GERD食管外症状与ppi

無間道浙江中医药大学附属第一医院张烁2014.09学科交叉

医学无间道消化内科肝胆外科神经科心内科呼吸科五官科GERD–EED–PPI从GERD食管外症状的控制谈PPI的安全性TOPICCASE寿某某，女，55岁主诉：失眠伴胸闷及胸骨后梗阻感2年余，加重2周夜间入睡困难，夜间睡眠时长为1-4小时不等常伴胸闷不适，持续30分钟至数小时不等，间断出现呛咳自服速效救心丸后，胸闷缓解不明显近2周，发作频繁，夜间时有憋闷呛咳至醒，伴心慌，数分钟后自行消失，因担心“猝死”就诊。高血压病史1年，最高180/90mmHg,络活喜5mg/d心内科？神经科？消化科？体格检查T：36.7℃P：79次/分R：18次/分BP：130/76mmHg

神清，精神可，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，心率79次/分，律齐，各瓣区未闻及杂音。两肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及。四肢关节无明显畸形，双下肢无水肿，病理反射未引出。辅助检查胸片心超心电图血常规、肝肾功能、肿瘤标志物无殊胃镜肺功能左室舒张期心肌顺应性下降左室收缩期功能测定正常两肺心膈未见明显异常窦性心率ST-T段未见异常慢性浅表性胃炎慢肺活量正常，用力肺活量正常，一秒量正常，时间肺活量第一秒率正常，F-V曲线各峰值均正常，最大通气量正常。64层冠状动脉CT右冠状动脉：右冠状动脉形态、走形未见明显异常，管腔未见明显狭窄。左冠状动脉：左主干未见明显异常，管腔未见明显狭窄。左前降支形态形态、走形未见明显异常，管腔未见明显狭窄。左回旋支形态、走形未见明显异常，管腔未见明显狭窄。CT诊断：1、冠状动脉未见明显狭窄征像。

2、冠状动脉钙化积分为0初步诊断1234病史及体检胃镜阴性结果冠脉CT阴性、心电图胸片、肺功能1、非糜烂性胃食管反流病

2、高血压病三级（极高危）PPI诊断性治疗处理措施A治疗原则CB改良生活习性

减少胃食管反流减低反流液中的酸度增强食管清除能力保护食管粘膜睡前3小时避免进食避免高脂肪食物适当高枕抑制胃酸分泌耐信

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疗效耐信视觉模拟评分(0-10)失眠胸闷梗阻感烧心治疗前/98771周20mgbid53632周20mgbid52414周20mgbid20208周20mgqd1010耐信，我的“安眠药”！——患者语录小结

关注以睡眠障碍及食管外症状为首发表现的非糜烂性反流病(NERD)食管外症状(EED)包括哮喘、慢性咳嗽、咽部异物感、声音嘶哑、非心源性胸痛等[1,2]

。NERD典型症状和EED症状的严重程度与RE无差异[3]

。浙江四家省级医院调查[2]：39.76%的GERD患者伴有睡眠障碍，表现为睡眠维持障碍、夜间易醒、次日残留头晕、乏力、记忆力下降等。其中以睡眠维持障碍为主；男女比率相近1:1.13，平均年龄为52.80±3.14岁。WongRK,etal.AmJGastroenterol,2000,95(8Suppl):S15-22.PowitzkyES,etal.AnnOtolRhinolLaryngol,2003,112:859-865.李兆申,等,中华内科杂志,2006,45(1):13-16吕宾等，现代消化及介入诊疗，2008;13(1):45-7蒙特利尔胃食管反流病定义胃食管反流病（GastroesophagealRefluxDisease，GERD）是由胃内容物反流引起不适症状和（或）并发症的一种疾病。GERD的症状可分为食管症状和食管外症状。烧心和反流是典型反流综合征的特征性症状，在GERD患者中，烧心和反流的发生率分别为75%-98%和48%-91%。VakilNetal.AmJGastroenterol,2006蒙特利尔胃食管反流病定义VakilNetal.AmJGastroenterol,2006食管症状症状综合征伴食管损伤的综合征已证实相关典型反流综合征反流性胸痛综合征食管外症状可能相关反流性食管炎反流性狭窄Barrett’s食管食管腺癌反流性咳嗽综合征反流性喉炎综合征反流性哮喘综合征反流性牙蚀综合征咽炎鼻窦炎特发性肺纤维化复发性中耳炎GERD与PPIGERDisaconditionwhichdevelopswhentherefluxofstomachcontentscausestroublesomesymptomsand/orcomplicationsprotonpumpinhibitors

PPI治疗GERD的症状缓解率>80％，PPI治疗GERD的粘膜愈合率78％，H2RA治疗的症状缓解率约50％PPI治疗GERD维持缓解率高于H2RA治疗（72％vs45％）Gastroenterology.1994Gastroenterology.1997AmJGastroenterol.1999PPI治疗有效2006蒙特利尔GERD指南2007中国GERD治疗西安共识2013美国嗜酸性食管指南2013美国GERD指南AmJGastroenterol,2006:101;1900–20中华消化杂志2007年10月AmJGastroenterol2013;108:308–328AmJGastroenterol2013;108:679–692GERD指南与共识9.MaintenancePPItherapyshouldbeadministeredforGERDpatientswhocontinuetohavesymptomsafterPPIisdiscontinued,andinpatientswithcomplicationsincludingerosiveesophagitisandBarrett’sesophagus.(Strongrecommendation,moderatelevelofevidence).Forpatientswhorequirelong-termPPItherapy,itshouldbeadministeredinthelowesteffectivedose,includingondemandorintermittenttherapy.(Conditionalrecommendation,lowlevelofevidence)PPI维持治疗适用于PPI停药后仍持续有症状，以及有包括糜烂性食管炎和Barren食管并发症者(推荐等级:强;证据水平:中)对于需要长期PPI治疗者，应采用最低有效剂量，包括按需治疗或间歇治疗(推荐等级:酌情;证据水平:低)AmJGastroenterol2013;108:308–328;doi:10.1038/ajg.2012.444;publishedonline19February20132013美国GERD指南PPI长期使用安全性可能的不良反应：高胃泌素血症相关的胃肠粘膜改变PPI相关的胃粘膜萎缩，特别是合并Hp感染胃酸减少引起的胃肠粘膜屏障作用减弱，增加肠道感染的可能（梭状杆菌腹泻、结肠炎），社区获得性肺炎；肠道吸收异常（钙[骨密度减低]、铁、VitB12等）JClinGastroenterol.2012Feb;46(2):93-114.如何定义长期使用PPI：大于3年的研究较少；OME的使用时间>15年。药物代谢的相互影响（氯吡格雷）2013美国GERD指南：全面评估PPI安全性问题KatzPO,etal.AmJGastroenterol2013;108(3):308-328骨折风险肠道感染社区获得性肺炎药物相互作用（氯吡格雷）PPI治疗与骨折风险酸性环境？钙离子吸收障碍？迄今最长时间随访：PPI治疗与骨质疏松无关TargownikLE,etal.Gastroenterology2010;138:896–904应用加拿大马尼托巴省骨密度数据库（ManitobaBoneMineralDensityDatabase）进行的研究：髋部或腰椎骨质疏松的患者（T-score≤2.5）与骨密度（BMD）正常的人群（T-score≥1.0）按1:3配对。多因素Logistic回归分析髋部

(患者

N=2193；对照N=5527)腰椎

(患者

N=3956；对照N=10257)CrudeORAdjustedORCrudeORAdjustedORPPI使用分类（以无PPI治疗为对照）1-750标准剂量(5年)0.96(0.84-1.09)1.00(0.82-1.22)0.82(0.75-0.91)0.97(0.87-1.10)751-1500标准剂量

(5年)0.89(0.68-1.16)1.02(0.69-1.50)0.63(0.51-0.79)0.81(0.63-1.05)≥1500标准剂量(5年)0.57(0.42-0.79)0.86(0.55-1.34)0.54(0.42-0.70)0.79(0.59-1.06)2010研究：只有合并至少1项危险因素的患者，PPI治疗增加髋骨骨折风险CorleyDA,etal.Gastroenterology2010;139:93–101病例对照研究：1995年-2007年9月美国KaiserPermanente,NorthernCalifornia(KPNC)综合性卫生保健系统中的33752名髋部/股骨患者，同时匹配130471名无骨折的对照者。至少2年PPI治疗与髋骨骨折的关系合并≥1项危险因素：

OR1.25(95%CI1.16-1.35)不合并危险因素：

OR0.66(95%CI0.38-1.12)交互作用P值=0.02不合并危险因素合并危险因素酗酒1.29(1.20-1.39)1.45(0.71-2.96)关节炎1.26(1.10-1.45)1.37(1.22-1.54)糖尿病1.22(1.12-1.33)1.43(1.12-1.82)肾病1.26(1.17-1.36)2.02(0.80-5.06)糖皮质激素1.11(1.00-1.24)1.51(1.28-1.78)增加髋骨骨折的危险因素包括：不增加的危险因素：脑血管疾病、痴呆、癫痫、步态障碍、偏瘫、精神病、吸烟、视觉障碍、抗焦虑药已知有骨质疏松的患者仍可使用PPI治疗。对髋部骨折和骨质疏松的担忧不应影响长期应用PPI的临床决定，除非患者有其他髋骨骨折的危险因素。KatzPO,etal.AmJGastroenterol2013;108(3):308-328推荐意见强烈推荐中级别证据PPI治疗与肠道感染严重胃酸过少细菌定植肠道细菌感染的易感性增加？2011系统性回顾：PPI治疗增加肠道感染风险BavishiC,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:1269-1281检索PubMed、OVIDMedline数据库，评估PPI治疗与肠道致病菌感染的相关性调整后的相对风险数据来源沙门氏菌4.2-8.32项病例对照研究空肠弯曲菌3.5-11.74项病例对照研究难辨梭状芽孢杆菌1.2-5.027项研究中有17项显示了相关性，另有10项无相关性致腹泻的大肠杆菌尚待进一步研究志贺氏菌无相关研究，但理论上不应增加相关风险霍乱弧菌尚待进一步研究临床实践中的注意事项SheenE,etal.DigDisSci2011;56:931–950斯坦福大学医学院胃肠与肝病科对免疫功能缺陷或有慢性基础病的住院患者，应权衡长期PPI治疗的获益风险。

当患者有致命性的肠道感染，而没有需要紧急抑酸治疗的适应症时，应中断PPI治疗。PPI治疗是难辨梭状芽孢杆菌感染的危险因素，在易感患者中应用需小心KatzPO,etal.AmJGastroenterol2013;108(3):308-328推荐意见强烈推荐中级别证据PPI治疗与社区获得性肺炎生物学联系？基于观察性研究？多项研究显示：只有短期应用PPI，增加社区获得性肺炎的风险，而长期治疗不增加1.JohnstoneJ,etal.AlimentPharmacolTher2010;31:1165-1177;2.HermosJA,etal.ClinInfectDis2012;54:33-42

2010年一项Meta分析：包括6项嵌入式病例对照研究，评估成人中PPI治疗与社区获得性肺炎（CAP）的关系1新处方PPI患者的CAP风险长期PPI治疗患者的CAP风险OR1.92(95%CI1.40-2.63)OR1.11(95%CI0.90-1.38)另一项研究中：PPI治疗1-15天的患者与治疗≥181天的患者相比，CAP风险有增高趋势，调整OR1.25(95%CI0.91-1.71)2临床实践中的注意事项SheenE,etal.DigDisSci2011;56:931–950斯坦福大学医学院胃肠与肝病科即使肺部疾病患者，只要有治疗适应症，均应给予PPI治疗

免疫抑制、老龄、吸烟、COPD，或有其他社区获得性肺炎危险因素的患者，应每年接种流感疫苗。短期应用PPI患者中，社区获得性肺炎风险增加。但长期应用PPI患者，该风险不

增加KatzPO,etal.AmJGastroenterol2013;108(3):308-328推荐意见有条件推荐中级别证据PPI与氯吡格雷的相互作用“氯吡格雷风波”PPI与氯吡格雷：理论上的“黄金搭档”1.KhaliqueSC,etal.CardiolRev.2009;17:198-200;2.SungJJ,etal.Gut.2011;60:1170-1177;3.BhattDL,etal.Circulation.2008;118:1894-1909质子泵抑制剂阿司匹林氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷降低上消化道出血风险2008美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)及美国心脏学会(AHA)降低抗血小板药物和NSAID治疗胃肠道风险的专家共识3：

PPI可降低所有接受抗血小板治疗患者的胃肠道风险；所有接受双抗（阿司匹林和氯吡格雷）治疗的患者均应常规给予PPI治疗2009年：PPI与氯吡格雷风波HoPM,etal.JAMA2009;301(9):937-944JuurlinkDN,etal.Canadian

MedicalAssociationJournal2009;180(7):713-718SibbingD,etal.ThrombHaemost2009;101:714-719回顾性观察性研究，而不是随机对照研究以实验室指标为终点的研究冠状动脉支架置入术患者的血小板反应Conclusions:Therewasnoapparentcardiovascularinteractionbetweenclopidogrelandomeprazole.BhattDL,etal.NEnglJMed2010;363:1909-1917Conclusions:ThecurrentfindingsdonotsupporttheneedtoavoidconcomitantuseofPPIs,whenclinicallyindicated,inpatientsreceivingclopidogrelorprasugrel.O’DonoghueML,etal.Lancet2009;374:989-997Conclusions:InpatientsusingconcomitantclopidogrelandPPItherapy,theriskofadversecardiacoutcomeswas0%

basedondatafromwell-controlledrandomizedtrials.GersonLB,etal.DigDisSci2012;57:1304-1313Conclusions:Theresultsfromourmeta-analysisofclinicaloutcomestudiesdonotsupportthenotionthatindividualPPIsconferdifferentialrisksforadversecardiovasculareventsinpatientsreceivingclopidogrel.KwokCS,etal.IntJCardiol2013(inpress)随后的前瞻性研究和荟萃分析显示并无显著相关前瞻性随机对照研究荟萃分析如何看待上述结果？PPI与氯吡格雷相互作用的药代动力学基础KhaliqueSC,etal.CardiolRev.2009;17:198-200TantryUS,etal.JACCCardiovascInterv.2011;4:365-80.质子泵抑制剂PPI与氯吡格雷的相互作用：其他影响因素FernandoH,etal.ThrombHaemost.2011;105:933-44.TantryUS,etal.JACC