循证医学 春4-病因学及危险因素-循证医学-余运贤学习课件

病因学及危险因素研究证据的评价浙大公卫流统学科余运贤循证医学实践的五步曲1、确定拟弄清的问题人群/病人干预措施比较结局指标2、全面查找证据检索策略电子检索手工检索3、严格评价证据真实性重要性适用性4、做出临床决策危险明确且巨大：立即脱离证据有限但有好的备用：使用备用方案尚无证据：建议进一步研究5、后效评价、与时俱进Evidenceisneverenough不断更新终身教育

那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。

LilienfeldAM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授病因定义基本概念病因或致病因素（etiologicalfactor）是指外界客观存在的生物、物理、化学和社会等有害因素，或者人体本身的不良心理状态以及遗传的缺陷，当其作用于人体后，在一定条件下，导致疾病发生。危险因素（riskfactor）:

是指与疾病的发生及其消长具有一定因–果关系的因素，但尚无充分依据能阐明其明确的致病效应。然而，当这些因素存在时，其相关的疾病（事件）发生率会相应增高；而当被消除后，又可以使该病（事件）的发生率随之下降。例如：吸烟、高血压、高胆固醇血症等为缺血性心脏病的危险因素。病因学（etiology）:

是研究致病因素作用于人体，在内外环境综合影响下，导致人体发病及其发病机制的科学。危险因素与病因学病因性研究基本概念病因学研究是寻找疾病的病因或治疗措施的副作用、各种病因因素的相互关系以及它们对疾病发生发展的影响。（暴露因素）病因学研究早期病因假设危险因素证明确有因果关系病因不确定,不同程度的因果关系病因不良反应的研究实质上也是病因学研究病因与危险因素的区别病因学研究是临床上诊断、预防和治疗疾病的基础，因此具有重要的临床意义。传染病是单因性疾病，而许多慢性非传染病是多因性疾病，如动脉粥样硬化是由多重危险因素(高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和肥胖等)综合作用所致。危险因素是指那些受其暴露后患病危险性增加的因素。危险因素与病因之间并非是完全的因果关系，它存在一个概率，同时多种危险因素具有相互作用。在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病因素常被称为危险因素。病因是疾病发生中起重要作用的事件、条件或特征，没有这些因素的存在，疾病就不会发生。RothmanKJ充分病因和必要病因充分病因(sufficientcause)：最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。必要病因(necessarycause)：某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。组分病因（componentcauses）：将联合作用效果中的各个因素称为组分病因。图9-1必要病因、充分病因和组分病因的关系A为必要病因新类型生态学模型流行病学三角轮状模型病因链病因网模型病因模型三角模型致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病图9-2流行病学三角宿主致病因子环境病因模型轮状模型核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境强调环境与机体的密切关系以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些图9-3轮状模型

生物环境遗传核

社会环境宿主(人)

理化环境病因链和病因网模型病因链(chainofcausation)：指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果病因网(webofcausation)：指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网病因链模型根据不同病因所在病因链上的位置分类近端病因（proximalcause）远端病因（distalcause）中间病因（intermediatecause）病因图9-4常见慢性病的病因链零级预防一级预防二级预防三级预防图9-5肝癌发病的病因链和病因网模型示意图大多数疾病由多因素所致相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率多因素病因理论的实际意义

病因的作用方式多因多病多种因素引起多种疾病的发生一因一病一种因素仅引起一种疾病的发生多因一病多种因素导致一种疾病的发生一因多病一种因素可以引起几种疾病的发生病因的作用方式直接病因和间接病因结核病直接病因：结核杆菌间接病因：居住拥挤、营养不良、遗传因素不同研究方法在病因研究中的作用病因研究的方法描述性研究分析性研究现况调查病例报告生态学研究病例对照研究队列研究实验性研究临床实验现场试验社区试验建立病因假说验证病因假说检验病因假说单个研究证据的真实性的评价研究开始的时候：研究目标人群是什么？如何定义人群？人群是否选择得当？如何分组？研究过程：研究对象从头到尾处理方法是否一致？所有研究对象是否完成研究？研究结束：结局的测量是否合理，盲法或客观？结果分析是否得当？系统评价的真实性文献的查找是否全面？电子资源数据库是否全面？是否结合手工检索其它数据库？是否联系该领域的专业人员？文献发表的语言限制？个研究的质量评价？研究者是否采用了合适的标准来评价论文的质量？治疗性研究的真实性评价研究开始的时候：病人是否随机分组？随机是否隐藏？组间基线是否可比？研究过程：病人的随访时间是否足够长，是否完成？是否根据随机分组的病人进行分析？其它：在治疗的过程中是否采用盲法？除了处理因素外，其他因素的处理在组间是否相等？病人分组是否随机？根据观察性研究发现激素替代治疗（HRT）能够降低有冠心病（CAD）病史的绝经后妇女再发CAD风险。临床实验却发现，HRT没有降低CAD病史的绝经后妇女再发CAD风险。另有研究发现HRT对原发CAD的预防也是无效的。观察性研究与实验性研究为什么有区别？观察性研究中，病人和医生的倾向会导致病人是否接收治疗例如：并发的其它疾病、其它治疗的使用、个体的信念、疾病或症状的严重程度会影响病人和医生的决定，同时这些因素也会影响结局的结果；如果这些因素在组间不平衡就会得出不同的结论。实验性研究中采用随机分组，使得这些因素在组与组之间平衡。随机隐藏随机隐藏是指临床医生或研究人员不知道下一个病人给予哪一种治疗方案。避免有意或无意的处理带来的偏倚。可能将一部分病人排除在ta认为不合适的处理组。文章经常不会直接提及随机隐藏，但如果是通过电话或其它系统进行随机的，认为分配是隐藏的。基线是否可比？随机并非一定均衡，尤其是小样本研究。基线数据在不同组之间存在差异可能是因为偶然性。最终的结果是否调整这些不均衡的变量。同时可以比较调整与不调整结果是否一致。证据评价的三个方面文献按照病因学研究文献评价原则进行评价，判断其设计是否严谨，有无偏倚，结论是否可信，判断预后研究结果的真实性(validity)；在对文献结论的真实性感到满意后，应对其临床重要性进行评价；如所得结论既有真实性，又有临床重要意义，则评价它的临床适用性(applicability)，看是否适用于自己的临床病人对照随机盲法重复均衡科研设计的五大基本原则对照的原则对照的原则是对试验有影响的非研究因素和试验条件均应相同或相近。

在研究设计和试验过程中应从下列四个方面组间均衡性：比较各组间除研究因素外，考虑组间均衡性：

(1)研究对象性质相同

(2)试验条件要一致实验环境仪器试剂

(3)研究者或操作者要一致交叉随机分配随机化原则保证各组间均衡可比的重要手段在实验研究中，研究对象有同等的可能被分到比较各组中去在调查研究中，总体中每个个体有同等的可能被抽到样本中来随机数字表、随机排列表和计算机产生的随机数重复原则（样本含量）意义样本含量少，抽样误差大，样本含量大，非抽样误差也可能大；组间均衡性、实验结果的可靠性和重现性；概念保证研究结论具有一定可靠性的前提条件下，所确定的最少样本含量；前提条件允许误差、α、β、总体变异、资料类型与设计类型。盲法原则单盲、双盲、三盲盲法的目的是什么？均衡原则保证基线组间可比踢出混杂因素的干扰统计学关联因果关联真实性

狭义的统计学关联（association）指分类资料的相关

广义的关联等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联统计学关联统计学关联例如，高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发关联。另外，E与C也可以由于相关（因果方向不明）而产生继发关联。

因果关联的推导步骤观察到的关联排除机遇关联（随机误差）有统计学关联排除虚假关联（选择、测量偏倚）继发关联排除间接关联（混杂偏倚）真实关联（因果推断）评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则(1)1.病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法2.试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法3.观察期是否足够长?结果是否包括了全部纳入的病例4.病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则(2)5.危险因素和疾病(或不良反应)之间有否剂量-效应关系6.病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律7.病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性8.病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分设计类型性质可行性论证强度随机对照试验前瞻性差++++队列研究前瞻性较好+++病例-对照研究回顾性好++描述性研究前瞻/回顾好+/－

1）横断面调查断面好+

2）个案调查回顾好-

3)病例报告回顾好-1.病因学和不良反应的研究设计方法

随机对照试验(randomizedcontroltrial,RCT)

定义：采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到试验组或对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的试验设计。特点：可比性好，可主动控制试验干预措施或可能影响研究结果的有关偏倚因素，论证强度佳，属一级设计方案RCT很少被用于研究可能有害的暴露因素，因为其可行性较差

随机对照试验

问题：心肌梗死后长期用抗心律失常药物治疗是否降低心肌梗死后患者的病死率？心肌梗死后的患者随机化分为治疗组和安慰剂对照组，但结果却出人意料地显示：CAST-I试验药物(英卡胺、氟卡胺)治疗组的心律失常病死率、非心律失常病死率和总病死率均高于安慰剂对照组；CAST-II试验药物(莫雷西嗪)治疗组最初2周的治疗也有害处。这一试验结果戏剧性地改变了临床医师对心肌梗死后复杂室性早搏治疗的态度和措施，是“心律失常治疗的分水岭”。定义：前瞻性、设有同期对照的研究方法，将被观察人群按其是否接触某危险因素或治疗措施，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中患病率的差异。特点：真实性仅次于RCT，但存在自然混杂因素，需测量和报告两个队列的基线特征，并评价其可比性；即使研究者已经证明暴露组和非暴露组研究对象可能的混杂因素具有可比性，或采用统计学对2组混杂因素的不均衡进行了校正，2组结果的差别仍然可能是由于研究者未知的或未测定的预后因素在2组间有明显的分布不均衡所致

队列研究问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”

试验组对照组被观察人群队列研究

（使用钙通道阻滞剂）（不使用钙通道阻滞剂）癌症发病率P1>P0高血压对癌症发病率的影响病例-对照研究

定义：是一种设置对照组的回顾性研究方法，对患有某病的病例组和不患有该病的对照组，调查过去或最近有无暴露于某危险因素(或接受某治疗措施)的历史，然后比较两组的暴露情况。特点：回顾性地收集暴露史，先果后因，由果探因，时间短，省钱省力，对患者无害，受多种偏倚的影响，真实性较差；该方法适用于少见病、不良结果事件的发生率低或事件发生所需的时间长的疾病，时间短，省钱省力，对病人无害

女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系的研究病例-对照研究实例

美国波士顿妇产科医生Herbst(1970年)报道了1966年至1969年间Vincern纪念医院有7例15岁一22岁女青年患阴道腺癌。Baston医院另一20岁阴道腺癌病例7例阴道腺癌病例+32名对照母亲怀孕早期服用己烯雌酚（OR=28）母亲既往有流产史（OR=10.5

）母亲此次怀孕时有出血史（OR=2）（1︰4）描述性研究(descriptivestudy)

定义：指根据日常记录资料或通过特殊调查所得到的资料，按照不同地区、不同时间及不同人群特征分组，对一个社区人群疾病或健康状态的分布情况进行简单描述。它主要描述疾病分布的三大特征，即地区分布、时间分布和人群分布。通过比较，初步分析存在分布差异的原因，提出进一步研究方向或初步防治对策。范畴：横断面研究、个案调查、病例报告和生态学研究，甚至暴发调查都可归属于描述性研究的范畴

横断面研究(cross-sectionalstudy)

定义：在一个特定的时间内，即在某一时点或短时间内，通过普查或抽样调查的方法，对特定人群中有关因素与疾病或健康状况的关系进行调查，确定患病率，从而描述这一时间内的疾病分布以及观察某些因素与疾病之间的关系。特点：属于观察性研究，无事先设立的对照组，疾病与暴露同时存在，只反映某一特定时间人群的疾病与暴露情况个案调查（caseinvestigation)定义：指对个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调查。病例一般为传染病患者，但也可以是非传染病患者或病因未明疾病的病例。特点：它的调查数是“l”，可以是一个患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查一般无对照，亦无人群有关变量的资料，不宜用来分析变量与疾病的关系，因而在病因研究方面作用不大。个案调查实例1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒患者”。该患者为20岁的女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，1周后不治身亡。尸检时Zenker在患者肌肉内发现有许多旋毛虫，他即到该患者工作的旅馆调查。发现该旅馆老板娘亦几乎同时发病。询问得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zenker从剩下的猪肉取样检查，发现有许多旋毛虫包囊，进一步调查发现，该旅馆老板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了贡献。定义：是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例。借此新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的临床表现，能引起医学界的关注，从而可能形成某种新的假设。它是临床医学与流行病学的一个重要连接点。特点：是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索，但易发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正的联系。病例报告(casereport)病例报告1981年，Gottlieb等报道在1980.l0～1981.5，在洛杉矶的三个医院收治了5例患一种罕见的卡氏肺囊虫肺炎的年轻男性同性恋者，他们同时伴有巨细胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同时，Kien博士等向美国疾病控制中心(CDC)报告在1979.1～1981.7,他发现26例同性恋男性患卡波济肉瘤，平均39岁。7例卡波济肉瘤患者确诊后发现有严重的感染，6例患有肺炎，4例活检证实为卡氏肺囊虫肺炎。这些报告引起了美国CDC的重视，提出假设并开始监测分析这个问题。很快证实了同性恋者中有发生这种综合征的高度危险。以后的病例报告又提示艾滋病还可在经静脉注射毒品者中及接受输血或血液制品者中经血传播。证据水平研究类型Ia级同质性RCT的系统评价Ib级可信区间小的RCTIIa级同质性队列研究的系统评价IIb级单个的队列研究IIIa级同质性病例对照研究的系统评价IIIb级单个病例-对照研究IV级病例系列报告、低质量队列研究及病例对照研究V级专家意见试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致?是否采用了盲法？诊断标难在试验组和对照组间一致测量结果指标的方法在试验组和对照组间一致观测方法宜为盲法“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”的队列研究暴露因素的队列研究危险因素和疾病之间有无剂量—效应关系

定义：指致病效应与有关危险因素的剂量或暴露的时间具有显著的相关性。即当病因可以分级处理时，随着级别的变化可以影响疾病在人群的发病率。

举例：吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量—效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度(RR)也增加。（1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。出现剂量—效应关系时，结果的真实性较高。病因性研究的结果是否符合流行病学的规律病因性研究的结果是否在不同研究中呈现一致性

对某危险因素与某种疾病关系的研究，如果在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方案的研究中都获得一致结论，则这种病因学的因果效应较可信。吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有7次以上的队列研究、30次的病例—对照研究得出相似的结论，说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实。钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个队列研究和病例—对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。病因性研究结果的生物学依据是否充分---关联的合理性解释与现有理论知识不矛盾（客观评价），如果病因学和不良反应研究揭示的因果关系有生物学的可解释性，则可增加因果联系的证据．结果的真实性高。1747年Lind发现海员的坏血病与食用水果蔬菜有关，百年后才分离出维生素C，最终确定坏血病是维生素C缺乏所致。根据流行病学、生物学以及相同的证据作出判断关联的合理性解释与现有理论知识不矛盾（客观评价）高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合研究者的主观评价吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变真实性不同等级研究设计的证据因果效应的强度证据的一致性，特别是高质量研究的一致性从前瞻性研究所示的时间顺序梯度关系-通过暴露的剂量或时间来显示根据流行病学、生物学以及雷同的证据作出判断病因性证据的临床重要性

定义：研究证据的临床重要性是指研究结果本身是否具有临床价值。评价指标：1、暴露因素与结果之间的联系强度如何；2、危险度的精确度如何

因果相关性强度的指标

1、相对危险度（RR）

2、比值比（OR

）0R或RR值危险因素和疾病的联系1.2—1.5弱联系1.6—2.9中等联系3.0强联系RR或OR的临床意义3、归因危险度（attributablerisk，AR）

为病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率所得的差值，表明这一部分患者之发病，是排除了对照组本身发病率之后，为被研究的病因引起疾病的净效应。

组别结果例数发病未发病病因（+）aba+b病因（-）cdc+dAR=a/(a+b)-c/(c+d)4、NNT（numberneedstotreat）表示暴露于病因或危险因素后多少个对象才发生1例患者例：一观测高胆固醇血症致冠心病的病因学的队列研究高胆固醇血症患者1000例血胆固醇正常者1000例纳入标准：①他们的年龄都规定在35岁以上；②两队列的对象在性别与年龄分布上均无统计学的显著性差异。③所有对象入组时经诊断证明未患冠心病；追踪观测5年观察的终点指标为冠心病组别冠心病例数发病率+-高胆固醇队列83（a）867（b）950（a+b）8.7%正常胆固醇队列23（c）917（d）940（c+d）2.5%结果RR=p1/p0=[a/(a+b)]÷[c/(c+d)]=8.7%÷2.5%=3.5AR=[a/(a+b)]-[c/(c+d)]=8.7%-2.5%=6.2%NNT=1/AR=16（表示高胆固醇血症在5年中每16人就发生一例冠心病患者）结论高胆固醇血症确系冠心病发病的危险因素5、NNH（numberneedtoharm）NNH指发生一例不良反应所需治疗的患者数（该治疗措施被怀疑与不良反应的发生有关）例：钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究该研究收集了美国3个地区71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者(1549人年)中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为3.03％和2.17％，相对危险度为1.4。

AR=P1-P0=3.03%-2.17%=0.86%

NNH=1/AR=116

危险度的精确度

计算RR或OR的95％可信区间总体参数（μ）样本1（μ1）样本2（μ2）样本n（μn）……95％可信区间

RR或OR的95％可信区间如果范围较狭小，下限和上限值不包括1.0，则其精确度高，有统计学意义。因果效应的强度关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强弱的关联更可能是未识别的偏倚所致无论何种科研设计类型，衡量因果效应的强度是通过量化指标来实现的。ORRRARAR%吸烟对肺癌和心血管疾病的效应疾病吸烟者死亡率(1/10