探索肿瘤血管新生促进肿瘤免疫治疗的机制与实践

一、引言1.1研究背景与意义肿瘤，作为严重威胁人类健康的重大疾病之一，长期以来一直是医学领域研究的重点和难点。在过去的几十年中，肿瘤治疗取得了显著的进展，手术、放疗、化疗等传统治疗手段在一定程度上改善了患者的生存状况，但对于许多晚期肿瘤患者来说，这些治疗方法仍存在局限性，如治疗效果不佳、副作用大、易复发转移等问题。随着对肿瘤生物学机制研究的深入，免疫治疗和肿瘤血管新生相关治疗成为了肿瘤治疗领域的研究热点，为肿瘤治疗带来了新的希望。免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，旨在激活人体自身的免疫系统，依靠自身免疫机能来识别和杀伤肿瘤细胞。它打破了传统治疗方法直接针对肿瘤细胞的模式，为肿瘤治疗开辟了新的途径。免疫治疗的出现，使得部分肿瘤患者的生存期得到了显著延长，生活质量也得到了明显改善。例如，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种恶性肿瘤的治疗中都取得了令人瞩目的疗效，部分患者甚至实现了长期生存。然而，尽管免疫治疗展现出了巨大的潜力，但仍存在许多问题亟待解决。目前，免疫治疗的总体有效率相对较低，仅有一部分患者能够从中获益，而且还存在免疫耐药、免疫相关不良反应等问题。这些问题严重限制了免疫治疗的广泛应用和疗效的进一步提高。肿瘤血管新生是指在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞诱导的新血管生成过程。肿瘤的生长和转移高度依赖于新生血管提供的营养物质和氧气，同时新生血管也为肿瘤细胞进入血液循环并发生远处转移提供了通道。肿瘤血管具有结构和功能异常的特点，如血管形态不规则、血管壁不完整、血管通透性增加等，这些异常导致肿瘤组织内的微环境紊乱，出现缺氧、酸性环境、间质压力升高等问题。这种异常的微环境不仅有利于肿瘤细胞的生长和存活，还会抑制机体的抗肿瘤免疫反应，使得肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的监视和杀伤。因此，肿瘤血管新生在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着至关重要的作用，成为了肿瘤治疗的重要靶点之一。近年来，越来越多的研究表明，促进肿瘤血管新生可以为增强肿瘤免疫治疗提供新的策略。一方面，通过促进肿瘤血管新生，使肿瘤血管结构和功能趋于正常化，能够改善肿瘤组织的血液供应和氧气输送，缓解肿瘤组织的缺氧状态，从而提高免疫细胞向肿瘤组织的浸润和运输效率。正常化的肿瘤血管可以增强免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，使免疫细胞能够更好地识别和杀伤肿瘤细胞。另一方面，促进肿瘤血管新生还可以调节肿瘤微环境，减少抑制肿瘤免疫的细胞和分子，增加促进肿瘤免疫的细胞和分子，从而营造一个有利于免疫治疗的微环境。例如，通过促进肿瘤血管新生，可以增加树突状细胞、淋巴细胞等免疫细胞在肿瘤组织中的浸润，增强机体的抗肿瘤免疫反应；同时减少调节性T细胞、髓源性抑制细胞等抑制肿瘤免疫的细胞数量，降低免疫抑制因子的表达，提高免疫治疗的敏感性。综上所述，本研究旨在探讨通过促进肿瘤血管新生来增强肿瘤免疫治疗的效果，具有重要的理论意义和临床应用价值。在理论上，深入研究肿瘤血管新生与免疫治疗之间的相互作用机制，有助于进一步揭示肿瘤免疫逃逸的机制，丰富肿瘤生物学的理论体系。在临床上，该研究有望为肿瘤治疗提供新的策略和方法，提高肿瘤免疫治疗的疗效，改善患者的生存预后，为广大肿瘤患者带来福音。1.2研究目的与方法本研究的核心目的在于深入探究通过促进肿瘤血管新生来增强肿瘤免疫治疗效果的可行性及具体机制，为肿瘤治疗提供创新性的策略和理论依据。具体而言，期望通过本研究实现以下目标：其一，明确促进肿瘤血管新生对肿瘤免疫治疗疗效的影响，通过严谨的实验设计和数据分析，精准评估二者联合应用相较于单一治疗方法在抑制肿瘤生长、减少肿瘤转移以及提高患者生存率等方面的优势；其二，深入剖析促进肿瘤血管新生增强肿瘤免疫治疗效果的潜在分子机制，揭示其中涉及的信号通路、细胞因子以及免疫细胞之间的相互作用，为进一步优化治疗方案提供理论基础；其三，筛选和鉴定可用于促进肿瘤血管新生并增强肿瘤免疫治疗的潜在靶点和药物，为临床开发新型治疗手段提供科学依据。为达成上述研究目的，本研究将综合运用多种研究方法，从不同层面展开深入探究。文献研究法：全面检索国内外权威数据库，如PubMed、WebofScience、中国知网等，收集整理与肿瘤血管新生、肿瘤免疫治疗以及二者联合治疗相关的文献资料。对这些文献进行系统的梳理和分析，了解该领域的研究现状、发展趋势以及存在的问题，为本研究提供坚实的理论基础和研究思路。通过对既往研究成果的总结和归纳，明确本研究的切入点和创新点，避免重复性研究，确保研究的科学性和前沿性。案例分析法：选取具有代表性的肿瘤患者病例，详细分析其临床资料，包括肿瘤类型、分期、治疗方案、治疗效果以及不良反应等。通过对这些病例的深入剖析，总结促进肿瘤血管新生联合免疫治疗在临床实践中的应用经验和存在的问题，为后续的实验研究和临床应用提供参考依据。同时，结合临床实际情况，对研究结果进行更深入的解读和探讨，提高研究成果的临床转化价值。实验研究法：构建多种肿瘤动物模型，如小鼠肺癌模型、肝癌模型等，模拟人类肿瘤的生长和发展过程。通过对动物模型进行不同的处理，如单独给予免疫治疗、单独促进肿瘤血管新生以及二者联合治疗等，观察肿瘤的生长情况、转移情况以及免疫细胞的浸润和活化情况。运用分子生物学技术，如实时荧光定量PCR、蛋白质免疫印迹法、免疫组织化学法等，检测相关基因和蛋白的表达水平，深入探究促进肿瘤血管新生增强肿瘤免疫治疗效果的分子机制。此外，还将进行细胞实验，以进一步验证在动物模型中得到的实验结果，明确具体的作用靶点和信号通路。1.3国内外研究现状肿瘤血管新生与免疫治疗关系的研究一直是肿瘤领域的热点话题，国内外学者围绕这一主题展开了大量深入的研究，取得了一系列重要成果。国外在这方面的研究起步较早，积累了丰富的理论和实践经验。早在20世纪70年代，Folkman就提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，为肿瘤血管新生研究奠定了基础。此后，随着分子生物学、免疫学等学科的飞速发展，对肿瘤血管新生与免疫治疗关系的研究不断深入。众多研究表明，肿瘤血管新生在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥着关键作用，同时也对肿瘤免疫治疗的效果产生重要影响。例如，美国的一些研究团队通过构建多种肿瘤动物模型，发现肿瘤血管的异常结构和功能会导致肿瘤组织内缺氧、酸性环境等，这些因素会抑制免疫细胞的活性和浸润，从而降低免疫治疗的疗效。此外，他们还发现通过抑制肿瘤血管新生，如使用血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂等，可以在一定程度上改善肿瘤微环境，增强免疫治疗的效果。在免疫治疗方面，国外的研究也取得了显著进展。免疫检查点抑制剂的研发和应用是肿瘤免疫治疗领域的重大突破，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等药物在多种肿瘤的治疗中都展现出了良好的疗效。然而，临床实践中发现，仅有部分患者对免疫检查点抑制剂有响应，大部分患者存在原发性或获得性耐药。为了提高免疫治疗的疗效，国外学者开始探索联合治疗策略，其中促进肿瘤血管新生联合免疫治疗成为了研究的重点之一。一些研究尝试通过调节肿瘤血管生成相关信号通路，促进肿瘤血管正常化，进而增强免疫细胞向肿瘤组织的浸润和活化，提高免疫治疗的效果。例如，有研究发现使用血管生成调节因子可以使肿瘤血管结构和功能趋于正常，增加免疫细胞在肿瘤组织中的浸润，与免疫检查点抑制剂联合使用时，能够显著抑制肿瘤的生长和转移。国内在肿瘤血管新生与免疫治疗关系的研究方面也取得了长足的进步。近年来，随着国家对生物医药领域的大力支持，国内众多科研团队积极投身于这一领域的研究，在基础研究和临床应用方面都取得了一系列成果。在基础研究方面，国内学者对肿瘤血管新生的分子机制进行了深入探究，发现了许多新的血管生成相关因子和信号通路，为肿瘤血管新生的靶向治疗提供了新的靶点。例如，国内某研究团队发现了一种新的蛋白分子，它在肿瘤血管新生过程中发挥着重要的调控作用，通过抑制该蛋白的表达，可以有效抑制肿瘤血管的生成。在临床应用方面，国内也开展了多项关于肿瘤血管新生与免疫治疗联合应用的临床试验。一些研究表明，在肺癌、肝癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中，将抗血管生成药物与免疫治疗药物联合使用，可以提高患者的客观缓解率和无进展生存期。例如，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授开展的一项单中心、单臂、前瞻性、II期临床试验，将培门冬酶、信迪利单抗和安罗替尼联合的系统治疗方案配合夹心放疗治疗早期NK/T细胞淋巴瘤，结果显示该方案高效低毒，患者的完全缓解率和总缓解率均较高，2年无进展生存率、总生存率和缓解持续时间率也较为理想。尽管国内外在肿瘤血管新生与免疫治疗关系的研究方面取得了一定的成果，但仍存在一些不足之处。一方面，目前对于促进肿瘤血管新生增强肿瘤免疫治疗的具体分子机制尚未完全明确，虽然已经发现了一些相关的信号通路和细胞因子，但它们之间的相互作用网络还不够清晰，这限制了进一步优化治疗方案。另一方面，在临床应用中，如何选择合适的患者进行联合治疗，以及如何确定最佳的治疗时机和药物剂量等问题，还需要更多的临床研究来探索和解决。此外，联合治疗可能带来的不良反应和安全性问题也需要进一步关注和评估。二、肿瘤血管新生与肿瘤免疫治疗的相关理论2.1肿瘤血管新生的机制肿瘤血管新生是一个复杂的生物学过程，涉及多种细胞和分子的参与，受到多种因素的精细调控。在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞会释放一系列血管生成相关因子，同时激活多条信号通路，从而诱导血管内皮细胞增殖、迁移和分化，形成新的血管网络，为肿瘤细胞提供营养物质和氧气，促进肿瘤的生长和转移。深入了解肿瘤血管新生的机制，对于开发有效的肿瘤治疗策略具有重要意义。2.1.1血管生成相关因子血管生成相关因子在肿瘤血管新生过程中发挥着关键作用，它们通过与血管内皮细胞表面的相应受体结合，激活细胞内的信号传导通路，从而调控血管内皮细胞的生物学行为。以下介绍几种主要的血管生成相关因子及其在肿瘤血管新生中的作用机制。血管内皮生长因子（VEGF）是目前研究最为广泛和深入的血管生成相关因子之一，在肿瘤血管新生中占据核心地位。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子（PlGF）等成员，其中VEGF-A是促进肿瘤血管生成的主要因子。VEGF通过与血管内皮细胞表面的受体VEGFR-1和VEGFR-2结合，激活下游的信号通路，如PLCγ/PKC、PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK等，从而促进血管内皮细胞的增殖、迁移和存活。在肿瘤组织中，肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞、成纤维细胞等多种细胞都可以分泌VEGF。研究表明，许多肿瘤细胞中VEGF的表达水平明显高于正常组织，并且VEGF的表达水平与肿瘤的大小、分期、转移和预后密切相关。例如，在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中，高表达VEGF的患者往往预后较差。VEGF不仅能够促进肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，还可以增加血管的通透性，使血浆蛋白和其他营养物质渗出到血管外，为肿瘤细胞的生长和迁移提供有利的微环境。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）也是一种重要的促血管生成因子。bFGF可以与血管内皮细胞表面的多种受体结合，如FGFR1、FGFR2等，激活下游的信号通路，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分化。此外，bFGF还可以刺激血管平滑肌细胞的增殖和迁移，参与血管壁的形成和稳定。在肿瘤血管新生过程中，bFGF与VEGF具有协同作用。研究发现，bFGF可以促进VEGF的表达和分泌，而VEGF也可以增强bFGF对血管内皮细胞的促增殖作用。两者共同作用，能够更有效地促进肿瘤血管的生成。例如，在一些肿瘤模型中，同时阻断bFGF和VEGF的信号通路，对肿瘤血管生成的抑制作用明显强于单独阻断其中一条通路。除了VEGF和bFGF外，还有许多其他血管生成相关因子也参与了肿瘤血管新生过程。血小板衍生生长因子（PDGF）可以促进血管平滑肌细胞和周细胞的增殖和迁移，参与血管壁的形成和稳定。转化生长因子-β（TGF-β）在肿瘤血管新生中具有双重作用，在肿瘤早期，TGF-β可以抑制血管生成，而在肿瘤晚期，TGF-β则可以促进血管生成。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可以诱导血管内皮细胞表达黏附分子，促进炎症细胞的浸润，间接促进肿瘤血管生成。血管生成素（Ang）家族包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4等成员，其中Ang-1和Ang-2在肿瘤血管新生中研究较多。Ang-1通过与受体Tie-2结合，促进血管的成熟和稳定；而Ang-2在某些情况下可以拮抗Ang-1的作用，导致血管不稳定，促进血管新生。这些血管生成相关因子在肿瘤血管新生过程中相互作用、相互调节，形成了一个复杂的调控网络。它们的异常表达和激活，导致肿瘤血管的异常生成，为肿瘤的生长、转移和侵袭提供了必要的条件。深入研究这些血管生成相关因子的作用机制和调控网络，有助于寻找新的肿瘤治疗靶点，开发更加有效的肿瘤治疗方法。2.1.2信号通路肿瘤血管新生过程受到多种信号通路的精确调控，这些信号通路相互交织、相互影响，共同维持着血管生成的平衡。当肿瘤发生时，肿瘤细胞会通过激活一系列信号通路，打破这种平衡，促进肿瘤血管的异常生成。以下将详细阐述PI3K/Akt、Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路对肿瘤血管新生的调控作用。PI3K/Akt信号通路在肿瘤血管新生中发挥着重要作用。PI3K是一种磷脂酰肌醇激酶，它可以被多种生长因子和细胞因子激活，如VEGF、bFGF等。激活的PI3K可以将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3可以招募并激活下游的蛋白激酶B（Akt）。Akt是PI3K/Akt信号通路的关键效应分子，它可以通过磷酸化多种底物，调节细胞的增殖、存活、迁移和代谢等生物学过程。在肿瘤血管新生中，Akt可以通过以下几种方式促进血管内皮细胞的生物学行为：一方面，Akt可以激活mTOR（雷帕霉素靶蛋白），促进蛋白质合成和细胞周期进程，从而促进血管内皮细胞的增殖；另一方面，Akt可以抑制Bad、Caspase-9等凋亡相关蛋白的活性，增强血管内皮细胞的存活能力；此外，Akt还可以通过调节细胞骨架蛋白的磷酸化状态，促进血管内皮细胞的迁移。研究表明，在许多肿瘤中，PI3K/Akt信号通路处于过度激活状态，这与肿瘤血管生成增加和肿瘤的恶性进展密切相关。抑制PI3K/Akt信号通路可以有效抑制肿瘤血管新生，从而抑制肿瘤的生长和转移。Ras/Raf/MEK/ERK信号通路也是调控肿瘤血管新生的重要信号通路之一。Ras是一种小GTP结合蛋白，它可以在生长因子、细胞因子等刺激下，由无活性的GDP结合形式转变为有活性的GTP结合形式。激活的Ras可以招募并激活下游的Raf蛋白激酶，Raf可以进一步磷酸化并激活MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶），MEK再磷酸化并激活ERK（细胞外信号调节激酶）。激活的ERK可以进入细胞核，调节一系列与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达。在肿瘤血管新生中，Ras/Raf/MEK/ERK信号通路可以通过多种途径促进血管内皮细胞的生物学行为。例如，ERK可以激活Elk-1、c-Fos等转录因子，促进VEGF、bFGF等血管生成相关因子的表达；ERK还可以调节细胞周期蛋白D1的表达，促进血管内皮细胞的增殖；此外，ERK还可以通过调节细胞骨架蛋白的磷酸化状态，促进血管内皮细胞的迁移。研究发现，在多种肿瘤中，Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的异常激活与肿瘤血管生成和肿瘤的侵袭转移密切相关。抑制该信号通路可以显著抑制肿瘤血管新生，降低肿瘤的生长和转移能力。除了PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK信号通路外，还有许多其他信号通路也参与了肿瘤血管新生的调控。Notch信号通路在血管发育和血管新生中起着重要的调节作用。在肿瘤血管新生中，Notch信号通路可以通过调节血管内皮细胞的增殖、分化和迁移，影响肿瘤血管的生成和形态。Wnt信号通路也与肿瘤血管新生密切相关，它可以通过调节血管内皮细胞的生物学行为，促进肿瘤血管的生成。此外，Hedgehog信号通路、JAK/STAT信号通路等也在肿瘤血管新生中发挥着一定的作用。这些信号通路在肿瘤血管新生过程中相互作用、相互协调，共同维持着肿瘤血管生成的平衡。当肿瘤发生时，这些信号通路的异常激活或失调，导致肿瘤血管的异常生成，为肿瘤的生长和转移提供了有利条件。深入研究这些信号通路的调控机制，有助于揭示肿瘤血管新生的分子机制，为肿瘤的治疗提供新的靶点和策略。2.2肿瘤免疫治疗的原理与分类肿瘤免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法，它通过激活机体自身的免疫系统，使其能够识别和杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。与传统的肿瘤治疗方法如手术、放疗、化疗等不同，免疫治疗具有独特的作用机制和治疗优势。它不仅能够直接攻击肿瘤细胞，还可以调节机体的免疫微环境，增强机体的抗肿瘤免疫反应，具有更好的治疗效果和更低的副作用。随着对肿瘤免疫机制研究的不断深入，肿瘤免疫治疗的种类也日益丰富，目前主要包括免疫检查点抑制剂治疗、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗治疗等。2.2.1免疫检查点抑制剂治疗免疫检查点是机体免疫系统中存在的一类调节性分子，它们在维持自身免疫耐受和调节免疫应答强度方面发挥着重要作用。然而，肿瘤细胞常常会利用免疫检查点机制来逃避机体免疫系统的监视和杀伤。免疫检查点抑制剂治疗正是基于这一原理，通过阻断免疫检查点分子与其配体的相互作用，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，从而激活机体的抗肿瘤免疫反应。目前，临床上应用较为广泛的免疫检查点抑制剂主要包括程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂。PD-1是一种表达于T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞表面的跨膜蛋白，它的主要配体是PD-L1和PD-L2。当PD-1与PD-L1或PD-L2结合时，会向免疫细胞传递抑制性信号，抑制免疫细胞的活化、增殖和细胞毒性，从而导致肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击。PD-1/PD-L1抑制剂通过特异性地阻断PD-1与PD-L1或PD-L2的结合，解除免疫抑制信号，使免疫细胞能够重新激活并发挥抗肿瘤作用。例如，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等PD-1抑制剂，以及阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等PD-L1抑制剂，在多种肿瘤的治疗中都取得了显著的疗效。在黑色素瘤的治疗中，帕博利珠单抗单药治疗可使部分患者的肿瘤得到显著缓解，生存期明显延长；在非小细胞肺癌的治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂与化疗联合使用，能够显著提高患者的客观缓解率和无进展生存期。CTLA-4也是一种重要的免疫检查点分子，它主要表达于活化的T细胞表面。CTLA-4与B7分子（B7-1和B7-2）具有高亲和力，当CTLA-4与B7分子结合时，会竞争性地抑制T细胞表面的CD28与B7分子的结合，从而阻断T细胞活化所需的共刺激信号，抑制T细胞的活化和增殖。CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4与B7分子的结合，恢复T细胞的共刺激信号，增强T细胞的活化和抗肿瘤活性。伊匹木单抗是最早被批准用于临床的CTLA-4抑制剂，它在黑色素瘤的治疗中显示出了良好的疗效。一项临床试验表明，伊匹木单抗单药治疗晚期黑色素瘤患者，可使部分患者的肿瘤得到缓解，并且能够诱导长期的免疫记忆，使患者在停药后仍能维持较好的治疗效果。虽然免疫检查点抑制剂治疗在肿瘤治疗中取得了显著的进展，但并非所有患者都能从中获益，而且还存在一定的不良反应，如免疫相关不良反应（irAE）等。因此，深入研究免疫检查点抑制剂的作用机制，寻找预测疗效的生物标志物，以及优化治疗方案，对于提高免疫检查点抑制剂治疗的疗效和安全性具有重要意义。2.2.2过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗是指将体外扩增和活化的具有抗肿瘤活性的免疫细胞回输到患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。这种治疗方法具有特异性强、疗效显著等优点，为肿瘤治疗带来了新的希望。目前，过继性细胞免疫治疗主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗和T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）治疗等。CAR-T治疗是近年来发展迅速的一种过继性细胞免疫治疗方法。其原理是通过基因工程技术，将识别肿瘤相关抗原的单链抗体片段（scFv）与T细胞的活化和共刺激信号结构域连接，构建成嵌合抗原受体（CAR），然后将CAR导入T细胞中，使T细胞能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，激活T细胞的杀伤活性，从而实现对肿瘤细胞的靶向杀伤。CAR-T细胞治疗的基本过程包括：首先从患者外周血中分离出T细胞，然后在体外利用基因转导技术将CAR基因导入T细胞中，使其表达CAR；经过体外扩增和活化后，将CAR-T细胞回输到患者体内。在回输后，CAR-T细胞能够在体内特异性地识别肿瘤细胞，并通过释放细胞毒性物质如穿孔素、颗粒酶等直接杀伤肿瘤细胞，同时还能分泌细胞因子如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等，激活机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应。CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的成果。例如，在急性淋巴细胞白血病的治疗中，针对CD19抗原的CAR-T细胞治疗显示出了极高的缓解率。诺华公司的Kymriah是全球首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病，临床试验结果表明，该产品可使大部分患者达到完全缓解，显著提高了患者的生存率。然而，CAR-T细胞治疗在实体瘤的治疗中仍面临诸多挑战，如肿瘤抗原的异质性、CAR-T细胞在实体瘤微环境中的浸润和存活能力较差、细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应的发生等。TCR-T治疗是另一种重要的过继性细胞免疫治疗方法。TCR是T细胞表面识别抗原的受体，它能够识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原肽。TCR-T治疗通过基因工程技术，将特异性识别肿瘤抗原的TCR基因导入T细胞中，使T细胞能够特异性地识别肿瘤细胞内的抗原，从而激活T细胞的杀伤活性。与CAR-T细胞不同，TCR-T细胞不仅能够识别肿瘤细胞表面的抗原，还能识别肿瘤细胞内的抗原，因此具有更广泛的靶点选择范围，尤其在实体瘤的治疗中具有潜在的优势。TCR-T细胞治疗的过程与CAR-T细胞治疗类似，首先从患者或健康供者的外周血中分离出T细胞，然后在体外将特异性TCR基因导入T细胞中，经过扩增和活化后，将TCR-T细胞回输到患者体内。在体内，TCR-T细胞能够通过识别肿瘤细胞表面由MHC呈递的抗原肽，激活T细胞的杀伤功能，对肿瘤细胞进行杀伤。虽然TCR-T治疗在理论上具有广阔的应用前景，但目前仍处于临床研究阶段，面临着一些技术难题和挑战，如TCR与MHC-抗原肽复合物的亲和力较低、TCR-T细胞的制备工艺复杂、成本较高等。2.2.3肿瘤疫苗治疗肿瘤疫苗是一种通过激活机体自身的免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞的治疗方法。它的原理是利用肿瘤细胞或肿瘤相关抗原，诱导机体产生特异性的抗肿瘤免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫，从而达到预防和治疗肿瘤的目的。肿瘤疫苗与传统疫苗不同，传统疫苗主要用于预防病原体感染，而肿瘤疫苗主要用于治疗已经发生的肿瘤或预防肿瘤的复发。肿瘤疫苗的作用机制主要包括以下几个方面：首先，肿瘤疫苗中的抗原成分能够被抗原呈递细胞（APC）摄取、加工和处理，然后以抗原肽-MHC复合物的形式呈递给T细胞，激活T细胞的免疫应答。其中，CD8+T细胞被激活后可分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），直接杀伤肿瘤细胞；CD4+T细胞被激活后可分泌细胞因子，辅助CD8+T细胞的活化和增殖，增强机体的抗肿瘤免疫反应。其次，肿瘤疫苗还可以激活B细胞，使其产生特异性抗体，这些抗体可以通过多种方式参与抗肿瘤免疫反应，如中和肿瘤细胞表面的生长因子、介导抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）等。此外，肿瘤疫苗还可以调节肿瘤微环境，增加免疫细胞的浸润，减少免疫抑制细胞的数量，从而营造一个有利于抗肿瘤免疫的微环境。根据疫苗的来源和制备方法，肿瘤疫苗可以分为多种类型，包括肿瘤细胞疫苗、多肽疫苗、核酸疫苗、病毒载体疫苗等。肿瘤细胞疫苗是最早研究的肿瘤疫苗之一，它是将肿瘤细胞经过处理后直接作为疫苗使用，这些处理方法包括照射、化学修饰、基因改造等，以增强肿瘤细胞的免疫原性。多肽疫苗是根据肿瘤抗原的氨基酸序列合成的短肽，这些多肽能够模拟肿瘤抗原的结构，激活机体的免疫应答。核酸疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗，它们是将编码肿瘤抗原的基因导入体内，通过体内细胞表达肿瘤抗原，从而激活免疫系统。病毒载体疫苗则是利用病毒作为载体，将肿瘤抗原基因导入体内，借助病毒的感染特性，使抗原在体内高效表达，激发机体的免疫反应。尽管肿瘤疫苗在理论上具有很大的潜力，但在临床应用中仍面临一些挑战。例如，肿瘤抗原的异质性和免疫逃逸现象使得肿瘤疫苗难以激发有效的免疫反应；肿瘤微环境中的免疫抑制因素也会影响肿瘤疫苗的疗效。因此，进一步深入研究肿瘤疫苗的作用机制，优化疫苗的设计和制备工艺，以及探索联合治疗策略，对于提高肿瘤疫苗的治疗效果具有重要意义。2.3肿瘤血管新生与肿瘤免疫治疗的相互关系肿瘤血管新生与肿瘤免疫治疗之间存在着复杂而密切的相互关系，它们相互影响、相互作用，共同影响着肿瘤的发生、发展和治疗效果。深入了解这两者之间的相互关系，对于优化肿瘤治疗策略、提高治疗效果具有重要意义。2.3.1肿瘤血管新生对肿瘤免疫治疗的影响肿瘤血管新生在肿瘤的生长和转移过程中发挥着关键作用，同时也对肿瘤免疫治疗的效果产生着重要影响。肿瘤血管的异常生成会导致肿瘤微环境的改变，进而影响免疫细胞的浸润、活化和功能，最终影响肿瘤免疫治疗的疗效。肿瘤血管新生对免疫细胞浸润的影响显著。肿瘤血管的异常结构和功能会阻碍免疫细胞向肿瘤组织的浸润。肿瘤血管通常具有形态不规则、血管壁不完整、血管通透性增加等特点，这些异常使得肿瘤组织内的血流紊乱，免疫细胞难以通过血管壁进入肿瘤组织。肿瘤血管周围常伴有大量的基质细胞和细胞外基质，形成了一道物理屏障，进一步阻碍了免疫细胞的迁移。肿瘤血管内皮细胞表面表达的一些黏附分子和趋化因子异常，也会影响免疫细胞与血管内皮细胞的相互作用，从而抑制免疫细胞的浸润。研究表明，在多种肿瘤模型中，抑制肿瘤血管新生可以改善免疫细胞的浸润情况。使用血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可以使肿瘤血管结构和功能得到一定程度的改善，增加免疫细胞如T细胞、自然杀伤细胞等向肿瘤组织的浸润，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。肿瘤血管新生还会促进免疫抑制微环境的形成。肿瘤血管内皮细胞可以分泌多种免疫抑制因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等，这些因子可以抑制免疫细胞的活化和功能，促进调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞的增殖和聚集，从而形成免疫抑制微环境。TGF-β可以抑制T细胞的增殖和细胞毒性，促进Treg的分化和功能；VEGF不仅可以促进血管生成，还具有免疫抑制作用，能够抑制T细胞、自然杀伤细胞等的活性；IDO可以催化色氨酸降解，导致肿瘤微环境中色氨酸缺乏，从而抑制T细胞的增殖和功能。肿瘤血管新生导致的肿瘤组织缺氧、酸性环境等也会进一步加重免疫抑制微环境的形成。缺氧会诱导肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞分泌多种免疫抑制因子，如缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等，这些因子可以调节免疫细胞的功能，促进免疫逃逸。酸性环境会影响免疫细胞的活性和功能，如降低T细胞的增殖能力和细胞毒性，抑制自然杀伤细胞的杀伤活性等。2.3.2肿瘤免疫治疗对肿瘤血管新生的作用肿瘤免疫治疗不仅可以直接激活机体的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，还可以通过调节肿瘤微环境对肿瘤血管生成产生影响。这种影响既包括抑制肿瘤血管生成的作用，也可能在某些情况下促进肿瘤血管生成，具体作用取决于免疫治疗的类型、肿瘤的类型以及肿瘤微环境的状态等多种因素。肿瘤免疫治疗可以通过激活免疫系统抑制肿瘤血管生成。在免疫治疗过程中，激活的T细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞可以分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这些细胞因子可以抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，从而抑制肿瘤血管生成。IFN-γ可以通过抑制VEGF的表达和信号传导，减少肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移；TNF-α可以诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡，破坏肿瘤血管的结构和功能。免疫治疗还可以通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞和细胞因子网络，间接抑制肿瘤血管生成。例如，免疫治疗可以激活树突状细胞，增强其抗原呈递功能，促进T细胞的活化和增殖，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。活化的T细胞可以分泌细胞因子，调节肿瘤微环境中的巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的功能，使其分泌抑制肿瘤血管生成的因子，如血管抑素、内皮抑素等。然而，在某些情况下，肿瘤免疫治疗也可能促进肿瘤血管生成。免疫治疗激活的免疫系统可能会引发炎症反应，炎症细胞释放的一些细胞因子和趋化因子，如白细胞介素-6（IL-6）、基质细胞衍生因子-1（SDF-1）等，可能会促进肿瘤血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，从而促进肿瘤血管生成。IL-6可以通过激活JAK/STAT信号通路，促进VEGF的表达和分泌，进而促进肿瘤血管生成；SDF-1可以与血管内皮细胞表面的受体CXCR4结合，激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的迁移和增殖。肿瘤免疫治疗还可能导致肿瘤细胞产生适应性耐药，肿瘤细胞通过上调一些血管生成相关因子的表达，来促进肿瘤血管生成，以维持肿瘤的生长和存活。在免疫检查点抑制剂治疗过程中，部分肿瘤细胞可能会通过上调VEGF的表达，来抵抗免疫治疗的作用，导致肿瘤血管生成增加。肿瘤血管新生与肿瘤免疫治疗之间存在着复杂的相互关系。肿瘤血管新生通过影响免疫细胞浸润和免疫抑制微环境形成，对肿瘤免疫治疗的效果产生负面影响；而肿瘤免疫治疗则通过激活免疫系统，既可以抑制肿瘤血管生成，也可能在某些情况下促进肿瘤血管生成。深入了解这些相互关系，有助于优化肿瘤治疗策略，提高肿瘤治疗的效果。三、促进肿瘤血管新生增强肿瘤免疫治疗的机制3.1改善肿瘤微环境肿瘤微环境（TumorMicroenvironment，TME）是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要场所，由肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞以及细胞外基质等多种成分组成。肿瘤微环境中的异常因素，如缺氧、免疫抑制、高间质压力等，会影响肿瘤免疫治疗的效果。促进肿瘤血管新生可以通过调节免疫细胞浸润和缓解肿瘤缺氧状态等方式，改善肿瘤微环境，从而增强肿瘤免疫治疗的效果。3.1.1调节免疫细胞浸润免疫细胞在肿瘤免疫治疗中发挥着关键作用，其浸润程度直接影响着免疫治疗的疗效。促进肿瘤血管新生可以通过多种途径增加T细胞、NK细胞等免疫细胞向肿瘤组织的浸润，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。在正常生理状态下，免疫细胞通过血液循环到达肿瘤组织，需要与血管内皮细胞相互作用，穿过血管壁进入肿瘤组织。然而，肿瘤血管的异常结构和功能会阻碍免疫细胞的浸润。肿瘤血管通常存在形态不规则、血管壁不完整、血管通透性增加等问题，导致血流紊乱，免疫细胞难以通过血管壁进入肿瘤组织。肿瘤血管周围常伴有大量的基质细胞和细胞外基质，形成物理屏障，进一步阻碍免疫细胞的迁移。促进肿瘤血管新生可以使肿瘤血管结构和功能趋于正常化，从而改善免疫细胞的浸润。研究表明，使用血管生成调节因子，如血管内皮生长因子（VEGF）等，可以促进肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，增加血管的数量和密度，改善肿瘤组织的血液供应。正常化的肿瘤血管可以使血流更加稳定，免疫细胞更容易通过血管壁进入肿瘤组织。正常化的肿瘤血管还可以调节血管内皮细胞表面的黏附分子和趋化因子的表达，增强免疫细胞与血管内皮细胞的相互作用，促进免疫细胞的浸润。例如，VEGF可以上调血管内皮细胞表面的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，这些黏附分子可以与免疫细胞表面的相应受体结合，促进免疫细胞的黏附和迁移。除了改善血管结构和功能外，促进肿瘤血管新生还可以通过调节肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子网络，间接促进免疫细胞的浸润。肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞等可以分泌多种细胞因子和趋化因子，如白细胞介素-6（IL-6）、趋化因子（C-X-C基序）配体12（CXCL12）等，这些因子可以调节免疫细胞的趋化、活化和增殖。促进肿瘤血管新生可以改变肿瘤微环境中细胞因子和趋化因子的表达谱，使其更有利于免疫细胞的浸润。例如，一些研究发现，使用血管生成调节因子可以降低肿瘤微环境中IL-6和CXCL12的表达水平，减少免疫抑制细胞的募集，同时增加趋化因子（C-C基序）配体5（CCL5）和趋化因子（C-X-C基序）配体9（CXCL9）等的表达，吸引T细胞、NK细胞等免疫细胞向肿瘤组织浸润。T细胞和NK细胞是抗肿瘤免疫反应中的重要效应细胞，它们的浸润对于增强肿瘤免疫治疗的效果至关重要。T细胞可以通过识别肿瘤细胞表面的抗原，激活免疫应答，直接杀伤肿瘤细胞。NK细胞则可以无需预先致敏，直接杀伤肿瘤细胞，同时还可以分泌细胞因子，调节免疫反应。促进肿瘤血管新生可以增加T细胞和NK细胞在肿瘤组织中的浸润，增强它们的抗肿瘤活性。研究表明，在多种肿瘤模型中，促进肿瘤血管新生后，肿瘤组织中T细胞和NK细胞的数量明显增加，并且这些免疫细胞的活化状态也得到了增强，表现为细胞毒性分子的表达增加，如穿孔素、颗粒酶等。3.1.2缓解肿瘤缺氧状态肿瘤的快速生长会导致肿瘤组织内氧气供应不足，形成缺氧微环境。肿瘤缺氧是肿瘤微环境的一个重要特征，它会对肿瘤细胞的生物学行为产生深远影响，同时也会抑制机体的抗肿瘤免疫反应，降低肿瘤免疫治疗的效果。促进肿瘤血管新生可以使肿瘤血管正常化，改善肿瘤组织的血液供应和氧气输送，从而缓解肿瘤缺氧状态，增强免疫治疗效果。肿瘤血管的异常结构和功能是导致肿瘤缺氧的主要原因之一。肿瘤血管通常存在血管形态不规则、血管壁不完整、血管通透性增加等问题，这些问题会导致肿瘤组织内的血流紊乱，氧气输送受阻。肿瘤血管的生长速度往往跟不上肿瘤细胞的增殖速度，使得肿瘤组织内部的氧气供应无法满足肿瘤细胞的需求。肿瘤组织内的高间质压力也会压迫血管，进一步减少氧气的供应。肿瘤缺氧会对肿瘤细胞和免疫细胞产生多种不利影响。在肿瘤细胞方面，缺氧会诱导肿瘤细胞发生一系列适应性变化，如上调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达。HIF-1α可以调节多种基因的表达，促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。缺氧还会导致肿瘤细胞的代谢改变，使其更倾向于进行无氧糖酵解，产生大量乳酸，导致肿瘤微环境的酸化。这种酸性环境不仅会影响肿瘤细胞的生物学行为，还会抑制免疫细胞的活性。在免疫细胞方面，缺氧会抑制T细胞、NK细胞等免疫细胞的活化、增殖和细胞毒性，使其难以有效地杀伤肿瘤细胞。缺氧还会促进调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞的增殖和聚集，进一步抑制机体的抗肿瘤免疫反应。促进肿瘤血管新生可以通过使肿瘤血管正常化，改善肿瘤组织的血液供应和氧气输送，从而缓解肿瘤缺氧状态。正常化的肿瘤血管具有更规则的形态、更完整的血管壁和更稳定的血流，能够有效地将氧气输送到肿瘤组织的各个部位。研究表明，使用血管生成调节因子，如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等，可以促进肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，增加血管的数量和密度，改善肿瘤组织的血液灌注，从而降低肿瘤组织的缺氧程度。一些研究还发现，通过调节肿瘤血管生成相关信号通路，如PI3K/Akt、Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路，可以使肿瘤血管结构和功能趋于正常化，提高氧气的输送效率。缓解肿瘤缺氧状态对于增强免疫治疗效果具有重要意义。一方面，正常的氧气供应可以维持免疫细胞的正常功能，增强它们的活化、增殖和细胞毒性。充足的氧气可以促进T细胞的增殖和分化，使其能够更好地识别和杀伤肿瘤细胞；也可以增强NK细胞的活性，提高其对肿瘤细胞的杀伤能力。另一方面，缓解肿瘤缺氧状态可以减少免疫抑制细胞的募集和功能，改善肿瘤微环境的免疫抑制状态。缺氧会促进Treg和MDSC等免疫抑制细胞的增殖和聚集，而缓解缺氧可以降低这些细胞的数量和活性，减少免疫抑制因子的分泌，从而为免疫治疗创造更有利的微环境。一些研究还表明，缓解肿瘤缺氧状态可以增加肿瘤细胞表面抗原的表达，提高肿瘤细胞的免疫原性，使免疫细胞更容易识别和攻击肿瘤细胞。促进肿瘤血管新生可以通过调节免疫细胞浸润和缓解肿瘤缺氧状态等方式，改善肿瘤微环境，从而增强肿瘤免疫治疗的效果。在未来的研究中，深入探讨促进肿瘤血管新生改善肿瘤微环境的具体机制，以及如何优化促进肿瘤血管新生的策略，将为肿瘤免疫治疗的发展提供新的思路和方法。3.2增强免疫细胞活性免疫细胞在肿瘤免疫治疗中发挥着核心作用，其活性的高低直接影响着免疫治疗的效果。促进肿瘤血管新生可以通过多种途径增强免疫细胞的活性，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效。以下将详细探讨促进肿瘤血管新生对T细胞和NK细胞活性的增强作用。3.2.1激活T细胞功能T细胞是适应性免疫应答的关键细胞，在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用。促进肿瘤血管新生可以通过多种机制影响T细胞的增殖和活化，进而增强其抗肿瘤活性。肿瘤血管新生可以为T细胞提供更好的生存和活化环境。正常化的肿瘤血管能够改善肿瘤组织的血液供应，为T细胞输送充足的营养物质和氧气，维持其正常的代谢和功能。正常化的肿瘤血管还可以降低肿瘤组织的间质压力，减少对T细胞的物理压迫，使其能够更自由地在肿瘤组织中迁移和浸润。肿瘤血管内皮细胞在正常化过程中，其表面的黏附分子和趋化因子表达会发生改变，这些变化有助于T细胞与血管内皮细胞的相互作用，促进T细胞穿越血管壁进入肿瘤组织。例如，血管内皮细胞表面的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等黏附分子的表达增加，能够与T细胞表面的相应受体结合，增强T细胞的黏附和迁移能力，使T细胞更容易进入肿瘤组织并与肿瘤细胞接触。肿瘤血管新生还可以调节肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子网络，间接促进T细胞的增殖和活化。肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞等在肿瘤血管新生过程中会分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可以调节T细胞的生物学行为。一些研究表明，促进肿瘤血管新生可以增加肿瘤微环境中白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子的表达，这些细胞因子是T细胞增殖和活化所必需的。IL-2可以促进T细胞的增殖和分化，增强T细胞的活性；IFN-γ可以激活T细胞，增强其细胞毒性，使其能够更好地杀伤肿瘤细胞。促进肿瘤血管新生还可以调节趋化因子的表达，如趋化因子（C-X-C基序）配体9（CXCL9）、趋化因子（C-X-C基序）配体10（CXCL10）等，这些趋化因子可以吸引T细胞向肿瘤组织浸润，增加T细胞在肿瘤组织中的数量，从而增强抗肿瘤免疫反应。肿瘤血管新生还可以影响T细胞的抗原识别和呈递过程。肿瘤血管的正常化可以改善肿瘤细胞表面抗原的表达和呈递，使T细胞更容易识别肿瘤细胞。正常化的肿瘤血管可以增加肿瘤组织中抗原呈递细胞（APC）的浸润和功能，如树突状细胞（DC）等。DC是最强大的抗原呈递细胞，能够摄取、加工和呈递肿瘤抗原，激活T细胞的免疫应答。肿瘤血管新生可以促进DC向肿瘤组织的募集和成熟，增强其抗原呈递能力，从而激活更多的T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。在一些肿瘤动物模型中，通过促进肿瘤血管新生，观察到肿瘤组织中T细胞的数量明显增加，且T细胞的活化状态也得到了增强。T细胞表面的活化标志物如CD69、CD25等的表达上调，表明T细胞的活性增强。同时，T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力也显著提高，肿瘤的生长和转移得到了有效抑制。3.2.2提高NK细胞杀伤能力自然杀伤细胞（NK细胞）是固有免疫系统的重要组成部分，具有无需预先致敏即可直接杀伤肿瘤细胞的能力，在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用。促进肿瘤血管新生可以通过多种途径增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。肿瘤血管新生可以改善NK细胞向肿瘤组织的浸润。正常化的肿瘤血管能够为NK细胞提供更好的运输通道，使其更容易从血液循环进入肿瘤组织。肿瘤血管内皮细胞表面的黏附分子和趋化因子在正常化过程中的改变，有助于NK细胞与血管内皮细胞的相互作用，促进NK细胞的浸润。血管内皮细胞表面的E-选择素、P-选择素等选择素家族成员的表达增加，能够与NK细胞表面的相应配体结合，介导NK细胞的滚动和黏附；趋化因子如趋化因子（C-C基序）配体3（CCL3）、趋化因子（C-C基序）配体4（CCL4）等的表达上调，能够吸引NK细胞向肿瘤组织迁移。一些研究表明，在促进肿瘤血管新生的肿瘤模型中，肿瘤组织中NK细胞的数量明显增加，这为增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤提供了基础。肿瘤血管新生还可以调节肿瘤微环境，增强NK细胞的活性。肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子对NK细胞的活性具有重要影响。促进肿瘤血管新生可以改变肿瘤微环境中细胞因子和趋化因子的表达谱，使其更有利于NK细胞的活化。在肿瘤血管新生过程中，肿瘤微环境中干扰素-α（IFN-α）、干扰素-β（IFN-β）等细胞因子的表达增加，这些细胞因子可以激活NK细胞，增强其细胞毒性。IFN-α和IFN-β可以上调NK细胞表面的活化受体如NKp30、NKp46等的表达，增强NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。肿瘤血管新生还可以减少肿瘤微环境中免疫抑制因子的表达，如转化生长因子-β（TGF-β）、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等，这些免疫抑制因子会抑制NK细胞的活性，减少它们的表达可以解除对NK细胞的抑制，增强其杀伤能力。肿瘤血管新生还可以通过调节NK细胞的代谢来增强其杀伤能力。NK细胞的杀伤功能需要消耗大量的能量，肿瘤血管新生可以改善肿瘤组织的血液供应，为NK细胞提供充足的营养物质，如葡萄糖、氨基酸等，满足其代谢需求，从而增强其杀伤能力。一些研究发现，在促进肿瘤血管新生的肿瘤模型中，NK细胞的线粒体功能得到增强，能量代谢水平提高，这有助于增强NK细胞的杀伤活性。在一些实验中，通过促进肿瘤血管新生，观察到NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力显著增强。NK细胞对肿瘤细胞的杀伤率明显提高，肿瘤的生长得到了有效抑制。促进肿瘤血管新生还可以增强NK细胞与其他免疫细胞的协同作用，如与T细胞、巨噬细胞等的协同，进一步增强抗肿瘤免疫反应。3.3协同免疫治疗药物作用肿瘤免疫治疗药物种类繁多，不同药物的作用机制和疗效各异。促进肿瘤血管新生与免疫治疗药物联合使用，能够发挥协同作用，提高治疗效果。以下将分别探讨其与免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗等联合的协同作用及原理。3.3.1与免疫检查点抑制剂协同免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点分子，如程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活机体的抗肿瘤免疫反应。然而，部分肿瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗无响应或出现耐药现象，限制了其临床应用。研究发现，促进肿瘤血管新生与免疫检查点抑制剂联合使用具有显著的协同作用，能够提高免疫治疗的疗效。从协同机制来看，一方面，促进肿瘤血管新生可以改善肿瘤微环境，为免疫检查点抑制剂的作用提供更有利的条件。肿瘤血管的正常化能够增加肿瘤组织的血液灌注，提高免疫细胞向肿瘤组织的浸润和运输效率。正常化的肿瘤血管还可以调节肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子网络，减少免疫抑制因子的表达，增加免疫激活因子的分泌，从而营造一个有利于免疫检查点抑制剂发挥作用的微环境。例如，血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管新生中起关键作用，抑制VEGF信号通路可使肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织的缺氧程度，减少调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞的募集，同时增加树突状细胞、T细胞等免疫激活细胞的浸润，增强免疫检查点抑制剂的疗效。另一方面，免疫检查点抑制剂可以激活免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，同时也可能影响肿瘤血管生成相关因子的表达和信号通路，从而与促进肿瘤血管新生产生协同作用。免疫检查点抑制剂激活的T细胞可以分泌干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子，这些细胞因子不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以调节肿瘤血管内皮细胞的功能，抑制肿瘤血管生成。IFN-γ可以抑制VEGF的表达和信号传导，减少肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制肿瘤血管生成。免疫检查点抑制剂还可以增强肿瘤细胞表面抗原的表达，提高肿瘤细胞的免疫原性，使免疫细胞更容易识别和攻击肿瘤细胞，这也有助于增强促进肿瘤血管新生的效果。在临床研究中，促进肿瘤血管新生与免疫检查点抑制剂联合治疗已在多种肿瘤中显示出良好的疗效。在非小细胞肺癌的治疗中，阿替利珠单抗（一种PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（一种抗VEGF抗体）治疗，相较于单独使用阿替利珠单抗，显著提高了患者的客观缓解率和无进展生存期。在肝癌的治疗中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）治疗，也取得了较好的疗效，为肝癌患者带来了新的治疗选择。3.3.2与过继性细胞免疫治疗协同过继性细胞免疫治疗是将体外扩增和活化的具有抗肿瘤活性的免疫细胞回输到患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答来杀伤肿瘤细胞。常见的过继性细胞免疫治疗包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗和T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）治疗等。促进肿瘤血管新生与过继性细胞免疫治疗联合使用，能够发挥协同作用，提高治疗效果。对于CAR-T治疗，肿瘤血管新生可以为CAR-T细胞提供更好的运输和浸润条件。正常化的肿瘤血管能够改善肿瘤组织的血液供应，使CAR-T细胞更容易通过血液循环到达肿瘤组织。肿瘤血管内皮细胞表面的黏附分子和趋化因子在正常化过程中的改变，有助于CAR-T细胞与血管内皮细胞的相互作用，促进CAR-T细胞的浸润。血管内皮细胞表面的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等黏附分子的表达增加，能够与CAR-T细胞表面的相应受体结合，增强CAR-T细胞的黏附和迁移能力，使CAR-T细胞更容易进入肿瘤组织并与肿瘤细胞接触。肿瘤血管新生还可以调节肿瘤微环境，减少免疫抑制因子的表达，增加免疫激活因子的分泌，为CAR-T细胞的存活和功能发挥提供更有利的环境。在肿瘤血管新生过程中，肿瘤微环境中白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子的表达增加，这些细胞因子可以促进CAR-T细胞的增殖和活化，增强其抗肿瘤活性。在TCR-T治疗方面，促进肿瘤血管新生同样具有重要作用。TCR-T细胞需要识别肿瘤细胞内由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原肽来激活杀伤活性。肿瘤血管的正常化可以改善肿瘤细胞表面抗原的表达和呈递，使TCR-T细胞更容易识别肿瘤细胞。正常化的肿瘤血管可以增加肿瘤组织中抗原呈递细胞（APC）的浸润和功能，如树突状细胞（DC）等。DC能够摄取、加工和呈递肿瘤抗原，激活TCR-T细胞的免疫应答。肿瘤血管新生可以促进DC向肿瘤组织的募集和成熟，增强其抗原呈递能力，从而激活更多的TCR-T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。肿瘤血管新生还可以为TCR-T细胞提供更好的生存和活化环境，改善肿瘤组织的血液供应，降低肿瘤组织的间质压力，减少对TCR-T细胞的物理压迫，使其能够更自由地在肿瘤组织中迁移和浸润。一些研究表明，促进肿瘤血管新生与过继性细胞免疫治疗联合使用在肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。在动物实验中，将促进肿瘤血管新生的治疗与CAR-T细胞治疗联合应用，观察到肿瘤的生长得到了更有效的抑制，动物的生存期明显延长。然而，目前关于促进肿瘤血管新生与过继性细胞免疫治疗联合治疗的研究仍处于探索阶段，还需要进一步的临床研究来验证其安全性和有效性，优化治疗方案，以提高肿瘤治疗的效果。四、促进肿瘤血管新生增强肿瘤免疫治疗的案例分析4.1案例一：dCNP促进肿瘤血管正常化增强免疫治疗效果宾夕法尼亚大学的研究团队在肿瘤治疗领域取得了一项具有突破性意义的研究成果，他们发现使用经改进的C型利钠利尿肽（dCNP），能够促进肿瘤形成结构和功能正常的血管，进而重新激活抗肿瘤免疫应答，显著改善各种现有抗癌治疗的效果。这一研究成果发表于《科学・转化医学》（ScienceTranslationalMedicine），为肿瘤治疗领域带来了全新的思路和方向。C型利钠利尿肽原本主要应用于心血管相关疾病的研究。研究人员借助癌症基因组图谱计划（TCGA）发现，编码C型利钠利尿肽相应受体的NPR2/3基因失活或缺失虽然在实体瘤中较为罕见，但却与患者不良生存预后相关。基于此，他们决定探索激活C型利钠利尿肽调控通路在抗癌方面的可能性。然而，C型利钠利尿肽正常情况下在体内的半衰期仅约3分钟，这极大地限制了其作为抗癌药物的实用性。为解决这一问题，研究人员对其进行了创新性的结构改造，在它的N端延长了一个氨基酸“尾巴”，由此得到了dCNP。经此改进，dCNP的药代动力学和药效动力学特征得到了显著改善，为后续的研究和应用奠定了基础。在对dCNP的作用机制进行深入探究时，研究人员发现，dCNP并不会直接对癌细胞的增殖或凋亡速率产生影响，其作用对象主要是血管内皮细胞。在dCNP的作用下，肠癌模型小鼠的肿瘤基因表达发生了迅速且显著的改变。与乏氧、成纤维细胞激间质形成有关的通路以及TGFβ通路（常作为VEGF旁路）基因表达均显著下调，而T细胞激活等抗肿瘤免疫相关通路则被迅速激活。这一系列基因表达的变化，揭示了dCNP在调节肿瘤微环境、激活抗肿瘤免疫反应方面的关键作用。为了进一步验证dCNP对肿瘤血管和免疫浸润的影响，研究人员进行了一系列实验。在原位或皮下移植荷瘤小鼠模型中，dCNP展现出了强大的功效。它能够显著改善肿瘤微环境的乏氧和灌注状态，使肿瘤内的血管内皮细胞增多。肿瘤血管呈现出数量增多、长度延长和扭曲度减少的三重正常化改变，血管旁还出现了更多起到“防侧漏”作用的周细胞。这些积极的变化直接导致了肿瘤内浸润的T细胞、NK细胞和1型经典树突状细胞（cDC1s）大幅增多。即使是对于胰腺导管腺癌（PDAC）这种被称为超级免疫“冷肿瘤”的癌症类型，dCNP处理也能显著改善其肿瘤模型小鼠的免疫浸润状态。更为重要的是，经由新生成正常血管浸润来的免疫细胞，其PD-1和TIM-3等耗竭信号表达在dCNP处理后显著下调，这表明这些免疫细胞处于更为活跃和有效的状态，为后续的抗肿瘤治疗提供了有力的支持。在肿瘤生长抑制和转移抑制方面，dCNP同样表现出色。单独使用dCNP就足以有效抑制肿瘤生长，还能通过激活免疫应答减少肿瘤经血行的远处转移，成功破除了以往认为新生血管生成增多可能会加速转移的担忧。在联合治疗的实验中，dCNP与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法联合使用，均取得了令人瞩目的效果。在治疗常见实体瘤时，这些联合治疗方案的疗效显著提升，为临床治疗提供了更多的选择和希望。宾夕法尼亚大学关于dCNP的研究为肿瘤治疗提供了一种全新的策略。通过促进肿瘤血管正常化，dCNP不仅改善了肿瘤微环境，增强了免疫细胞的浸润和活性，还与多种现有抗癌治疗方法具有良好的协同作用，显著提高了治疗效果。这一研究成果为抗血管生成治疗提供了全新范式，也为肿瘤治疗药物的研发开辟了新的道路，具有重要的理论意义和临床应用价值。4.2案例二：维生素C促进肿瘤血管正常化激活免疫系统上海第二军医大学等多家院校联合开展的一项癌症研究，在维生素C与肝癌免疫治疗的关联方面取得了重大突破，为肝癌治疗开辟了新路径。相关研究成果于2024年1月4日发表在《NatureCommunications》杂志上，论文标题为“TET2-mediatedtumorcGAStriggersendothelialSTINGactivationtoregulatevasculatureremodelingandanti-tumorimmunityinlivercancer”，该研究深入揭示了维生素C在肝癌免疫治疗中的潜在作用机制。肝癌作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，是导致癌症相关死亡的第三大原因。当前，基于免疫检查点阻断的免疫治疗，尤其是针对程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)通路的抗体治疗，在包括晚期肝癌在内的多种恶性肿瘤治疗中取得了一定成效。然而，肿瘤血管异常以及由此引发的缺氧和免疫抑制的肿瘤微环境，成为阻碍免疫治疗效果的关键因素，在高血管生成性的肝癌中这一问题更为突出。抗血管生成治疗虽可使异常肿瘤血管正常化，改善免疫效应细胞在肿瘤内的浸润，逆转血管生成诱导剂诱导的免疫抑制微环境，为与免疫检查点阻断的联合治疗提供了理论依据，但目前抗血管生成治疗的血管正常化时间窗狭窄且短暂，限制了其对免疫治疗的增强作用。因此，寻找有效的策略来稳定地诱导肿瘤血管正常化，提高免疫治疗的疗效，成为亟待解决的问题。在这项研究中，科研人员发现，在血管正常化和抗肿瘤免疫反应过程中，肿瘤中cGAS不依赖于肿瘤中的STING通路，但和宿主STING存在相互依赖的关系。具体机制为：肿瘤中cGAS产生cGAMP，cGAMP通过LRRC8C通道传递到内皮细胞，激活内皮细胞中的STING，从而促进淋巴细胞的浸润。进一步研究发现，肿瘤抑制因子TET2与IL-2/STAT5A信号通路协同促进肿瘤中cGAS基因的表达和cGAMP的分泌。而维生素C作为TET2激活剂，能诱导TET活化，进而激活肿瘤cGAS-cGAMP-内皮STING通路，促进淋巴细胞的转运。这一发现不仅为揭示肿瘤微环境中的免疫调节机制提供了重要线索，同时也为未来开发基于这一轴的靶向治疗策略提供了理论基础。为了验证这一机制，研究团队利用小鼠肿瘤模型进行实验。结果显示，肿瘤中TET2-STAT5A-cGAS-内皮STING轴的活化介导了维生素C诱导的血管正常化和免疫细胞浸润，并促进了维生素C联合抗PD-L1治疗的治疗效果。实验表明，注射大剂量维生素C能够使异常的肿瘤血管正常化，降低肿瘤细胞的浸润功能，从而提高免疫治疗的疗效。这一发现揭示了维生素C在增强免疫治疗效果和提高抗PD-L1联合疗法疗效方面的机制，为肝癌患者的个体化治疗提供了新的理论依据。与以往关于维生素C在癌症治疗中的研究不同，该研究不仅关注维生素C对肝癌的直接影响，更突出了其对免疫治疗的促进作用。过往研究多聚焦于维生素C的抗氧化和抗炎特性，以及其对肿瘤细胞生长的直接抑制作用，而本研究则深入挖掘了维生素C对免疫系统和肿瘤微环境的影响，提供了更为全面的视角，有望为未来的癌症治疗研究，尤其是整合维生素C与免疫疗法的联合治疗，提供新的思路。尽管这项研究为维生素C在肝癌免疫治疗中的应用提供了新见解，但仍存在一定局限性。一方面，研究主要基于动物模型，尚需更多临床实验来证实这些发现在人类中的适用性；另一方面，虽然研究涵盖了维生素C对免疫系统和肿瘤微环境的多方面影响，但在具体的免疫细胞类型和信号通路上仍有待更深入的探讨。未来的研究可通过扩大样本规模、引入更多癌症类型的研究对象以及深入挖掘分子机制来解决这些局限性，还可探索不同剂量和给药方式对治疗效果的影响，以优化维生素C在免疫治疗中的应用。4.3案例三：临床患者联合治疗案例分析在晚期肝癌的治疗领域，传统治疗手段往往难以取得理想的效果，患者的预后较差。近年来，随着肿瘤免疫治疗和抗血管生成治疗的发展，联合治疗方案为晚期肝癌患者带来了新的希望。以下将通过对一位晚期肝癌患者接受免疫、放疗、靶向联合治疗的案例进行深入分析，探讨该联合治疗方案对肿瘤血管新生变化及治疗效果的影响。患者为58岁男性，具有十余年乙肝病史。2月余前，患者无明显诱因出现右上腹部隐痛不适，呈持续性隐痛，遂前往当地医院就诊，经检查发现肝占位。入院后，进行腹部CT检查显示，肝右叶有肿块，考虑为原发性肝癌，右侧膈肌及肝右静脉疑受侵，肝右叶另见数个结节，疑为子灶，门静脉右前支及其分支、右后支分支存在癌栓形成，双肺多发实性结节，考虑转移瘤可能性大。实验室检查结果显示，甲胎蛋白高达9750.00ng/mL↑，异常凝血酶原15299.00ng/mL↑，PT为14.4s，ALT为34.4U/L，AST为124.7U/L，LDH为618.5U/L，TBIL为14umol/L。综合各项检查结果，临床诊断为原发性肝癌伴双肺转移瘤，处于CNLC分期Ⅲb期、Child-PughA级、BCLCC期。针对该患者的病情，治疗团队制定了联合治疗方案。在2024年4月16日、5月22日、6月28日，患者接受了三程肝动脉造影+动脉置管术，具体方案为FOLFOX肝动脉灌注，并联合阿得贝利单抗1200mg、贝伐珠单抗560mg静滴。其中，贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，能够特异性地结合血管内皮生长因子（VEGF），阻断VEGF与其受体的结合，从而抑制肿瘤血管新生，使肿瘤血管正常化。阿得贝利单抗则是一种免疫检查点抑制剂，通过阻断程序性死亡受体1（PD-1）与程序性死亡配体1（PD-L1）的结合，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活机体的抗肿瘤免疫反应。FOLFOX方案中的化疗药物能够直接杀伤肿瘤细胞，同时也可能对肿瘤血管生成产生一定的影响。在治疗过程中，对患者进行了密切的疗效评价。一程治疗复查时，腹部CT显示肝右叶团片灶，考虑为肝癌治疗后改变，大小约139mm×100mm×113mm（原164mm×115mm×134mm），门静脉右支癌栓范围较前缩小，肺部病灶明显缩小、消失，肿瘤标志物（2024-05-13）显示，凝血酶原（PIVKA-II）降至1513.0ng/mL，甲胎蛋白（AFP）降至1546.00ng/mL，肿瘤标志物明显下降。二程治疗复查时，腹部CT显示肝右叶团片灶肿瘤活性不明显，门静脉右支癌栓范围进一步缩小，大小约111mm×88mm×88mm（原164mm×115mm×134mm），肺部病灶继续明显缩小、消失，肿瘤标志物（2024-06-20）显示，甲胎蛋白降至30ng/mL，异常凝血酶原降至21.8ng/mL，肿瘤标志物进一步下降。三程治疗复查时，腹部CT显示肝右叶团片灶肿瘤活性不明显，门静脉右支癌栓范围持续缩小，大小约119mm×83mm×83mm（原164mm×115mm×134mm），肺部病灶明显缩小、减少，肿瘤标志物（2024-07-19）显示，异常凝血酶原降至28.2ng/mL，甲胎蛋白降至7.19ng/mL，肿瘤标志物显著降低。从治疗效果来看，该联合治疗方案取得了显著的成效。患者的影像学检查提示肝脏病灶明显缩小，活性不明显，肺部病灶明显缩小、减少，各项肿瘤标志物均显著降低，总体疗效评价肝脏病灶达到完全缓解（CR），病情得到了有效控制，生存质量显著改善。这表明免疫、放疗、靶向联合治疗能够有效抑制肿瘤的生长和转移，提高患者的生存率和生活质量。从肿瘤血管新生变化的角度分析，贝伐珠单抗的使用可能使肿瘤血管结构和功能得到改善，表现为血管形态更加规则，血管壁更加完整，血管通透性降低，从而减少了肿瘤组织的缺氧和免疫抑制微环境。正常化的肿瘤血管为免疫细胞的浸润和运输提供了更好的条件，使得阿得贝利单抗能够更有效地激活机体的抗肿瘤免疫反应，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。FOLFOX方案中的化疗药物可能通过直接杀伤肿瘤细胞，减少肿瘤细胞释放的血管生成相关因子，从而间接抑制肿瘤血管新生。免疫治疗激活的免疫系统也可能对肿瘤血管生成产生影响，如通过分泌细胞因子抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移。该晚期肝癌患者接受免疫、放疗、靶向联合治疗的案例表明，这种联合治疗方案能够显著改善患者的病情，使肿瘤血管新生得到有效调控，增强了肿瘤免疫治疗的效果。这为晚期肝癌的治疗提供了一种有效的治疗策略，具有重要的临床参考价值。然而，需要注意的是，每个患者的病情和身体状况都存在差异，联合治疗方案的具体实施还需要根据患者的个体情况进行优化和调整，以达到最佳的治疗效果。五、促进肿瘤血管新生增强肿瘤免疫治疗面临的挑战与解决方案5.1面临的挑战5.1.1肿瘤血管新生调控的复杂性肿瘤血管新生的调控机制极为复杂，涉及多种促血管生成因子和信号通路的相互作用。血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等多种促血管生成因子在肿瘤血管新生过程中发挥着关键作用，它们通过与血管内皮细胞表面的相应受体结合，激活下游的信号通路，从而促进血管内皮细胞的增殖、迁移和存活。这些促血管生成因子之间存在着复杂的相互作用和调节关系，它们不仅可以协同促进肿瘤血管生成，还可能相互拮抗，影响血管生成的平衡。在肿瘤血管新生过程中，VEGF和bFGF可以相互促进对方的表达和分泌，协同作用于血管内皮细胞，增强血管生成的效果；而一些抗血管生成因子，如血管抑素、内皮抑素等，则可以抑制VEGF等促血管生成因子的作用，从而抑制肿瘤血管生成。除了促血管生成因子之间的相互作用外，多种信号通路也参与了肿瘤血管新生的调控，如PI3K/Akt、Ras/Raf/MEK/ERK、Notch、Wnt等信号通路。这些信号通路在肿瘤血管新生过程中相互交织、相互影响，形成了一个复杂的信号网络。PI3K/Akt信号通路可以通过调节血管内皮细胞的增殖、存活和迁移，促进肿瘤血管生成；而Notch信号通路则可以调节血管内皮细胞的分化和功能，影响肿瘤血管的形态和结构。这些信号通路的异常激活或抑制，都可能导致肿瘤血管生成的异常，进而影响肿瘤的生长和转移。肿瘤血管新生调控的复杂性给肿瘤治疗带来了巨大的挑战。由于多种促血管生成因子和信号通路的相互作用，单一的抗血管生成治疗往往难以取得理想的效果。肿瘤细胞还可能通过激活其他促血管生成因子或信号通路，来逃避抗血管生成治疗的作用，导致治疗耐药的发生。在使用VEGF抑制剂进行抗血管生成治疗时，肿瘤细胞可能会上调bFGF等其他促血管生成因子的表达，通过激活其他信号通路来维持肿瘤血管生成，从而导致治疗耐药。肿瘤血管新生调控的复杂性还使得我们难以准确地预测肿瘤血管生成的状态和治疗效果，为临床治疗方案的制定带来了困难。5.1.2免疫治疗的个体差异免疫治疗的个体差异是限制其广泛应用和疗效进一步提高的重要因素之一。不同患者对免疫治疗的反应存在显著差异，部分患者能够从免疫治疗中获得显著的疗效，肿瘤得到有效控制，生存期明显延长；而另一部分患者则可能对免疫治疗无响应，甚至出现疾病进展。这种个体差异的产生与多种因素有关，包括患者的遗传背景、肿瘤的分子特征、肿瘤微环境以及免疫系统的状态等。患者的遗传背景是影响免疫治疗个体差异的重要因素之一。遗传因素可以影响免疫系统的功能和对肿瘤的免疫应答，从而影响免疫治疗的效果。一些研究表明，某些基因的多态性与免疫治疗的疗效相关。携带特定基因多态性的患者，其免疫系统对肿瘤的识别和杀伤能力可能更强，从而对免疫治疗的反应更好。基因多态性还可能影响免疫治疗药物的代谢和