临床慢性肾脏病微炎症治疗药物代表药物、作用机制及注意事项

临床慢性肾脏病微炎症治疗药物代表药物、作用机制及注意事项慢性肾脏病（CKD）因其高患病率、高致残率、高医疗花费和低知晓率，成为全球范围内危害人类健康的重要公共卫生问题。CKD患者在尿毒症毒素、容量负荷过重、心衰、酸中毒等因素生物刺激下，体内长期存在微炎症反应。目前认为微炎症反应是CKD发生发展重要因素。微炎症反应是指由非病原微生物感染引起，体内毒素、微生物、补体、各种化学物质和免疫复合物等因素作用下，激活体内单核巨噬细胞，导致全身血液循环中白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、Ｃ反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等促炎细胞因子缓慢、持续、轻度增高的一种无显性感染的炎症状态，多为机体免疫异常所引起的一种免疫性炎症。肠道被认为是CKD患者发生微炎症反应的主要贡献者。随着肠道内尿毒症毒素增加，肠道通透性发生改变，菌群移位，引起免疫系统激活和微炎症反应的发生。电解质紊乱、氧化应激、容量负荷等因素激活核因子-κB（NF-κB）促进CKD炎症状态。代谢物质堆积，炎症因子释放，M1巨噬细胞极化激活造成微炎症反应，IL-10、CRP、IL-6、TNF-α持续、轻微释放，并与受损肾组织沉积肾脏，加重肾脏纤维化，同时进一步促进代谢物沉积，炎症因子释放，M1巨噬细胞极化发生，如此长期稳定恶性循环，使肾脏病持续恶化。有效控制CKD微炎症，可延缓肾功能衰竭进展，成为研究和预防尿毒症并发症的关键。治疗CKD患者微炎症临床药物一、益生菌1）代表药物双歧杆菌三联活菌、乳酸菌素、枯草二联活菌2）作用机制益生菌能改善CKD患者肠道菌群组成，降低肠道对吲哚酚、对甲酚等促炎毒素吸收，减少IL-6、CRP等炎症因子产生。双歧杆菌、乳酸菌和链球菌等益生菌可延缓CKD病情恶化。CKD患者存在明显的肠道菌群失调，表现为嗜乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌浓度减少，粪肠球菌、大肠杆菌等致病菌的浓度升高，且肠道代谢产物氧化三甲胺（TMAO）水平明显升高。TMAO与CKD微炎症状态密切相关，与TNF-α、IL-6水平显著正相关。益生菌干预治疗可改善CKD患者肾功能、微炎症状态及肠道微生态。益生菌制剂可能降低CKD患者血清炎症因子水平，保护肠道上皮屏障。3）注意事项一般建议与食物同服或饭后半小时左右服用；最好用温水或冷水送服，水温不要超过40℃，冲泡益生菌及时服用，以免益生菌死亡失效；注意不同益生菌储藏条件，合理保存，避免失活；抑酸药、抗菌药与益生菌合用可减弱其疗效，应分开服用。如需服用抗菌药，可在服用2~3小时后再服用益生菌；鞣酸、酊剂、铋剂等抑制、吸附或杀灭活菌的，不应合用。二、他汀类药物1）代表药物阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀2）作用机制他汀类药物除调脂外，还有抗炎和免疫调节作用，还可以减弱粥样硬化斑块中炎症细胞的趋化作用，降低血清IL-6的水平。补充他汀类药物对CKD患者具有抗炎作用，并可以改善并发症、降低死亡率和减缓CKD进展具有重要意义。非透析CKD3~5期合并高脂血症的患者使用他汀类药物或他汀类药物联合依折麦布治疗。对于长期透析患者，不应启动他汀或他汀联合依折麦布治疗，但透析前已经接受上述药物治疗者开始透析后仍可继续用药。3）注意事项用药前检测肝功，若ALT、AST超过正常值3倍，不能服药，用药1月、3月复查肝功，若ALT、AST超过正常值3倍，停药；用药过程中出现肌肉疼痛、乏力，注意查肌酸激酶，超过正常值5倍，停药；他汀会增加新发糖尿病概率，用药期间注意复查血糖；CKD3期以上，尽量选用脂溶性他汀，因为其多通过肝脏胆汁排泄，水溶性他汀多通过肾脏代谢；不同他汀药物不同剂量降脂强度不同，低密度脂蛋白胆固醇（LDL）较高，选用高强度的，LDL不高，选用低强度的；CKD患者服药种类多，选择与其他药物相互作用小的他汀药；若单一他汀药效果不佳，不推荐不同他汀联合用药，若服药后血脂不达标，可从药物强度调整，若中等剂量、高强度他汀仍不达标，可联合用药，如依折麦布；透析患者根据药物特点选择时间服药，才能避免被透析清除出去，同时要结合药物在体内清除模式。三、活性维生素D1）代表药物阿法骨化醇、骨化三醇、帕立骨化醇2）作用机制CKD患者肾实质破坏，肾脏1α羟化酶生成减少，导致维生素D缺乏，主要与肾功能衰竭后成纤维细胞生长因子23增高，肾脏不能完成维生素D转化，缺乏户外阳光照射，营养摄入不足，大量蛋白尿导致尿中丢失25羟维生素D结合蛋白等有关。尿毒症环境会激活单核细胞炎症反应，补充25羟维生素D可逆转炎症反应。活性维生素D可缓解CKD患者微炎症状态，改善患者肾功能，预防继发性甲状旁腺功能亢进。活性维生素D适用于CKD3~5期患者合并下列疾病：①严重、进行性甲状旁腺（PTH）升高；②中重度低钙血症；③骨质疏松，包括预防和治疗激素诱导骨质疏松。3）注意事项CKD患者常规检测血清25羟维生素D，维生素D持续治疗3~6月后复查；CKD3期患者，每6~12月复查1次血钙、磷及PTH；CKD4期患者，每3~6月复查1次血钙、磷，每6~12月复查PTH；CKD5期患者，每1~3月复查1次血钙、磷，每3~6月复查PTH；接受维生素D治疗，至少每月复查1次血钙、磷，每3月复查PTH，直至目标值达标；每6~12月复查碱性磷酸酶，每年复查1次骨密度。四、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂1）代表药物血管紧张素转化酶抑制剂ACEI（依那普利，卡托普利，福辛普利）血管紧张素II受体阻滞剂ARB（奥美沙坦，替米沙坦，坎地沙坦）2）作用机制CKD患者体内血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）分泌增加，特别是在肾脏局部AngⅡ合成显著增加。AngⅡ是肾素-血管紧张素系统的主要活性产物，直接激活炎症细胞诱导单核细胞活化促进TNF-α、IL-6分泌，参与机体炎症相关疾病的发生发展。ACEI、ARB在降压同时可改善微炎症状态，一方面通过作用于RASS系统，阻断AngⅡ的致炎和致纤维化作用；另一方面可调节机体免疫，通过抑制NF-κB通路，减少炎症因子表达，起到抗炎作用。3）注意事项使用ACEI曾发生血管神经性水肿，禁用ACEI，可谨慎换用ARB；严重肾衰竭（未行替代治疗），双侧肾动脉狭窄，妊娠期妇女禁用。使用ACEI，治疗开始几个月出现干咳，咳嗽不严重可继续使用，如影响正常生活，停药，换用ARB；治疗初期注意复查肌酐水平，若肌酐升高＜30%，加强监测；肌酐升高＞30%，减量；肌酐水平持续升高，停药；避免使用非甾体消炎药等肾毒性药物；用药1周复查血钾，血钾＞5.5mmol/L，停药。避免两种RAS抑制剂联合使用。出现容量不足状态时，需考虑暂时停用RAS抑制剂，以减少发生急性肾损伤的风险。五、SGLT2抑制剂1）代表药物卡格列净、艾托格列净、达格列净2）作用机制SGLT2抑制剂不仅可以减少肾小管对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄、降低血糖水平，还可以降低炎症因子水平，直接减少CKD促炎介质的表达或抑制其释放。与格列美脲相比，卡格列净可显著降低血浆TNF受体1、IL-6、基质金属蛋白酶7，有助于逆转炎症和肾脏纤维化，促进细胞外基质更新。3）注意事项不推荐用于1型糖尿病、儿童青少年、孕妇和哺乳期妇女及糖尿病酮症酸中毒、高糖高渗状态；与其他降糖药及胰岛素联合使用，注意监测血糖，预防低血糖；卡格列净、艾托格列净在肾小球滤过率（eGFR）＜45mL/min/1.73m2，不推荐使用，eGFR＜30mL/min/1.73m2，禁用；达格列净在eGFR≥25mL/min/1.73m2，推荐每日1次，1次10mg，eGFR＜25mL/min/1.73m2，不推荐起始治疗，若患者正在使用达格列净，可继续每日1次，1次10mg，透析患者禁用；使用前，评估血容量状态及肾功；使用过程中，发生泌尿、生殖系统感染暂停使用；使用期间，出现糖尿病酮症症状，需停药，并针对病因治疗；在绝经后妇女或骨质疏松患者，谨慎使用。六、GLP-1R激动剂1）代表药物利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽2）作用机制GLP-1R激动剂是GLP-1类似物，主要与胰岛β细胞上GLP-1受体结合，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而达到降血糖效果。高血糖可降低GLP-1R的表达并导致肾小球系膜细胞的炎症反应，反向证明GLP-1R具有抗炎作用。3）注意事项禁用于甲状腺髓样癌个人史或家族史，或多发性内分泌腺瘤2型糖尿病患者；不推荐胃轻瘫患者、孕妇、哺乳期妇女使用；与双胍类降糖药无需调整剂量；与磺脲类药联用，适当减少磺脲类药剂量；易发生恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应，从小剂量起始治疗，逐渐加量，不能耐受立即停药，更换其他治疗方案；利拉鲁肽可用于轻、中、重度肾功能不全患者，不推荐用于终末期肾病；艾塞那肽可用于轻、中度肾功能不全患者，不推荐用于重度肾损害患者；司美格鲁肽可用于轻、中或重度肾功能不全患者，但在重度肾损害使用经验有限。七、非奈利酮1）作用机制盐皮质激素受体（MR）过度活化是CKD发病过程中的重要环节，不仅引起炎症细胞活化和炎症因子表达增加，还可促进肾脏纤维化。非奈利酮为非甾体类选择性MRA，可抑制Ｔ细胞和Ｍ1巨噬细胞活化，减少IL-1、IL-6、TNF-α、NF-κＢ、TGF-β等炎症因子的产生。非奈利酮可直接阻断MR过度活化，独立于降压和降糖作用之外发挥抗炎、抗纤维化作用。2）注意事项糖尿病并CKD患者应用非奈利酮时，应密切关注血钾水平，若考虑其与RAAS抑制剂和（或）SGLT2抑制剂同时使用，需谨慎评估血钾及eGFR水平；不建议与非奈利酮联合使用的药物包括：CYP3A4强效或中效