医学资料 EB病毒相关嗜血淋巴组织细胞增生症资料

EB病毒相关嗜血淋巴组织细胞增生症开始EB病毒相关嗜血淋巴组织细胞增生症EB病毒概述EB病毒相关噬血淋巴组织细胞增生症的概念EBV—HLH的发病机制EBV—HLH的临床表现EBV—HLH的诊断和鉴别诊断EBV—HLH的治疗原则EBV—HLH的预后EB病毒相关嗜血淋巴组织细胞增生症EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)是一双链DNA病毒,γ亚科．1964年由Epstein、Barr首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养中发现。78例患者中，66例接受了以VPl6为主的化疗，12例接受了骨髓移植。EBV—HLH的治疗原则由于人群EBV感染率很高，要诊断EBV-HLH，需证明患者体内存在EBV活动性感染或受累组织中存在EBV潜伏感染。(1)血清EBV抗体检测：EBV—HLH可以发生在原发性EBV感染时期和既往EBV感染再激活时期。EB病毒相关嗜血淋巴组织细胞增生症有明确的基因突变或免疫缺陷者，无论是否存在EBV活动性感染，均称为遗传性HLH。③外周血至少两系减少，血红蛋白<90g/L，血小板<100×10/L中性粒细胞<110×109／L；我们曾在诊断为EBV-HLH患者中检测到PRFl杂合突变。有明确的基因突变或免疫缺陷者，无论是否存在EBV活动性感染，均称为遗传性HLH。EB病毒相关噬血淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)是原发感染EBV或既往EBV感染再激活所致或诱发的一类HlL,多见于儿童和青少年,继发性HLH中最重要的类型，病情较其他继发性HLH严重，预后差．该病多见于日本及中国等亚洲人群。EBV原发感染后，大多数无临床症状，尤其是6岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿童期、青春期和青年期,约50％的原发性EBV感染表现为传染性单核细胞增生症。②分子生物学法包括IPCR、原位杂交和Southern杂交,从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性。有明确的基因突变或免疫缺陷者，无论是否存在EBV活动性感染，均称为遗传性HLH。EB病毒概述EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)是一双链DNA病毒,γ亚科．1964年由Epstein、Barr首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养中发现。EBV的人群感染率超过90％。EBV是一种重要的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关，研究显示全世界受EBV相关肿瘤影响的人口达到1％。返回主菜单后一页EB病毒概述

EBV主要通过唾液传播，也可经输血传染。EBV原发感染后，大多数无临床症状，尤其是6岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿童期、青春期和青年期,约50％的原发性EBV感染表现为传染性单核细胞增生症。一旦感染，EBV在人B细胞内建立潜伏感染，只表达潜伏抗原(包括EBNA—l、EBNA一2、EBNA一3A、EBNA一3B、EBNA一3C、EBNA—LP、LMP—l、LMP一2及EBER)，受感染者将成为终生带病毒者；在机体免疫功能受损和某些因素触发下，潜伏的EBV可以被再激活，引起病毒复制及临床疾病。返回主菜单EB病毒相关噬血淋巴组织细胞增生症的概念噬血淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlympho-histiocytosis,HLH)是一组由多种原因所致的临床综合征，以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高三酰甘油、低纤维蛋白原血症和骨髓、脾脏或淋巴结中有吞噬血细胞现象为特点。HLH分为两种类型：遗传性HLH和继发性HLH。遗传性HLH又包括：(1)原发HLH又称家族性HLH(familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,FHL)，通常发生在婴幼儿；(2)先天免疫缺陷病相关的HLH，包括X连锁淋巴组织增殖综合征、Chédiak—Higashi综合征、格里塞利综合征2型等。继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病等多种疾病。返回主菜单后一页EB病毒相关噬血淋巴组织细胞增生症的概念EB病毒相关噬血淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)是原发感染EBV或既往EBV感染再激活所致或诱发的一类HlL,多见于儿童和青少年,继发性HLH中最重要的类型，病情较其他继发性HLH严重，预后差．该病多见于日本及中国等亚洲人群。返回主菜单前一页EBV—HLH的发病机制EBV—HLH的病理生理基础是EBV感染后的异常免疫反应导致高细胞因子血症，后者致多器官和组织损害。EBV感染后导致异常免疫反应的机制可能包括以下方面：

1.遗传背景2.T细胞和NK细胞的EBV异常感染3.EBV毒株的变异

返回主菜单EBV—HLH的发病机制1.遗传背景

与EBV—HLH密切相关的基因缺陷主要包括穿孔素基因(perforingene,PRF1)突变、SH2DlA基因突变、X性连锁淋巴组织增生症(X—linkedlymphoproliferativesyndrome,XLP)和UNCl3D基因突变。穿孔素的作用是使细胞溶解的效应分子进入靶细胞，启动靶细胞的凋亡，PRFl突变将影响靶细胞的凋亡；SH2DlA基因突变则影响信号传递和淋巴细胞激活；UNC13D基因突变主要损害颗粒胞吐过程及穿孔素和粒酶的释放。若患者存在上述之一的基因缺陷，当EBV感染时，机体不能产生正常的免疫反应，造成EBV持续感染。我们曾在诊断为EBV-HLH患者中检测到PRFl杂合突变。返回主菜单后一页返回EBV—HLH的发病机制EBV-HLH的病理生理示意图去功能的大颗粒细胞增殖（EBV感染的细胞毒T细胞/NK细胞）高细胞因子血症中性粒细胞减少凝血障碍多器官功能衰竭未控制的增殖机会性感染肝、肾、肺功能衰竭肿瘤、死亡致命出血返回EBV—HLH的发病机制3.EBV毒株的变异

由于EBV—HLH多发生在有免疫能力的正常个体,因此,EBV变异株在EBV—HLH发生中的作用已引起关注。Tabata等研究发现，来自于EBV—HLH患者的EBV变异株的潜伏膜蛋白l(1atentmembraneprotein—1，LMPl)基因与来自鼻咽癌CAO细胞系的EBV—LMPl基因具有相似特征，其羧基端均存在30bp缺失，且激活NF—κB的潜在能力显著高于EBV原型株B95.8。我们的研究也初步发现，EBV即刻早期基因BZLFl(BamHIZleftfragmant1)启动区基因多态性与EBV—HLH相关，Zp—V3型EBV变异株在EBV—HLH患者中的阳性检出率显著高于传染性单核细胞增生症患者和正常对照。这些研究提示，EBV的基因变异可能在EBV—HLH发生中起重要作用。Chuang等研究发现，EBV可能是通过LMPI抑制信号淋巴细胞活化分子相关蛋白(signalinglymphocyteactivationmolecule-associatedprotein，SAP)的表达和上调Thl细胞因子而在EBV-HLH致病机制中起作用。返回主菜单返回

EBV—HLH的临床表现

3.EBV感染检测

由于人群EBV感染率很高，要诊断EBV-HLH，需证明患者体内存在EBV活动性感染或受累组织中存在EBV潜伏感染。(1)血清EBV抗体检测：EBV—HLH可以发生在原发性EBV感染时期和既往EBV感染再激活时期。因此，EBV—HLH患者血清中EBV抗体反应呈多种反应类型，要结合病史具体分析。有学者报道94例EBV—HLH患者中，60例血清EBV抗体呈VCA—lgM阴性的既往EBV感染，34例为VCA-IgM／EADR—IgG阳性的原发感染和既往EBV感染再激活。(2)EBV载量检测：实时荧光定量PCR是目前最主要的监测EBV载量的方法，有较强的敏感性和特异性。EBV—HLH患者外周血单个核细胞(PBMC)和血浆／血清EBV-DNA载量均很高，而且监测EBV—HLH患者血清中EBV—DNA载量有助于评估治疗效果。(3)EBERS原位杂交试验：EBV潜伏感染的细胞有大量的EBERl／EBER2(EBERS)转录子，其主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡。该转录子不翻译成蛋白质，每个EBV潜伏感染的细胞含有大约106拷贝EBERS．被认为EBV潜伏感染的最好标志物。EBV-HLH患者受累组织中EBERS阳性。返回主菜单后一页前一页

EBV—HLH的临床表现

4.影像学检查

(1)胸部X线：包括肺间质改变，肺水肿和胸腔积液。(2)腹部超声：包括腹腔积液，胆囊壁增厚和肾肿大。(3)脑MRI检查：包括脑萎缩、T2加权像示脑白质弥漫异常高信号，脑实质钙化，脱髓鞘改变，脑水肿及脑血等。返回主菜单前一页

EBV—HLH的诊断和鉴别诊断

1.诊断指南

EBV-HLH的诊断包括HLH和EBV感染两个方面。(1)HLH诊断标准：依据文献[14]HLH一2004方案，以下8条有5条符合即可诊断HLH：①发热；②脾增大；③外周血至少两系减少，血红蛋白<90g/L，血小板<100×10/L中性粒细胞<110×109／L；④高甘油三酯血症(≥3mmol／L)和(或)低纤维蛋白原血症(<1．5g/L)；⑤骨髓、脾或淋巴结中有噬血现象；⑥NK细胞活力降低或缺乏；⑦血清铁蛋白≥500mg/L；⑧可溶性CD25(SIL一2R)≥2400kU／L。(2)EBV感染的证据：下列二条之一，①血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感染；②分子生物学法包括IPCR、原位杂交和Southern杂交,从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性。返回主菜单后一页

EBV—HLH的诊断和鉴别诊断

2.鉴别诊断

(1)遗传性HLH：EBV—HLH需要与遗传HLH相鉴别，特别是婴幼儿的EBV—HLH，应尽可能进行遗传基因检测。有明确的基因突变或免疫缺陷者，无论是否存在EBV活动性感染，均称为遗传性HLH。(2)其他感染所致的HLH：包括细菌、病毒等所致的HLH。返回主菜单前一页

EBV—HLH的治疗原则

EBV—HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗

。返回主菜单后一页EBV—HLH的临床表现⑥NK细胞活力降低或缺乏；依据文献[14]HLH一2004方案，以下8条有5条符合即可诊断HLH：①发热；有明确的基因突变或免疫缺陷者，无论是否存在EBV活动性感染，均称为遗传性HLH。EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)是一双链DNA病毒,γ亚科．1964年由Epstein、Barr首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养中发现。⑦血清铁蛋白≥500mg/L；近年随着治疗方案的改进，EBV—HLH的预后已获得改善。EB病毒相关噬血淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)是原发感染EBV或既往EBV感染再激活所致或诱发的一类HlL,多见于儿童和青少年,继发性HLH中最重要的类型，病情较其他继发性HLH严重，预后差．该病多见于日本及中国等亚洲人群。有明确的基因突变或免疫缺陷者，无论是否存在EBV活动性感染，均称为遗传性HLH。一旦感染，EBV在人B细胞内建立潜伏感染，只表达潜伏抗原(包括EBNA—l、EBNA一2、EBNA一3A、EBNA一3B、EBNA一3C、EBNA—LP、LMP—l、LMP一2及EBER)，受感染者将成为终生带病毒者；EBV—HLH的预后EBV—HLH的发病机制E