白血病化疗和真菌感染

白血病化疗和真菌感染内容纲要白血病患者化疗期间的IFD发生风险化疗常用药物导致IFD的机制接受化疗患者的IFD预防策略白血病患者是IFD的危险人群PaganoL,etal.JAntimicrobChemother.2011Jan;66Suppl1:i5-14AML患者是高危人群免疫功能低下患者的侵袭性真菌感染中高危风险因素低危因素自体造血干细胞移植（auto-HSCT）霍奇金淋巴瘤慢性髓系白血病（CML）实体瘤骨髓瘤肾移植慢性免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）中危因素急性淋巴细胞白血病（ALL）慢性阻塞性肺病（COPD）慢性淋巴细胞白血病（CLL）获得性免疫缺陷综合征（AIDS）淋巴瘤

骨髓增生异常综合征（MDS）高危因素急性髓系白血病（AML，尤其诱导化疗）异基因HSCT（尤其是脐血移植）移植（心脏，肺，肝脏）白血病患者化疗期间IFD发生率较高SunY,etal.TumourBiol.2014Oct8.[Epubaheadofprint].IFD发生率(%)血液系统恶性肿瘤患者是IFD的易发人群，其中尤以MDS、AHL和AML患者发病率高MDS：骨髓增生异常综合征；AHL：急性高白细胞白血病；AML：急性髓细胞白血病；CLL：慢性淋巴细胞白血病；CML：慢性髓细胞白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病；NHL：非霍奇金淋巴瘤；MM：多发性骨髓瘤中国一项多中心、前瞻性观察研究共入组4192位接受化疗的血液系统恶性肿瘤患者，对IFI流行病学特点、危险因素、处理及结局进行评价。IFD显著影响患者短期疗效和长期预后如果患者未发生确诊或临床诊断的IFD

则达到完全缓解的概率更高（OR=4.09，P<0.0001）

且总生存率显著更高（37.3%vs19.6%，P=0.0007）。GirmeniaC,etal.LeukRes.2014Apr;38(4):469-74.意大利一项回顾性研究对198例接受缓解诱导化疗的新诊断AML患者进行分析，评估IFD与预后的关系。总生存率(%)月未发生确诊或临床诊断的IFD发生了确诊或临床诊断的IFDP=0.0007诱导化疗是发生IFD的高危阶段SunY,etal.TumourBiol.2014Oct8.[Epubaheadofprint].4889例次化疗中的IFI发生率

化疗例次(N)IFI病例数(n)IFI发生率(%)(n/N)P总体48891032.10——初始诱导990484.85<0.001复发诱导440153.41再次诱导949141.48巩固治疗2510261.04血液系统恶性肿瘤患者诱导化疗阶段的IFD发生率高于巩固化疗阶段接受诱导化疗患者发生IFD的风险是其他化疗风险的2.15倍中国一项多中心、前瞻性观察研究共入组4192位接受化疗的血液系统恶性肿瘤患者，对IFI流行病学特点、危险因素、处理及结局进行评价。内容纲要白血病患者化疗期间的IFD发生风险化疗常用药物导致IFD的机制接受化疗患者的IFD预防策略引起中性粒细胞数量的减少减少1抑制中性粒细胞功能1损害消化道粘膜（Arc-a）2IFD细胞毒药物（Arc-a、蒽环类药物等）常用化疗药物导致IFD的机制1.PaganoL,etal.JAntimicrobChemother.2011Jan;66Suppl1:i5-14.2.PrenticeHG,etal.BrJHaematol.2000Aug;110(2):273-84.引起严重的中性粒细胞减少1引起长时间的淋巴细胞减少1长期对细胞免疫的损害1IFD嘌呤类似物（氟达拉滨）T细胞单抗常用化疗药物导致IFD的机制长期对淋巴细胞增值的抑制长期骨髓抑制（3-5周）（氟达拉滨）

21.PaganoL,etal.JAntimicrobChemother.2011Jan;66Suppl1:i5-14.2.PrenticeHG,etal.BrJHaematol.2000Aug;110(2):273-84.抑制非氧化过程抑制单核细胞与巨噬细胞消灭分生孢子的能力损害溶酶体活性抑制趋药性IFD糖皮质激素1常用化疗药物导致IFD的机制糖皮质激素是导致IFD的一种主要危险因素1接受糖皮质激素2mg/kg治疗>2周的患者为IFD高危人群21.PaganoL,etal.JAntimicrobChemother.2011Jan;66Suppl1:i5-14.2.PrenticeHG,etal.BrJHaematol.2000Aug;110(2):273-84.抑制多形核细胞消灭真菌菌丝的能力抑制氧化爆发作用大剂量Ara-C使AML患者的IFD发生率高达36%研究提示，大剂量Ara-C*联合依托泊苷可导致胃肠道上皮损害，这是引发IFD的重要机制IFD发生率（%）P<0.0001加拿大一项回顾性研究对138例接受诱导化疗的AML患者进行分析，以探讨细胞毒化疗方案、小肠粘膜损害和真菌克隆形成与IFD发病机制的关系。（n-=67）（n-=38）（n-=33）BowEJ,etal.ClinInfectDis.1995Aug;21(2):361-9.*大剂量Ara-C：Ara-C1.5g/m2，1小时内输注，每12小时一次，第1-6天。FLAG±IDA方案使高危急性白血病/MDS患者

侵袭性曲霉病风险达15%，死亡率高达37%VirchisA,etal.BrJHaematol.2004Jan;124(1):26-32.患者比例（%）英国的一项单中心、回顾性研究纳入了105例高危急性白血病/MDS患者，患者接受了FLAG±Ida方案治疗，研究者对患者的预后进行了评估。Hyper-CVAD方案使ALL患者的IFD发生率高达28%HendenA,etal.LeukLymphoma.2013Jun;54(6):1329-31.患者比例（%）澳大利亚的一项回顾性研究纳入了32例接受Hyper-CVAD化疗的ALL患者，对患者的预后进行了分析。这项研究提示ALL治疗期间IFD并不少见，需针对这一人群采用强有力的抗真菌预防糖皮质激素显著提高烟曲霉生长速度达40%NgTT,etal.Microbiology.1994Sep;140(Pt9):2475-9.P=0.001给予氢化可的松不给予氢化可的松总菌丝长度（μm）时间（小时）这项体外研究对曲霉菌的五种分离菌进行了研究，其中包括烟曲霉，评估了氢化可的松对烟曲霉生长速度的影响。大剂量糖皮质激素与IFD风险显著相关感染类型HR（95%CI）P值真菌病3.65(1.17-11.4)0.03CMV抗原血症0.75(0.21-2.66)0.66CMV病0.55(0.16-1.89)0.34其他病毒导致的疾病1.29(0.57-2.92)0.54革兰氏阴性杆菌感染1.62(0.66-3.99)0.29Matsumura-KimotoY,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2016Mar8.急性GVHD治疗后最初4周内，累积糖皮质激素剂量≥55mg/kg较<55mg/kg显著增加IFD风险日本一项回顾性队列研究纳入了91例接受了异基因造血干细胞移植的血液恶性肿瘤患者，这些患者均因严重的急性GVHD而接受了全身糖皮质激素治疗，该研究旨在分析累积激素剂量与感染风险之间的关系。内容纲要白血病患者化疗期间的IFD发生风险化疗中常用药物导致IFD的机制接受化疗患者的IFD预防策略IFD的预防和治疗策略1.RüpingMJ,etal.Drugs.2008;68(14):1941-62;

2.ChandrasekarP,etal.Transplantation.2008Jul27;86(2):183-91;

3.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志.2013;52(8):704-9;4.VallejoC,etal.RevEspQuimioter.2011Sep;24(3):117-22IFD患者治疗延误与高死亡率有关，遂提倡IFD的早期治疗策略1-3预防治疗与经验性治疗为IFD最早期的两种治疗策略2-4死亡！预防治疗经验性治疗高危患者+无相关症状和体征1-3高危患者+感染症状和体征+无明确病原学诊断1-3高危患者+疑为IFD的放射学体征或实验室结果+无明确的组织病理学和/或病原菌培养结果1-3明确病原菌感染1-3诊断驱动治疗目标治疗IFD高危患者NCCN指南推荐的白血病抗真菌预防策略PreventionandTreatmentofCancer-RelatedInfections.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®.VersionI.2016.ALL患者和伴有中性粒细胞减少的AML患者需接受抗真菌预防，并直至中性粒细胞减少完全缓解FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011Feb15;52(4):e56-93.IDSA指南推荐的白血病抗真菌预防策略针对高危患者*进行抗真菌预防异基因HSCT受者或接受强化缓解诱导化疗、挽救诱导化疗的急性白血病患者侵袭性念珠菌感染的发病风险较高，建议预防治疗（A-I）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净均为可选药物（AI）年龄≥13岁、进行强化化疗的急性髓性白血病（AML）或骨髓增生综合征（MDS）患者侵袭性霉菌风险相当高，应当考虑泊沙康唑预防治疗（B-I)*高危患者是指：中性粒细胞持续时间较长（>7天）和程度较重（经细胞毒化疗后的绝对中性粒细胞计数≤100/mm3）和/或伴有严重的合并症，如高血压、肺炎、新发的腹痛或神经系统改变的患者。中国指南推荐的白血病抗真菌预防策略适合预防治疗的患者：接受异基因HSCT的患者急性白血病初次诱导或挽救化疗的患者预计中性粒细胞减少＞1周（如骨髓增生异常综合征）的患者伴有严重中性粒细胞缺乏或接受ATG治疗或HSCT的重症再障患者等预防性治疗的疗程：预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善，如接受化疗或重型再障患者中性粒细胞恢复(中性粒细胞＞0.5×109/L)，可终止预防初级预防推荐的抗真菌药物：化疗中中性粒细胞缺乏患者：氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志.2013;52(8):704-709.

5-FC阻止DNA和蛋白质的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性

泊沙康唑、伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜汪复,张婴元,主编。实用抗感染治疗学常用抗真菌药物的作用位点唑类拥有相似的作用机制及位点肺部感染占全部曲霉菌感染的90%

1肺是血液科高危患者曲霉菌入侵感染最主要通道1.黄晓军.中国真菌学杂志.2011;6(3):1292.FillerSG,etal.PLoSPathog.2006;2(12):1099-11053.CampoliP,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(12):5732-9.肺泡感染血管入侵全身播散真菌侵袭性感染示意图2在肺上皮细胞中高水平聚集的抗真菌药物，能早期抑制真菌生长，有效预防侵袭性真菌感染的启动3A-E：空气中的真菌孢子被吸入肺部，粘附于肺上皮细胞，形成菌丝F-H：真菌菌丝穿透肺血管官腔，损害肺血管内皮细胞，菌丝碎片播散至血流中（血行播散）I-L：菌丝碎片血行播散，引发血管外深部组织或器官感染摘自FillerSG,etal.2006.Fig1泊沙康唑主要聚集在细胞膜上，保护宿主细胞1.CampoliP,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011Dec;55(12):5732-9泊沙康唑（μg/ml/μg蛋白）细胞质细胞膜泊沙康唑具有脂溶性特点，主要聚集在宿主细胞的细胞膜中，在细胞膜浓度大约是胞浆部分的10倍以上摘自CampoliP,etal.2011FIG6细胞质细胞膜钙粘素~120kDa烯醇酶~50kDa注：泊沙康唑暴露浓度为8μg/ml一项旨在评估抗真菌药物在细胞内的积累是否为其抗真菌预防治疗疗效的重要决定因素的基础研究显示，泊沙康唑在肺泡细胞浓度高

有效保护曲霉感染的主要器官1.ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009Feb;53(2):703-72.AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-7一项泊沙康唑在健康人群的吸收分布情况的研究结果显示，泊沙康唑在肺泡细胞中的浓度高，在肺泡细胞的浓度是血浆浓度的40倍1MIC90：能抑制90%受试菌所需最低抑菌浓度泊沙康唑在末次给药24小时内，血浆、ELF和AC的平均浓度高于曲霉菌的MIC90(0.5µg/ml)泊沙康唑平均浓度（μg/ml）泊沙康唑在健康人群的吸收分布情况（n=25，每12h给药400mg）1时间(h)0.111010040128162024血浆对烟曲霉菌的MIC90肺泡细胞肺组织上皮细胞衬液泊沙康唑高组织浓度特点可有效持久抵御真菌侵袭1.ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009Feb;53(2):703-72.CampoliP,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(12):5732-9.3.CampoliP,etal.JInfectDis.2013;208(10):1717-28.泊沙康唑是高脂溶性分子快速转运至宿主细胞膜处浓度是血液中的400倍肺上皮细胞肺上皮细胞膜血液宿主真菌迅速转移至真菌孢子外膜3深入孢子中心直达内质网3抑制CYP51A酶致真菌快速死亡泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑×1×401×4002与伏立康唑比较，肺上皮细胞中高浓度的

泊沙康唑可有效且持久地抑制曲霉菌生长CampoliP,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011Dec;55(12):5732-9暴露于唑类的A549细胞抑制曲霉菌生长的情况细胞-伏立康唑游离-伏立康唑细胞-泊沙康唑游离-泊沙康唑唑类暴露浓度（μg/ml）01248空白对照孔板内是暴露于抗真菌药物4h后的A549细胞及相应浓度的游离药物，孔板用AF293分生孢子进行感染，48h后感染情况泊沙康唑较氟康唑/伊曲康唑显著降低IFI发生率CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):348-59.在药物治疗阶段及随访阶段泊沙康唑均较氟康唑/伊曲康唑显著降低AML/MDS患者的IFI发生率IFI发生率(%)治疗阶段100d随访阶段IFI发生率(%)一项前瞻性、随机、多中心临床研究旨在评估泊沙康唑与氟康唑/伊曲康唑在粒缺的AML/MDS患者中预防性抗真菌治疗的疗效，纳入患者随机入组，每个化疗周期内均接受泊沙康唑(n=304)或氟康唑(n=240)/伊曲康唑(n=58)预防性抗真菌治疗，直至粒细胞恢复正常或出现IFI，随访100天。结果显示：泊沙康唑较氟康唑/伊曲康唑显著降低AML/MDS患者IFI发生率，并提高患者总生存率。P＜0.001P=0.003泊沙康唑较氟康唑/伊曲康唑显著降低IFI导致

的死亡率CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):348-59.分析AML/MDS患者死亡原因，其中泊沙康唑较氟康唑/伊曲康唑显著降低因IFI导致的患