻断电压依赖性钙通道药理学15⊙

具有使用-依赖性，对高频异常放电的神经元的Na+通道阻滞作用明显；

⊙

较大浓度时，苯妥英钠能抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。药理学15◎选择性阻断强直后增强（posttetanicpotentiation,PTP）

的形成；药理学15◎高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，间接增强GABA的作用，使Clˉ内流增加而出现超极化，而抑制异常高频放电的发生和扩散。药理学15【作用特点】

◎对最大电刺激休克模型有效，而表现明显的抗强直—阵挛性发作，而对戊四唑阵发性惊厥模型无效，因此，对小发作无效。药理学15◎无镇静催眠作用，中毒量反而引起中枢兴奋，甚至去大脑强直。药理学15【临床应用】

◎抗癫痫大发作和部分性发作的首选药。

◎治疗中枢疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。

◎抗心律失常见第二十二章。药理学15【体内过程】

◎口服吸收慢而不规则，达峰浓度时间可早于3小时，也可迟于12小时。

◎不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异。药理学15◎

本品呈强碱性（Ph=10.4），刺激性大，故不宜肌内注射。

◎血浆蛋白结合率约90%。

◎肝脏代谢，具有“饱和代谢动力学”的特点；原形或代谢物由肾脏排出。药理学15【不良反应】

◎

胃肠道有刺激；

◎牙龈增生；

◎随血药浓度增高，可出现眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤；精神错乱；严重昏睡以至昏迷；药理学15◎

巨幼细胞性贫血；

◎过敏反应；

◎妊娠用药，偶致畸胎，如腭裂等。静注过快，可致心律失常、心脏抑制和血压下降。药理学15【药物相互作用】

苯妥英钠为肝药海诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效。药理学15

卡马西平

卡马西平（carbamazepine）又称酰胺咪嗪药理学15【作用及应用】

◎

对多种癫痫模型有效，如对MES和点燃大鼠杏仁核引起的放电；药理学15◎

抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经原的扩散，但对病灶内高频放电的形成抑制作用较弱；

◎作用机制同苯妥英钠；药理学15◎

临床用于精神运动性发作、大发作和部分性发作；对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效；

◎用于中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）。药理学15【体内过程】

◎

口服吸收良好；

◎血浆蛋白结合率为80%；

◎在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药3～4周后，半衰期可缩短50％。药理学15【不良反应】

头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管虚脱。药理学15

苯巴比妥和扑米酮

【药理作用】

◎

苯巴比妥：

＊镇静催眠作用；

＊抑制Na+内流和K+外流，但需较高浓度；药理学15＊对异常神经元有抑制作用，抑制其异常放电和冲动扩散；

＊可能与增强GABA作用有关，增加Cl-通道开放时间。药理学15◎

扑米酮（primidone，扑痫酮）：

＊体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础；

＊可能有独立的抗癫痫作用。药理学15【临床应用】

◎苯巴比妥：

＊除失神小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态；

＊癫痫持续状态，可用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。药理学15◎扑米酮：对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠。药理学15【不良反应】

常见的不良反应力镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。药理学15

治疗失神性发作的药物

乙琥胺（ethosuximide）

◎选择性对抗Met，而对MES无对抗作用；

◎作用机制不清楚，可能对T型Ca2+通道有选择性阻断作用；药理学15◎

对失神小发作有效，对其他型癫痫无效。

◎副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。药理学15

广谱抗癫痫药物

丙戊酸钠（sodiumvalproate）【作用及机理】

◎

对多种实验模型均有不同程度的对抗作用，但对士的宁和可卡因引起的无效；药理学15◎增加脑内GABA含量，可能是其抗惊厥的作用基础：

◎对抗GABA受体拮抗剂印防己毒素和荷包牡丹碱引起的动物惊厥发作；药理学15◎

抑制GABA降解酶γ-氨基丁酸转氨酶和瑚珀酸半醛脱羧酶。

◎抑制电压敏感性Na+通道有关；药理学15【临床应用】

◎

对各种类型的癫痫发作有效；◎对失神小发作的疗效优于乙琥胺；药理学15◎

对全身性肌强直性-阵孪性发作有效，但不及苯妥英钠和卡马西平；

◎对非典型小发作的疗效不及氯硝西泮。对复杂部分性发作的疗效近似卡马西平。药理学15【不良反应】

丙戊酸钠的不良反应较轻。偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。2岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。10岁以上儿童耐受性较好。对胎儿有致畸作用，常见脊椎裂。药理学15

苯二氮卓类

◎适用于癫痫治疗的药物有地西泮、氯硝西泮（clonazepam）、硝西泮（nitrazepam）和氯巴占（clobazam），见表15-2。药理学15◎

地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。静脉注射见效快，安全性较大。但偶可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（lmg／分）。药理学15◎

硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。

◎

氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，尤以对失神小发作、肌阵挛发作和不典型小发作为佳。药理学15◎

常见的副作用是中枢抑制作用明显，甚至发生共济失调。久用可产生耐受性，骤然停药时发生症状反跳和戒断症状，原有发作加剧。药理学15

发展阶段中的药物

◎

桂皮酰胺类

△

新诺麦（cinromide）：失神性发作和大发作有不同程度的预防作用。药理学15△

抗痫灵（antiepilepsirine）：对大发作有效，对其他类型效果差。药理学15◎作用近似DPH的药物

△福洛纳拉嗪（flunarazine）：

对各型癫痫疗效不同，对局限性发作，大发作效果好。药理学15△拉莫三嗪（lamotrigine）：

对其他药物不能控制的局限性发作、大发作、非典型失神性发作以及儿童肌阵挛性发作有不同程度的疗效。药理学15◎

作用与GABA能有关的药物

△

加巴喷丁（gabapentin）：

主要用作成人难治性部分发作型癫痫的辅助治疗药。尤其是对复杂性部分发作和继发性扩散的部分发作，能使部分患者发作频率降低50％。其优点是毒性小，不良反应少。药理学15△

托吡酯（topiramate）：

用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分原病发作，尤其是难治性癫痫，作为辅助治疗药物。最常见的不良反应为与中枢神经系统相关的症状。药理学15△

普洛格柏（progabide）：

对局限性发作、大发作和肌阵挛性发作均有效，但对肝脏毒性大，主要用于其他药物不能控制的病人。药理学15○

抗癫痫药物应用的原则

◎单一型发作最好先试用一种药物，混合型开始就需要联合用药；治疗越早效果越好；药理学15◎

从小剂量开始，逐渐增加剂量，直至出现疗效而无严重的不良反应为止；

◎坚持长期用药，不能突然停药，以免引起反跳，甚至出现癫痫持续状态；药理学15◎

大发作和局限性发作：首选苯妥英钠和丙戊酸钠，其次是苯巴比妥和酰胺咪嗪；

◎失神性发作（小发作）：首选丙戊酸钠和乙琥胺，3岁以下儿童不宜用丙戊酸钠；药理学15◎

综合局限性发作：常用苯妥英钠、酰胺咪嗪和丙戊酸钠；

◎癫痫持续状态：除一般支持疗法外，必需及时控制惊厥发作，首选地西泮（安定），静脉给药。药理学15

第二节抗惊厥药

◎惊厥：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。药理学15◎发生原因：小儿高热、破伤风、哀痛大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。

◎抗惊厥药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。药理学15

硫酸镁

◎静脉给药：

△

抗惊厥作用，通过：

Mg2+拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛；