美国卒中二级预防指南解读

美国卒中二级预防指南解读复旦大学附属华山医院神经内科

TIA定义和缺血性卒中分型传统TIA概念－由于局部脑或视网膜缺血所引起的短暂的神经功能缺失发作,并在24h内病症完全消失MRI弥散加权成像〔DWI〕发现30%～50%传统TIA有病损证据TIA新定义－局部脑、脊髓或视网膜缺血所引起的短暂的神经功能缺失发作,且没有急性梗死的证据818例TIA患者MRI弥散加权成像Stroke.2007;38:4631.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR„1.2“GlobalOutcome〔mRS0-1，BarthelIndex95-100，NIHSS0-1〕Day90AdjustedOddsRatiowith95%ConfidenceIntervalTIA早期复发风险高由于TIA早期卒中复发风险较高，及时就诊十分必要！！！0～2,卒中发生率0%3,卒中发生率3.5%4,卒中发生率7.6%5,卒中发生率21.3%6,卒中发生率31.3%30d内发生卒中的危险Lancet,2005;366:29-36ABCD评分TIA定义和缺血性卒中分型传统的TIA概念新的TIA概念一过性缺血症状是良性的一过性缺血性症状可伴有持续脑损伤诊断基于一过性过程而并非病理生理鼓励使用辅助检查确定有无脑损伤导致急性脑缺血治疗的延误促进急性脑缺血的快速治疗不能准确提示有无缺血性脑损伤更准确反映缺血脑损伤与心绞痛和心肌梗死的概念相悖与心绞痛和心肌梗死的概念一致2021－TIA中国专家共识TIA主要病因与发病机制血流动力学型微栓塞型动脉-动脉源性心源性建议：TIA是一个综合征。不同病因决定不同的临床决策，预后也不尽相同，因此应重视TIA的病因，建议TIA的临床诊断应尽可能包括其发病机制2021－TIA中国专家共识

入院评价、治疗指证初发或频发的患者病症持续时间＞1h病症性颈内动脉狭窄＞50%明确有心脏来源的栓子〔如心房颤抖〕的高凝状态加利福尼亚评分或ABCD评分的高危患者，应尽早〔48h内〕新发TIA应按“急症〞处理危险因素的控制高血压糖尿病血脂异常吸烟饮酒肥胖体育活动代谢综合征危险因素控制-高血压随机对照试验的荟萃分析显示，降低血压能使卒中风险下降30~40％危险性下降的程度与血压下降的程度相关，无确切依据说明与选择何种降压药有关尚缺乏明确的数据以指导急性缺血性卒中血压升高的即刻处理，推荐采用谨慎的方法，开始治疗的最正确时间尚未确定ProFESS-替米沙坦20332个90天内发生过缺血性卒中随机分为替米沙坦组或抚慰剂组，平均随访2.5年替米沙坦与复发性卒中〔HR0.95，95％〕或心血管事件〔HR0.94;95％〕减少无关血管紧张素受体拮抗剂在卒中后二级预防中的地位未被确立高血压建议高血压建议〔续〕一些生活方式改变能降低血压，也是强化抗高血压治疗的合理组成局部〔Ⅱa类；C级证据〕。这些改变包括限盐、减轻体重、摄取富含水果、蔬菜和低脂肪乳制品的饮食、规律的需氧体育活动以及限制酒精摄入药物和目标值的选择应当个体化，根据药物特性、作用机制，还要考虑患者的特点〔比方颅外脑血管闭塞性疾病、肾功能损害、心脏病和糖尿病〕可能适合某些特定药物〔Ⅱa类；B级证据〕〔新建议〕危险因素控制-糖尿病缺血性卒中患者中有15％－33％患糖尿病糖尿病是缺血性卒中的明确危险因素是卒中复发的独立预测因子，9.1%的卒中复发可归因于糖尿病是多发性腔隙性脑梗死的一个预测指标危险因素控制-糖尿病空腹血糖>7.0mmol/L，HbA1C>6.5%或随机血糖>11.1mmol/L可被诊为糖尿病HbA1C>7%被定义为血糖控制不佳控制血糖的手段包括饮食控制、运动、口服降糖药和使用胰岛素危险因素控制-糖尿病对有心血管疾病、卒中或其他血管危险因素的糖尿病患者强化降糖治疗并未获益降糖治疗的目标以HbA1C不低于6.5%为宜危险因素控制-糖尿病在PROactive研究中吡格列酮并未减少2型糖尿病患者的全因死亡率和心血管事件发生率，但在有卒中史的患者中却可使卒中复发的相对危险下降47%与此相反，罗格列酮有可能增加心梗或心血管性死亡的危险血脂异常总胆固醇和LDL-C升高与缺血性卒中的发生有关低LDL-C与脑出血的发生有关甘油三酯水平的升高与缺血性卒中和大动脉粥样硬化卒中独立相关HDL-C过低也与缺血性卒中相关Amarenco,P.etal.Stroke2004;35:2902-2909对超过90000名服用他汀患者的Meta分析显示服用他汀的患者，LDL-C降低越多，卒中的风险越低血脂异常立普妥®80mg/日显著降低再发卒中风险AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-55916％12％8％4％0％致死性或非致死性卒中(%)随机分组后时间〔年〕0123456抚慰剂立普妥®

16％P=0.03HR,0.84(95%CI,0.71-0.99)SPARCL研究：无冠心病史的卒中或TIA患者，立普妥80mg/d，随访4.9年，卒中复发率下降16%，大血管事件发生率下降3.5%2021荟萃分析：他汀显著降低首发卒中风险卒中一级预防他汀用于卒中一级预防(P＜0.0001)卒中19%AmarencoP,etal.LancetNeurol.2021;8:453-632021荟萃分析：他汀显著降低再发卒中风险卒中二级预防AmarencoP,etal.LancetNeurol.2021;8:453-63他汀用于卒中二级预防(P=0.003)卒中12%血脂异常他汀类药物的耐受性较好，轻度增加肝酶和肌酸激酶升高的发生率，没有肝功能衰竭的报告，也不会导致肌病、肌痛或横纹肌溶解的明显增多治疗组出血性卒中的发生率高于抚慰剂组〔2.3%vs1.4%)，致死性出血的发生率那么没有差异脑出血史男性老年高血压II期血脂异常国家胆固醇教育方案〔NCEP〕将LDL-C的降低作为降脂治疗的首要目标生活方式的改变强调了减少饱和脂肪和胆固醇的摄入、减轻体重和增加锻炼LDL-C的控制目标取决于3类危险因素：冠心病和冠心病等危症〔糖尿病和有病症的颈动脉疾病〕，有上述病史LDL-C<100mg/dL〔2.6mmol/L)血脂异常除他汀外其他治疗血脂异常的药物有：烟酸、贝特类、胆固醇吸收抑制剂等这些药物可以在患者对他汀不能耐受时使用，但证明其二级预防有效的资料不够充分血脂异常推荐意见：对于有过缺血性卒中或TIA的患者，有动脉粥样硬化的证据，LDL-C>100mg/dL的和没有冠心病史的，建议强化他汀降脂治疗以减少卒中和心血管事件的发生〔Ⅰ级推荐；B级证据〕对上述患者，LDL-C要降低一半以上或<70mg/dL〔1.8mmol/L〕以获得最大收益〔Ⅱa级推荐；B级证据〕〔新推荐〕血脂异常推荐意见：胆固醇升高或合并冠心病的缺血性卒中或TIA患者要根据NCEPⅢ指南来处理，包括生活方式的改变、饮食控制和药物治疗〔Ⅰ级推荐；A级证据〕低HDL-C的缺血性卒中或TIA患者可以考虑用烟酸和贝特类药物治疗〔Ⅱb级推荐；B级证据〕吸烟吸烟是缺血性卒中的主要独立危险因素，不管是主动的还是被动的；烟草依赖需要行为和药物治疗。吸烟推荐意见：强烈建议有吸烟史的卒中或TIA患者戒烟〔Ⅰ级推荐；C级证据〕尽量防止被动吸烟〔Ⅱa级推荐；C级证据〕心理辅导、尼古丁制品、口服戒烟药均有助于戒烟〔Ⅰ级推荐；A级证据〕饮酒慢性酒精中毒和大量饮酒是所有卒中亚型的危险因素〔针对一级预防而言〕酒精和缺血性卒中的关系呈J型：少到中量饮酒有保护作用，其机制包括HDL增加、血小板聚集和纤维蛋白原浓度下降；而大量饮酒使卒中危险性升高，其机制包括酒精诱导的高血压、高凝状态、减少脑血流量、房颤和心肌病引起的心源性栓塞饮酒推荐意见：大量饮酒的缺血性卒中或TIA患者应戒酒或减少饮酒量〔Ⅰ级推荐；C级证据〕少到中量饮酒〔男性一天不超过2次，非妊娠的妇女一天不超过1次〕是合理的。不建议原本不饮酒的患者开始饮酒。〔Ⅱb级推荐；B级证据〕肥胖体重指数>30kg/m2定义为肥胖，是冠心病的独立危险因素尚无研究证实减轻体重能够减少卒中的复发体育活动体育活动对多种卒中危险因素均有益〔降低血压和体重、扩张血管、提高糖耐量和促进心血管健康〕体育活动可以降低卒中的发生率和死亡率体育活动推荐意见：对于有体育活动能力的缺血性卒中或TIA患者，推荐每周1-3次、至少30分钟、中等强度的导致出汗或明显心率加快的体育锻炼〔如快走、骑自行车等〕〔Ⅱb级推荐；C级证据〕对于残疾的缺血性卒中TIA患者，建议由理疗师或心脏康复专业人士进行康复训练〔Ⅱb级推荐；C级证据〕代谢综合征代谢综合征的标准：腰围增加〔男性≥102cm，女性≥88cm〕甘油三酯升高〔≥150mg/dL〕低HDL-C〔男性＜50mg/dL，女性＜40mg/dL〕血压升高〔收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg〕空腹血糖升高〔≥100mg/dL，约5.55mmol/L〕5个标准中符合3个就可以诊断。代谢综合征在缺血性卒中患者中，合并代谢综合征的占到40-50%WASID研究中，代谢综合征与缺血性卒中复发相关体重减轻那么代谢综合征的核心特征均能得到改善代谢综合征推荐意见：到目前为止，卒中患者代谢综合征的筛查有何用处尚不明确〔Ⅱb级推荐；C级证据〕〔新推荐〕对于筛查出有代谢综合征的患者，处理要包括生活方式的改变〔饮食、运动和减轻体重〕〔Ⅰ级推荐；C级证据〕〔新推荐〕对代谢综合征患者的治疗包括对同样是卒中危险因素的各疾病的治疗，特别是血脂异常和高血压〔Ⅰ级推荐；A级证据〕〔新推荐〕大动脉粥样硬化患者的治疗有病症的颈动脉颅外段疾病椎-基底动脉颅外段狭窄颅内动脉粥样硬化有病症的颈动脉颅外段疾病有病症的颈动脉颅外段疾病有病症的颈动脉颅外段疾病有病症的颈动脉颅外段疾病推荐意见：最优内科治疗包括抗血小板治疗、他汀治疗、危险因素控制等等〔Ⅰ级推荐；B级证据〕椎-基底动脉颅外段狭窄推荐意见：最优内科治疗包括抗血小板治疗、他汀治疗、危险因素控制等等〔Ⅰ级推荐；B级证据〕〔新推荐〕在最优内科治疗过程中仍出现病症的患者可考虑血管内或外科治疗〔Ⅱb级推荐；C级证据〕颅内动脉粥样硬化推荐意见：对于缺血性脑卒中或TIA史的患者，主要颅内动脉明显狭窄的〔50-99%〕，阿司匹林优于华法林〔Ⅰ级推荐；B级证据〕；阿司匹林的剂量为50-325mg〔Ⅰ级推荐；B级证据〕〔新推荐〕上述患者的血压应长期保持在140/90mmHg以下，总胆固醇应保持在200mg/dL以下〔Ⅱb级推荐；B级证据〕〔新推荐〕颅内动脉粥样硬化心源性栓塞的内科治疗房颤急性心梗和左心室血栓心肌病瓣膜性心脏病人工瓣膜ACTIVE-A研究对现有指南推荐的影响低危(一级预防)：ASA高危(局部一级及二级预防人群)OAC，INR2-3不建议ASA+氯吡格雷代替OAC〔ACTIVE-W〕不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、无条件行INR监测的AF：ASA不会改变RE-LY:ANon-

inferiorityTrialAtrialfibrillation≥1RiskFactorAbsenceofcontra-indications951centersin44countriesRWarfarin(INR2.0-3.0)N=6000DabigatranEtexilate110mgb.i.d.N=6000DabigatranEtexilate150mgb.i.d.N=6000PROBE=ProspectiveRandomizedOpenTrialwithBlindedAdjudicationofEvents.openBlinded达比加群酯凝血酶抑制剂30August2021ESCNEJM

凝血酶抑制剂预防CE优于华法令StrokeorSystemicEmbolism0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.WarfarinDabigatran150vs.WarfarinNon-inferiorityp-value<0.001<0.001Superiorityp-value0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)AllIntracranialBleedingYearsCumulativeHazardRates0.00.010.020.030.0400.51.01.52.02.5Dabigatran110Dabigatran150Warfarin#atRiskYear0.51.01.52.02.5D110D150W601559005771466630061420607659585817473530801451602258875759463229331343HemorrhagicStrokeYearsCumulativeHazardRates0.00.010.020.030.0400.51.01.52.02.5Dabigatran110Dabigatran150Warfarin#atRiskYear0.51.01.52.02.5D110D150W601559015775466930101423607659635827474330881457602258995772465229521351CE患者的预防小结低危：阿司匹林中高危：凝血酶抑制剂>OAC华法令>阿司匹林+氯吡格雷>阿司匹林房颤推荐意见：对于有阵发性或持续性房颤的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐抗凝治疗〔维生素K拮抗剂〕，目标INR为2.5〔2-3〕〔Ⅰ级推荐；A级证据〕对于不能口服抗凝剂的患者，推荐单独使用阿司匹林〔Ⅰ级推荐；A级证据〕；联合使用阿司匹林和氯吡格雷所带来的出血风险与华法令相同，因此不推荐用于对华法令有出血禁忌症的患者〔Ⅲ级推荐；B级证据〕房颤推荐意见：有高发病风险的房颤患者〔3个月内有卒中或TIA史、CHADS2评分5-6、机械或风湿性瓣膜病〕，如需要短暂中断口服抗凝治疗，可用低分子肝素皮下注射代替急性心梗和左室附壁血栓推荐意见：对于发生急性心梗并发左室附壁血栓的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐口服抗凝治疗至少3个月，目标INR为2.5〔2-3〕〔Ⅰ级推荐；A级证据〕心肌病推荐意见：对于合并心肌病〔窦性心律、心室收缩功能下降，LVEF≤35%〕的小中风或TIA患者，华法令的获益并不肯定〔Ⅱb级推荐；B级证据〕华法令〔INR2-3〕，阿司匹林〔81mg/d〕，氯吡格雷〔75mg/d〕，联合使用阿司匹林〔25mgbid〕和缓释双密达莫〔200mgbid〕均可用于预防合并心肌病的缺血性卒中或TIA复发瓣膜性心脏病推荐意见：对于有风湿性二尖瓣疾病的缺血性卒中或TIA患者，不管存不存在房颤，需要长期华法令抗凝治疗，目标INR为2.5〔2-3〕〔Ⅱa级推荐；C级证据〕为防止额外的出血风险，不建议常规添加抗血小板药物〕〔Ⅲ级推荐；C级证据〕瓣膜性心脏病推荐意见：对于有先天性主动脉瓣或非风湿性二尖瓣病变但不伴房颤的缺血性卒中或TIA患者，可选择抗血小板治疗〔Ⅱb级推荐；C级证据〕对于有二尖瓣环状钙化的缺血性卒中或TIA患者，可选择抗血小板治疗〔Ⅲ级推荐；C级证据〕对于有二尖瓣脱垂的缺血性卒中或TIA患者，需要长期抗血小板治疗〔Ⅱb级推荐；C级证据〕人工瓣膜推荐意见：对于有机械瓣的缺血性卒中或TIA患者，需要华法令抗凝治疗，目标INR为3.0〔〕〔Ⅰ级推荐；B级证据〕对于有机械瓣的患者，尽管已经进行了足够的口服抗凝治疗，仍发生缺血性卒中、TIA或系统性栓塞，，同时又没有高出血风险〔出血史、血管扩张、凝血病等〕的，可添加阿司匹林75-100mg/d，保持INR为3.0〔2.5-3.5〕〔Ⅱb级推荐；C级证据〕人工瓣膜推荐意见：对于有生物瓣的缺血性卒中或TIA患者，如果没有其他血栓栓塞的来源，可选择华法令抗凝治疗，目标INR为〔Ⅱb级推荐；C级证据〕非心源性卒中或TIA的抗栓治疗抗血小板药物：阿司匹林抵克力得氯吡格雷双嘧达莫和阿司匹林联合使用氯吡格雷和阿司匹林新型药物：三氟柳、西洛他唑、沙格雷酯口服抗凝药物：华法令非心源性卒中或TIA的抗栓治疗推荐意见：对于非心源性缺血性卒中或TIA患者预防卒中复发和其他心血管事件，推荐抗血小板药物而不是口服抗凝药〔Ⅰ级推荐；A级证据〕单一阿司匹林〔50-325mg/d〕〔Ⅰ级推荐；A级证据〕，联合使用阿司匹林25mg和缓释双嘧达莫200mgbid〔Ⅰ级推荐；B级证据〕，单一氯吡格雷〔75mg/d〕〔Ⅱa级推荐；B级证据〕都可作为起始治疗的选择。根据患者危险因素的多寡、费用、药物耐受性和其他临床特点来做个体化选择非心源性卒中或TIA的抗栓治疗推荐意见：在氯吡格雷根底上加用阿司匹林增加了出血风险，不作为二级预防的常规推荐〔Ⅲ级推荐；A级证据〕阿司匹林过敏的患者可选择氯吡格雷〔Ⅱa级推荐；C级证据〕在使用阿司匹林过程中发生缺血性卒中的患者，并没有证据说明增加阿司匹林剂量可以带来额外获益；尽管在这种情况下通常会考虑换药，至今没有任何单一药物或联合使用方面的研究〔Ⅱb级推荐；C级证据〕其他特殊病因卒中患者的处理动脉夹层卵圆孔未闭高同型半胱氨酸血症高凝状态：遗传性易栓症抗磷脂抗体镰形红细胞疾病脑静脉窦血栓形成法布里病〔FabryDisease〕动脉夹层推荐意见：对于有颈内动脉颅外段或椎动脉夹层的缺血性卒中或TIA患者，抗栓治疗至少要维持3-6个月〔Ⅱa级推荐；B级证据〕；对于上述患者，尚无法判断抗血小板治疗和抗凝治疗哪个更有效〔Ⅱb级推荐；B级证据〕；动脉夹层卵圆孔未闭推荐意见：对于有卵圆孔未闭的缺血性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗〔Ⅱa级推荐；B级证据〕；对于上述患者，缺乏充足的资料来判断抗凝治疗在二级预防上是与抗血小板治疗相当或优于抗血小板治疗〔Ⅱb级推荐；B级证据〕；卵圆孔未闭高同型半胱氨酸血症推荐意见：尽管补充叶酸可以降低同型半胱氨酸水平，可用于有高同型半胱氨酸血症的缺血性卒中患者〔Ⅱb级推荐；B级证据〕，没有证据说明降低同型半胱氨酸水平能预防卒中复发高凝状态遗传性易栓症：蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷Ⅴ因子Leiden突变凝血酶原G20210A突变亚甲基四氢叶酸复原酶〔MTHFR〕C677T突变〔儿童卒中中常见〕遗传性易栓症推荐意见：对于有遗传性易栓症的缺血性卒中或TIA患者，要评估深静脉血栓的风险来决定短期或长期的抗凝治疗〔Ⅰ级推荐；A级证据〕；对于上述患者，如果没有静脉血栓，抗凝治疗或抗血小板治疗均可选择〔Ⅱa级推荐；C级证据〕；遗传性易栓症推荐意见：对于有遗传性易栓症的缺血性卒中或TIA患者，有自发的静脉窦血栓和/或血栓事件复发史，推荐长期抗凝治疗〔Ⅱa级推荐；C级证据〕高凝状态抗磷脂抗体综合征诊断标准：存在血栓事件或流产间隔6周以上，血中两次或两次以上查出中到高滴度的抗心磷脂抗体IgG或IgM或狼疮抗凝物抗磷脂抗体推荐意见：对于抗磷脂抗体阳性的不明原因的缺血性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗〔Ⅱa级推荐；B级证据〕对于符合抗磷脂抗体综合征诊断标准的缺血性卒中或TIA患者，推荐口服抗凝治疗，INR目标为〔Ⅱa级推荐；B级证据〕镰状红细胞疾病脑静脉窦血栓推荐意见：对于急性脑静脉窦血栓，抗凝治疗是有效的；〔Ⅱa级推荐；B级证据〕没有确切资料支持急性脑静脉窦血栓抗凝治疗该维持多长时间