ACS抗栓治疗(讲课)

最新ACS抗血小板治疗

周盛辉血小板激活ADPTXA2血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428

胶原组织因子凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白血栓内皮损伤诱发血栓形成示意图血栓的构成ACS血栓抗血小板药物种类及药理作用血栓素A2抑制剂二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂其他抗血小板药物阿司匹林：应用最广泛的血栓素抑制剂，起效迅速噻吩吡啶类药物噻氯匹定：抗血小板作用较强，但起效慢，且有白细胞降低等不良反应氯吡格雷：抗血小板效果强，起效快，部分患者应用标准剂量时无法获得满意疗效普拉格雷：抗血小板效果和速度快于氯吡格雷，但出血风险更高非噻吩吡啶类药物替格瑞洛：疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高，还有其他不良反应阿昔单抗：抗血小板作用最强，但具有受体免疫原性、不可逆性和非特异性不足的特性小分子类新型血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括依替巴肽，替罗非班和拉米非班蛋白酶激活受体PAR-1拮抗剂Vorapaxar：目前显示预后未改善，且明显增加出血风险西洛他唑2011-2012年权威机构陆续更新ACS指南2011-2012ACS指南更新ACCF/AHAESC中国2011年UA/NSTEMI指南2011年UA/NSTEMI指南PCI指南CABG指南2012年UA/NSTEMI指南PCI指南07版指南之后

新的大型抗血小板治疗研究发表2007年11月NEJM发表：普拉格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，但引发各种出血风险，包括大出血、致死性出血和颅内出血风险的升高，既往卒中/TIA史、体重<60kg、年龄>75岁者无获益2009年8月NEJM发表：替格瑞洛较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，总体大出血风险相当，但非CABG相关性出血风险明显升高，呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、尿酸升高明显2010年8月NEJM和Lancet发表：2x2析因试验证明氯吡格雷加倍剂量与标准剂量组相比，显著降低PCI患者缺血性事件率、支架血栓形成率，不升高TIMI大出血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不受ASA剂量高低的交互影响WiviottSDetalNEJM357:2001-2007.

WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057.MehtaSRetal.NEnglJMed2010;363:930-42.MehtaSRetal.MehtaSRetal.Lancet2010;376:1233-1243.新证据促进抗血小板治疗更新1强调DAPT是PCI实施的重要保障2氯吡格雷保持I类推荐，新药成为治疗选择3抗血小板药物的维持期治疗应用DES，应强调患者能耐受并依从至少12个月的DAPT已预知服用DAPT药物依从性差，尤其是伴多种全身和服用多种药物的患者短时间内可能因需要接受外科手术而中断DAPT对ASA、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷等抗血小板药物过敏不建议应用不建议应用不建议应用*DAPT：双联抗血小板治疗中华心血管病杂志，2012，40（4）：1-7JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e792012中国PCI指南不能耐受DAPT，和不能遵循基于置入支架类型维持相应DAPT治疗的患者不应进行冠脉支架置入术（IIIB）。2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南DAPT是PCI支架植入术重要保障指南制定科学过程：

多项、多类别研究证据的逐级评估

氯吡格雷：9项/全球10万,中国5万患者替格瑞洛:PLATO在全球1.8万,

中国400～患者1普拉格雷:TRITONTIMI38在全球1.3万2氯吡格雷：真实世界ACS临床路径研究系列（CPACS）3,4：3项/3万～中国患者WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057WiviottSDetalNEJM357:2001-2007BiYF,GaoRL,etal.AmHeartJ2009;157:509-516.e1高润霖.我国急性冠状动脉综合征治疗的现状及存在问题.中华医学杂志2009;89(36):2521-2522氯吡格雷：

高质量证据在多个指南保持I类推荐中华心血管病杂志，2012，40（4）：1-7中华心血管病杂志，2012，40（5）：353-367JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e79Circulation.2011;123:e426-e579EuropeanHeartJournal2011doi:10.1093/eurheartj/ehr236氯吡格雷证据来源:多项RCT研究vs.单项研究氯吡格雷:CURE,PCI-CURE,CREDO,ALBION,CURRENT,CURRENTPCI

替格瑞洛:PLATO,PLATOPCI普拉格雷:TRITONPCI时机不断前移，需尽早尽快实现血小板抑制时光匆匆，脚步匆匆——PCI实施时机前移GUSTOIVFRISCIIRITA3TACTICSISAR

<30d<7d<72h4~48h<2.5h高危病人早期(<48h)CABG/PCI病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：一个不安全期(aperiodoftroubledwater)。术前采用LMWH作抗凝治疗NSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁NSTE-ACS极高危病人即刻(<2.5h)行PCI治疗ISAR-COOL证明，即刻介入(<2.5h)优于延迟介入(86h)其主要终点*分别为5.9%和11.6%(p=0.04)；*主要终点：30天大面积非致死性MI或全因死亡的复合终点JAMA.

2003;290(12):1593-9高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用,并且更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者随机接受300,600or900mg氯吡格雷治疗血小板聚集抑制率(%)600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONstudy.JACC2006;48:931-85mmol/LADP504030201000123456*p<0.05vs300mg300mg600mg900mg时间(小时)******PCI术前尽早氯吡格雷负荷剂量，

实现显著临床获益，并可持续至30天

PCI患者术前给予氯吡格雷600mg治疗：冠脉造影检查确诊的支架血栓形成率显著降低，RRR达46％临床获益自给药后第2天开始（HR0.49,95%CI0.27–0.89,p=0.018），直至30天(HR0.58,95%CI0.37–0.90,p=0.016)RRR46％P=0.0001临床获益第二天即显现Lancet.2010,

376(9748):1233-43.CURRENT研究:PCI患者

氯吡格雷600mg未增加显著大出血危险CURRENT研究安全性结局：TIMI大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）颅内出血（ICH）（0.046%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69）致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或CABG相关出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）无明显升高。高剂量组CURRENT定义的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）Lancet.2010,

376(9748):1233-43.HORIZON-AMI：氯吡格雷600mg显著改善STEMI患者临床结局，且安全性良好JAmCollCardiol2009;54:1438-46氯吡格雷600mg（n=2158）氯吡格雷300mg（n=1153）P=0.03P=0.01P=0.14氯吡格雷600mg负荷剂量较300mg显著改善STEMI患者30天时临床结局，且不增加大出血风险氯吡格雷600mg可显著降低STEMI置入DES后1年ST风险DangasGD,etal.2009ACCpresented.最新荟萃分析提示：氯吡格雷600mg能更有效降低ACS患者主要心血管不良事件JolantaM，etal.Heart2011；97:98-105.

与接受300mg氯吡格雷治疗的患者相比较，600mg氯吡格雷负荷剂量治疗MACE相对风险降低达34%。（RR=0.66；，P<0.001）

本项荟萃分析共纳入7项研究，涉及到25383例患者，主要观察终点为包括死亡、心梗、卒中或目标靶血管血运重建术等在内的主要不良心血管联合事件（MACE）。最新荟萃分析提示：600mg氯吡格雷治疗未显著增高出血风险JolantaM，etal.Heart2011；97:98-105.评估安全性数据分析：氯吡格雷600mg负荷治疗组并未发生更高的出血风险（RR=0.91；95%CI=0.73~1.15;P=0.44）。

本项荟萃分析共纳入7项研究，涉及到25383例患者，主要观察终点为包括死亡、心梗、卒中或目标靶血管血运重建术等在内的主要不良心血管联合事件（MACE）。氯吡格雷600mg显著改善行直接PCI的STEMI患者1年无事件生存率HR=0.57,95%CI：0.33to0.98P=0.04FabioM，etal.AmJCardiol2010;106:1208-1211.新药出血与缺血平衡尚待进一步研究确证替格瑞洛显著降低CV死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%，但显著增高非CABG相关大出血（4.5%vs3.8%,P=0.03），致死性颅内出血发生率（0.1%vs0.01%,P=0.02）；此外，替格瑞洛组因不良反应停药率显著增高（7.4%vs氯吡格雷6.0%,P<0.001）

WallentinL,BeckerRC,BudajA,et.NEnglJMed2009;361:1045-57.随机化后（天）060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003氯吡格雷替格瑞洛普拉格雷对既往卒中患者无获益，未给高龄、低体重患者带来显著净获益普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54,p=0.04).对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷l治疗没有带来净获益。危险比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更优氯吡格雷更优

合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75岁≥75岁＜60kg＜75岁≥75岁≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点真实世界观察性研究:老年、低体重或既往卒中/TIA史的ACS患者数量几乎是TRITON研究人群的2倍1. AntmanEM.OralpresentationatAHA2007.Availableat:.Accessed17December2008;

2. GRACEdatabases(1999–2007).Dataonfile.TRITON-TIMI38研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于TRITON-TIMI38研究中的出血风险。年龄≥75或体重<60kg既往卒中/TIA年龄≥75或体重<60kg或既往卒中/TIATRITONGRACE16%80%4%64%36%P2Y12受体抑制剂负荷剂量应用——中国指南推荐中华心血管病杂志，2012，40（4）：1-72012年中国PCI指南：氯吡格雷主导P2Y12受体抑制剂负荷剂量应用——国际指南推荐I IIa IIb IIIB行PCI置入支架的患者，应给予负荷量P2Y12受体抑制剂，包括：CB氯吡格雷600mg（ACS和非ACS患者）普拉格雷60mg(ACS患者）替格瑞洛180mg(ACS患者）B接受溶栓治疗的患者，如24小时内行PCI治疗的应给予氯吡格雷300mg负荷量，如>24小时应给予氯吡格雷600mg负荷量JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e792011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南：氯吡格雷负荷量是首要治疗选择*JInvasiveCardiol.2003Mar;15SupplB:3B-9BPCI术后长期抗血小板治疗，并不仅仅是预防支架血栓……DES术后迟发性支架内血栓形成的发生危险较低，但可持续数年PASSION研究：PES和BMS组晚期（30天-1年）和极晚期（1年-5年）支架内血栓形成的发生率均较低且无显著差异（2.9%vs0.8%,P=0.06）支架置入后数年内，支架内血栓形成的危险仍可能持续ACC/i22010late-breakingclinicaltrialsessionPESBMSPESBMS30天-1年1年-5年2011MINAP注册研究

停止规范双联抗血小板治疗影响ACS预后

BoggonR,etal.2011ESCcongresspresented停用或持续停用氯吡格雷患者的临床风险是不停用者的1.45~