细胞因子与疾病课件

细胞因子与疾病

Cytokine(CK)概述

细胞因子（cytokine，CK），指由免疫细胞产生和分泌、调节细胞功能的、高活性、多功能的小分子蛋白或多肽生物活性：调控细胞相互作用、生长、分化和代谢一、定义二、根据来源分类1淋巴因子:IL-2、3、4、5、6、9、10、11、

12、13、TNF-

、IFN2单核因子:IL-1、8、TNF-

、IFN-三、细胞因子的功能分类白细胞介素(interleukin,IL)干扰素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生长因子(Growthfactor,GF)趋化因子(chemokineCK)

四、细胞因子研究历史

1957年，发现干扰素（interferonIFN）

1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念

1974年，定名细胞因子（cytokine，CK）

1979年，白细胞介素（Interleukine,IL）肿瘤坏死因子是在19世纪末被发现。当时人们观察到，一些肿瘤患者在并发细菌感染时肿瘤会自行消退。该现象引起了人们的兴趣。1975年Carswall等人经实验研究发现了这种细胞毒性因子，将其命名为肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)(FromJBiolchen264,1989)

20世纪80年代以来,有关细胞因子的研究发展迅猛,现已发现几十种细胞因子，并形成研究细胞因子的专门学说——细胞因子学五、细胞因子共同特性及作用特点1.高效性：靶细胞受体高亲和力结合2.分泌性：旁分泌、自分泌、内分泌短时自限3.多效性：一CK多靶多效4.重叠性：多CK一靶一效5.协同性：一CK强化它CK6.拮抗性：一CK抑制它CK7.网络性：多CK互相平衡8.多向性与多源性

IL-2IFN-TNF-细胞因子的多向性与多源性IFN-

T细胞T细胞NK细胞IL-4Th细胞肥大细胞Th细胞B细胞细胞因子的多效性Th细胞B细胞细胞因子的协同性IL-4IL-5Th细胞B细胞细胞因子的重叠性IL-2IL-4IL-6

一、白细胞介素(Interleukin,IL)

1产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等

2作用介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应

3种类：IL-1--IL-30

第一节细胞因子的来源及功能（一）IL-1(又称淋巴细胞刺激因子)

1.细胞来源主要由活化的单核－巨噬细胞产生。

2.存在形式IL-1α和IL-1β。

3.主要生物学功能（1）局部低浓度－－免疫调节：协同刺激APC和T细胞，促进B细胞增殖和分泌抗体。（2）大量产生－－内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。

（二）IL-2(又称T细胞生长因子,TCGF)

1.细胞来源主要由T细胞产生。

2.作用方式以自分泌和旁分泌方式发挥效应。

3.主要生物学功能

（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。IL-3活化Th1细胞NK细胞干细胞肥大细胞B细胞巨噬细胞分化巨噬细胞分泌免疫球蛋白促进细胞毒性及其吞噬作用刺激所有干细胞的生长（三）IL-3

（四）IL-4

1.细胞来源主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。

2.主要功能（1）促Ｂ细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。

（五）IL-6

1.细胞来源主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。

2.主要功能（1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。

（六）IL-10

1.细胞来源主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。

2.主要功能（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-

等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。

（七）IL-12

细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。主要功能：（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-

产生；（2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-

；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。二、干扰素(Interferon,IFN)

抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子，包括IFN

、、（一）I型干扰素：干扰素α、β

来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长

免疫调节(较弱）应用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS病毒病毒复制抑制病毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核胞核（二）II型干扰素：干扰素γ（IFN)来源：活化的T细胞和NK细胞产生功能：免疫调节提高单核巨噬细胞、树突状细胞抗原提呈能力增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答趋化作用抗病毒和抗肿瘤作用（次要）

IFN-

免疫生物学效应活化Th1细胞NK细胞促进：MHC-II表达，抗微生物活性，抗肿瘤活性TNF-

合成，Fc

表达巨噬细胞B细胞病毒感染细胞T细胞促进：IL-2产生IL-2R表达增强IV型超敏反应移植物排斥反应细胞毒性IFN-

促进：IgG3和IgG2a的产生抑制CD23表达IgE产生促进：活化杀伤NK细胞抑制病毒复制、扩增

II型干扰素：IFN-γ；产生细胞：活化T细胞和NK细胞；作用：重要的免疫调节功能。名称氨基酸数受体产生细胞功能IFN-

143CD119T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞IFN-α166CD118白细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达IFN-β166CD118成纤维细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达干扰素

病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化干扰素生产车间三、肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)

可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：TNF

：活化的单核巨噬细胞产生亦称恶液质素TNF：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性TNF的生物学活性1杀瘤、抑瘤作用（1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死

2免疫调节作用

（1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应（3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性3促进炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子（3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）类似于IFN的作用（2）直接杀伤病毒感染细胞

5致热作用内热性热源质

(1)直接作用于下丘脑体温调节中枢（2）刺激巨噬细胞释放IL-16引发恶液质由TNF

引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血四、集落刺激因子(Colony-StimulatingFactor,CSF)

能够刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。体内——刺激造血和细胞的分化。

分类粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)红细胞生成素（erythropoietin,EPO)干细胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)

五、趋化因子(Chemokine)

一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。

根据蛋白质的一级结构进行分类：

CXC（

）趋化因子；

CC（

）趋化因子；

C（

）趋化因子；

CX3C（

）趋化因子。C为半胱氨酸,X为任意氨基酸1.CC趋化性细胞因子（β亚族）

－－氨基端的两个半胱氨酸相邻。

MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表。细胞来源：活化的T细胞。主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。2.CXC趋化性细胞因子（α亚族）

－－氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开，即半胱氨酸－其他氨基酸－半胱氨酸。

白细胞介素-８（IL-8）---为主要代表。细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。3.C趋化性细胞因子(γ亚族)---

氨基端只含有一个半胱氨酸。

成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β。主要功能：趋化淋巴细胞。

4.CX3C趋化性细胞因子（δ亚族）---氨基端两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，即半胱氨酸－３个其他氨基酸－半胱氨酸。

成员：Fractalkine。主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。六、生长因子(Growthfactor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：转化生长因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生长因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝细胞生长因子（hepaticgrowthfactor,HGF)转化生长因子

产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞生物学活性：（1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用（2）抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。（3）抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性（4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用（5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。（6）促进细胞外基质如胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复表皮生长因子（EGF)

促进细胞增殖，并在细胞分化、新生血管形成和胚胎细胞生长方面也起一定作用。成纤维细胞生长因子（FGF)

分布广，作用广泛，能影响多种细胞的生长和分化，还具有促有丝分裂作用。胰岛素样生长因子（IGF）

IGF是一类生长激素（GH）依赖性生长因子，其分子结构与胰岛素原相似。GH对其起重要调节作用。血小板源性生长因子（PDGF）两方面作用:一是对白细胞和成纤维细胞的趋化性；二是促分裂特性，促进纤维形成的连续过程。第二节细胞因子受体及信号转导

细胞因子通过结合细胞表面的细胞因子受体而发挥生物学作用。细胞因子与其受体结合后启动复杂的细胞内分子间的相互作用，最终引起细胞基因转录的变化，这一过程称为细胞的信号转导。

细胞因子受体为跨膜糖蛋白：膜外区（细胞因子结合区）；跨膜区（富含疏水性氨基酸区）；胞质区（信号转导区）。一、细胞因子受体分类I型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）II型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）III型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受体家族）趋化性细胞因子受体（CKR）家族1.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)

结构特点：膜外区近氨基端有二个保守的半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（色氨酸－丝氨酸－任意氨基酸－色氨酸－丝氨酸，WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。2.Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族)

结构特点：膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基。成员包括：I型、II型IFN和IL-10的受体。3.肿瘤坏死因子受体超家族

结构特点：膜外区富含半胱氨酸残基。成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。I型膜蛋白；

富含半胱氨酸的重复性功能区；以同源3聚体形式发挥受体功能；部分成员膜内区含有死亡功能区。4.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)

是G蛋白偶联受体，为7次跨膜的G蛋白，和相应配体结合后经耦联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。在病毒感染、造血和肿瘤转移中发挥重要作用。结构特点：含有7个疏水性跨膜区

(

-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。成员包括：

CXCR---结合CXC型趋化因子（如IL-8）

CCR---结合CC型趋化因子（如MCP-1）。COOHIL-8R（CXC-R）COOHPM5.多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位

I型细胞因子受体家族多属于多亚单位受体，其中一种是细胞因子结合亚单位，另一种是信号转导亚单位。多种Ⅰ型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。共同信号链(或共同亚单位):

指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。

目前发现有三种共同亚单位：

γ链（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有；

β链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；

gp130：IL-6、IL-12的受体共有。gp130gp130IL-6RIL-11RIL-6与IL-11受体

GM-CSF受体超家族

b链GM-CSFRaIL-5RIL-3R

b链

b链IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-链参与组成的细胞因子受体共用的g链

游离形式的受体，存在于血清、尿液等体液。已知的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、

sIL-6、sIL-7、sIL-8、sIFN-γ、sTNF受体等。

作用：

A.与膜受体竞争结合并抑制细胞因子的作用。

B.与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。Ｃ.检测某些可溶性细胞因子受体的水平有助于某些疾病的诊断即病程的发展和转归的监测。6.可溶性细胞因子受体7.细胞因子受体拮抗剂

一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，如IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）是一种由单核巨噬细胞产生的多肽，可以结合IL-1受体，从而抑制IL-1α、IL-1β的生物学活性。有些病毒产生细胞因子结合蛋白也是细胞因子的拮抗剂，如痘病毒产生的TNF和IL-1结合蛋白可抑制或消除TNF和IL-1的致炎症作用。8.细胞因子受体的信号转导

JAKs-STATs途径：

JAKs（JanuskinasesorJustanotherkinases）：属于非受体型胞浆酪氨酸蛋白激酶。

STATs（信号转导和转录活化因子，

signaltransducersandactivationsoftranscription):是一种DNA结合蛋白。

信号转导过程：

细胞因子

结合受体（二聚化或三聚化）

JAKs激活

受体胞浆区酪氨酸残基磷酸化

与STATs（SH2区）结合

酪氨酸蛋白激酶活化

STATs（形成二聚体）离开受体，入核

调节靶基因的表达。作者：DrColinHewitt

第三节细胞因子在临床上的应用

一.细胞因子与疾病的发生

1.参与感染引起的炎症反应

如:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等细胞子。

2.促进肿瘤细胞生长和转移

如：TGF-β、IL-10、IL-6等细胞因子。

3.介导移植排斥反应

如：IL-2、IFN-γ等细胞因子。

4.介导免疫性疾病

(1)免疫缺陷如：IL-2受体γ链基因(X染色体)突变

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。

(2)超敏反应如：IL-4、IFN-γ等细胞因子。

(3)自身免疫性疾病如：IFN-γ、IL-2等细胞因子。二.细胞因子与疾病的诊断及治疗（一）细胞因子检测方法

1.生物学检测法

根据某种生物学活性检测细胞因子的有无及水平，如依赖细胞株法。优点：敏感性高，具有生物学活性；难点：需要细胞培养条件。2.免疫学检测法

用抗细胞因子的单克隆抗体进行测定，如ELISA法。优点：易标准化；可同时检测大量样品；缺点：不能确定其生物学活性。3.核酸分析技术

主要检测细胞因子的mRNA表达水平，如northern印迹，PCR法等。优点：可在DNA转录水平进行细胞因子定量。难点：需要一定的仪器设备。（二）诊断---缺少特异性

IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等缺失

---T细胞活化及功能缺陷；

TNF-α（血清）↑

---类风湿关节炎、感染性休克等；

IL-1、IL-6及TNF-α（关节囊滑液）↑

---类风湿关节炎；

IL-1（血清）↑

---慢性血清病、免疫复合物肾病等；

sIL-2R（血清）↑

---白血病、多发性硬化、AIDS、移植排斥反应等。

（三）治疗

治疗方式：A.细胞因子补充疗法

B.细胞因子阻断疗法（1）治疗炎症反应

IFN-α：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；

IL-10：类风湿性关节炎。（2）治疗恶性肿瘤

IL-2：肾细胞癌、黑色素瘤；

IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、

IFN-γ、TNF-α等(转基因)：多种肿瘤。抗肿瘤效应机制

促MHC-I、II类分子表达，增强肿瘤细胞免疫原性增强CTL和LAK细胞活性增强以巨噬细胞为主的非特异性细胞免疫功能促细胞因子分泌

（3）治疗自身免疫性疾病

IFN-β多发性硬化症（MS）

IFN-γ、IL-1的抑制剂类风湿性关节炎(RA）抗IL-6McAbSLE。

（4）治疗移植排斥

IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；抗IL-2受体γ链McAb：移植排斥。（5）治疗造血系统疾病

CSFs：造血功能异常；

EPO：肾性贫血；

M-CSF：白细胞减少。细胞因子抑制剂用于治疗炎症，自身免疫病，移植排斥，休克（6）细胞因子的基因治疗制剂类型：

裸DNA—重组及包裹质粒导入细胞—癌细胞、淋巴细胞、树突状细胞应用范围：

1.抗肿瘤

2.抗病毒感染

3.治疗自身免疫病

（7）部分用于临床的细胞因子及其抑制剂

EPO:恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功衰竭导致的贫血、失血后贫血。

G-CSF:化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、白血病、再生障碍性贫血、AIDS。

GM-CSF:化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍性贫血、AIDS、MDS。

IFN-α:恶性肿瘤、白血病、肝炎、AIDS、Kaposi肉瘤。IFN-β:多发性硬化症。IFN-γ:恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病、慢性肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣。IL-2:恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂。IL-11:恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症。sTNFR-I:类风湿关节炎。

第四节细胞因子与肺部疾病一、细胞因子与哮喘支气管哮喘是以气道炎症和气道高反应性为主要特征的慢性非特异性炎症疾病（一）白介素-4与哮喘

研究表明，过敏性哮喘的发生离不开Th2细胞分泌产生的IL-4、-5、-6和-10等细胞因子的重要作用，它们作用于抗体生成和过敏反应过程。其中又以IL-4的作用显得最为重要。1.诱导IgE的产生

气道高反应的机制之一是IgE依赖性的肥大细胞脱颗粒，IgE通过与多种炎症细胞的高亲和力和（或）低亲和力抗体结合，在过敏原的诱导下，引发这些细胞释放各种炎症介质。而IL-4在过敏原诱导IgE产生中起着必要的中间介导作用。2．诱导CD23表达

CD23即低亲和力IgE受体（FcεRⅡ），IL-4能维持高水平的CD23，而后者在过敏性疾病中对巨噬细胞分泌炎症介质起了至关重要的介导作用。3．诱导嗜酸性粒细胞聚集

研究发现给小鼠腹腔注射IL-4可导致嗜酸性粒细胞的聚集，而皮下注射IL-4则可诱导嗜酸性粒细胞特征性浸润。在过敏性炎症中，也发现IL-4可诱导嗜酸性粒细胞迁移。4．诱导血管细胞间粘附分子-1的表达

IL-4可提高内皮细胞VCAM-1的表达，加强嗜酸性和嗜碱性粒细胞对内皮细胞的粘附介导作用。5．调控Th2的定向分化

IL-4是使幼稚T细胞（Th0）定向分化为Th2细胞的唯一调控因子。因此，没有IL-4，Th0就不能定向分化为Th2细胞，因此也不能产生在哮喘发病中起重要作用的各种Th2细胞因子。6．诱导Th2细胞，抑制Thl细胞

在Thl和Th2细胞间存在相互制约机制。IL-4促进Th2细胞的发育和分化，同时抑制Thl细胞的效应能力。（二）白介素-8与哮喘

IL-8属趋化因子超家族成员，其功能为通过靶细胞表面的IL-8受体实现对靶细胞的趋化作用。1．哮喘患者IL-8水平升高

许多研究证实，哮喘患者痰液、鼻腔灌洗液和支气管肺泡灌洗液（BALF）中的IL-8水平明显升高；还发现，BALF中的嗜酸性粒细胞数目显著增多，且与IL-8浓度呈正相关；表明IL-8与哮喘发作存在密切关系2．哮喘患者IL-8的来源①支气管上皮细胞

②肺泡巨噬细胞、单核细胞③肥大细胞④嗜酸性粒细胞

3．IL-8在哮喘发病中的作用

①IL-8可诱导支气管平滑肌痉挛②IL-8趋化嗜酸性粒细胞在气道粘膜聚集、浸润③IL-8具有组胺释放因子的作用④IL-8可引起呼吸膜通透性增加（三）白介素-10与哮喘IL-10在哮喘中的作用与上述其他细胞因子不同，对哮喘的发生发展有负调控作用。1．IL-10在哮喘发病中的作用

IL-10能抑制多种细胞合成其他细胞因子，对哮喘的治疗、转归具有重要意义。

2．IL-10与哮喘的治疗

糖皮质激素和茶碱治疗哮喘的机制可能由IL-10来介导。（四）白介素-6与哮喘IL-6是一种多功能细胞因子，具有广泛的生物学活性，其代谢失调与多种疾病的发生有关。在症状性哮喘的患者，其支气管上皮细胞IL-6基因表达增加，培养上清中IL-6含量也明显增加，并且这种基因表达的上调作用可被糖皮质激素抑制。（五）趋化因子与哮喘1．CXC趋化因子的作用

CXC的主要靶细胞为中性粒细胞，各趋化因子间的生物学效应虽有差异，但总体来看均与IL-8相似，故详细情况请参见IL-8与哮喘。2．CC趋化因子的作用

CC趋化因子的主要靶细胞是单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等。嗜酸性和嗜碱性粒细胞是参与哮喘变态反应性炎症的关键细胞。嗜酸性粒细胞在过敏性气道炎症中的聚集和激活已被认为是引起支气管粘膜损伤和气道阻塞的主要细胞。（六）其他细胞因子与哮喘

IL-3、IL-5和GM-CSF在哮喘炎性反应中的作用非常显著，哮喘患者的支气管粘膜、BALF及外周血中都有这3种细胞因子的水平升高。二、细胞因子与急性呼吸窘迫综合征

细胞因子在ARDS发病中的作用日益受到重视，其中TNF和IL-1、-6、-8在ARDS发病中的作用尤为重要。IL-8是新近被更为关注的与ARDS发病密切相关的细胞因子。（一）ARDS时IL-8的水平变化

许多研究资料表明，ARDS患者的血浆和BALF中的IL-8水平均明显升高，但也有报道不升高的。IL-8水平在ARDS中缺乏特导性，如ARDS和肺炎患者IL-8均升高，而以ARDS伴肺炎者更高。ARDS患者与非ARDS患者之间IL-8水平差异无统计学意义。在ARDS晚期，血IL-8与BALFIL-8水平相平行，但后者高于前者，这是由于肺局部产生IL-8占优势所致。（二）IL-8在ARDS发病中的作用IL-8在ARDS发病中的作用与中性粒细胞在肺中的聚集和激活关系密切。1．趋化、聚集中性粒细胞

IL-8为一重要的趋化因子，其主要靶细胞为中性粒细胞，其对中性粒细胞的作用强于C5a和LTB4，这是因为IL-8不被血清灭活，故在局部的作用时间持久。

2．激活中性粒细胞，导致急性肺损伤在体外，IL-8呈剂量依赖性地刺激中性粒细胞脱颗粒，引起呼吸爆发，产生活性氧，并能激活花生四烯酸-5-脂氧化酶，产生LTs，导致血管通透性增加，血浆及蛋白渗出。（三）IL-8抗体在ARDS防治中的作用

既然IL-8在ARDS的发病中有如此重要的作用，则可以想见，IL-8的抗体应可以有助于ARDS的防治。

在以IgG免疫复合物诱发ARDS的小鼠模型中，应用IL-8单克隆抗体能显著抑制白细胞聚集、肺通透性改变和出血。

此外，IL-8单抗还能降低肺缺血再灌注损伤时BALF中的中性粒细胞数，减少肺泡腔中的纤维蛋白渗出和肺泡结构破坏。（四）IL-8与ARDS的预后

IL-8不仅参与ARDS的发病，而且与ARDS的病情严重程度呈正相关。有资料表明，ARDS的BALF中的IL-8水平在发病后24h，存活组和死亡组无显著差异，而发病后4d，死亡组的BALF中的IL-8水平显著高于存活组（P＜0.005）。另一项临床观察也显示，BALFIL-8水平在死亡组为97一10650pg／ml，存活组为60一2049pg／ml，前者显著高于后者（P＜0.05）。因此根据这些结果，IL-8水平可以作为判断ARDS预后的一个良好指标。第五节细胞因子与心血管疾病

一、细胞因子与冠心病动脉粥样硬化和血栓形成是冠心病的病理基础，粥样斑块内的细胞合成多种细胞因子，组成复杂的细胞因子网络，影响着细胞因子基因的表达和血管细胞的生长。（一）肿瘤坏死因子(TNF)与冠心病

1.对血管内皮细胞和血栓形成的作用

(1)对血管内皮的直接损伤

(2)对血栓形成的作用2.对平滑肌细胞的作用

TNF能刺激平滑肌细胞产生过多的诱导型NO合成酶(iNOS），同时α-肌动蛋白合成减少，使血管平滑肌收缩减弱，并对平滑肌细胞产生毒性作用，损伤细胞；TNF还可促使平滑肌细胞向血管内皮下浸润、聚集和增生，使内膜增厚，从而促进粥样硬化的形成。此外TNF还可调控IFN-γ的合成和分泌，因此，与IFN-γ产生协同的致病作用。3.TNF对泡沫细胞形成的影响

泡沫细胞是由巨噬细胞摄取大量低密度脂蛋白(LDL）并使其在胞内溶酶的作用下溶解并释出胆固醇，以致胞内游离的胆固醇不断地增多堆积而形成。所以泡沫细胞是动脉粥样硬化时内膜下胆固醇的重要来源。（二）γ一干扰素与冠心病1.对内皮细胞及平滑肌细胞的作用γ-干扰素（IFN-γ）能抑制内皮细胞和平滑肌细胞的增殖,在冠状动脉