2-第二章-毒理学基本概念

第一章毒理学基本概念

学习要求：掌握毒理学重要概念和毒性常用指标熟悉安全限值指标一、毒物、毒性和毒作用（一）毒物P13

毒物（toxicantsorpoisons）：在一定条件下，一定剂量（较小剂量）的某一物质，经过一定的途径进入机体以后，在组织器官内发生化学或物理化学的作用，引起机体机能性或器质性（暂时的或永久性）的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

第一节关于毒物、毒性与毒作用

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)

所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。

“剂量决定毒物”食盐是不是毒物？食盐摄入剂量超过1g/kg体重可致中毒（剂量）蛇毒是不是毒物？蛇毒经伤口接触引起中毒，若经口饮下则不引起中毒（传播途径）毒物的分类

1、按外源化学物的用途和分布范围分类：工业化学品食品中的有毒物质环境污染物日用化学品农用化学品医用化学品生物毒素

军事毒物放射性物质

食品中的有毒物质：天然毒素食品变质后产生的毒素各种食品添加剂：如糖精、食用色素和防腐剂等补2、按化学结构和理化性质分类

按化学结构分：

芳香胺卤代碳氢化合物··

·

按毒物理化性质：

气体液体粉尘

3、按毒性级别分类

极毒、剧毒、中毒、低毒、实际无毒、无毒

4、按分类毒作用性质和部位

肝毒物、肾毒物、神经毒物

5、按毒物生物学效应致癌物、致畸物和致突变物毒素是不是毒物

毒素：是毒物的一种，由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。植物毒素动物毒素：蛇、蝎、蜂、蟾蜍霉菌毒素细菌毒素：内毒素、外毒素（二）毒性(toxicity)

是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿(致畸胎)、改变遗传密码(致突变)或引发癌症(致癌)的能力等。

衡量毒物毒性大小的指标是剂量剂量（dose）：动物机体每公斤体重接触毒物的量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。表示单位：mg/kg体重、mg/cm2皮肤

影响毒性强弱的因素：剂量接触途径接触期限接触速率接触频率

毒性作用（toxiceffect）又称毒效应，是指外源化学物对生物体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。

（三）毒性作用及分类

有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用苯可抑制造血功能，导致贫血强酸、强碱可引起局部的皮肤灼伤P141、按毒作用发生时间分类：速发性毒作用(immediatetoxiceffect)：是指机体接触化学物后，在短时间内出现的毒性效应。

迟发性毒作用(delayedtoxiceffect)：是指机体接触化学物后，经过一定时间间隔才表现出来的毒性效应。毒性作用的分类P142、按毒作用部位分类：局部毒性作用(localtoxiceffect)：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemictoxiceffect)：是指外源化学物与机体接触后以一定途径吸收入体内，经血液循环到达体内其他组织器官引起的毒性效应。

3、按毒作用损伤的恢复情况分类：

可逆作用(reversibleeffect)：是指机体停止接触外源化学物后，所造成的损害作用可以恢复。

不可逆作用(irreversibleeffect)：是指在停止接触外源化学物后，所造成的损害作用不能恢复，甚至损害作用进一步发展加重。

4、过敏性反应(hypersensitivity)

也称为变态反应(allergicreaction)，引起这种过敏性反应的外源化学物称为过敏原(allergen)

5、特异体质反应(idiosyncraticreaction)：是由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。

毒作用的描述量反应(gradedresponse)----效应：指一定量的某一物质与机体接触后所引起的生物学变化，属于剂量资料，有强度和性质的差别，变化的程度可以用剂量单位来表示。效应是对个体而言。质反应(quantalresponse)----反应：指一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比率。一般以百分率或比值表示。其观察结果以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。毒效应谱（spectrumoftoxiceffect）：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，对机体引起的毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床表现，甚至死亡，这种化学物质对机体引起的毒性作用的性质和强度的变化称为毒效应谱。P14

死亡

机体对外源化学物的负荷增加微小的生理和生化改变亚临床改变临床中毒外源化学物对机体的毒效应表现

损害作用非损害作用特异指标死亡指标毒作用终点的观察指标特异指标，如，有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，致使神经递质乙酸胆碱不能及时水解而堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、大汗、肺水肿等中毒表现。（四）损害作用与非损害作用损害作用(adverseeffect)应具有的特点：机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命亦将缩短机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低代偿能力：当体内组织或器官局部发生病变时，病变部位功能降低，此时健部组织通过自身功能的加强来弥补病变部位的功能不足的能力。机体维持内稳态能力下降

内稳态：是机体保护内在环境稳定不变的一种倾向或能力。

机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高

非损害作用的概念与损害作用正好相反P15（五）毒物的联合作用

定义：当两种或两种以上的毒物同时或先后作用于机体，二者之间可以相互加强或减弱其毒性作用的现象。毒物联合作用的四种形式：相加作用（1+1=2）协同作用（1+1>2）拮抗作用（1+1<2）独立作用加强作用P16选择毒性一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性(selectivetoxicity)。补剂量高危人群一般人群反应率高危险人群和一般人群对环境有害因素的剂量-反应关系二、靶器官(targetorgan)外源化学物被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织或器官就称为该物质的靶器官。毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。

如：脑是甲基汞的靶器官，肾脏是镉的靶器官如，铅浓集在骨中，铅对造血系统、神经系统等组织表现毒性；

DDT在脂肪中浓度最高，靶器官是神经系统和肝脏，效应器官是肌肉组织。效应器官：出现毒性效应的器官靶器官：毒物直接发挥毒作用的器官效应器官可以是靶器官也可以不是靶器官如，有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱酯酶活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，结果表现为瞳孔缩小、流涎、肌束颤动等。试分析其靶器官和效应器官是？靶器官是神经系统；效应器官是瞳孔、唾液腺和横纹肌等马钱子碱中毒引起抽搐和惊厥，靶器官是中枢神经系统，效应器官是肌肉。

三、生物学标志生物学标志(biomarker，biologicalmarker)，又称为生物学标记或生物标志物，是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用检测指标。可分为接触生物学标志，效应生物学标志和易感性生物学标志

P17

接触（暴露）生物学标志(biomarkerofexposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物，或它们与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。

只能说明机体接触这些物质的情况

包括体内剂量标志和生物效应剂量标志体内剂量标志，可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如，检测人体的某些生物材料：血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量；吸烟者检查血清及唾液中N-甲-2-（3-吡啶基）-5-吡咯烷酮等的含量；检查血清及脂肪组织中的DDT含量，可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志，可以反映外源化学物及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。如，苯并（a）芘可与DNA结合形成加合物，环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物。这些加合物的形成往往预示着效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的强度。

效应生物学标志(biomarkerofeffect)指机体中可测出的生理、生化、行为等方面异常或病理组织学方面的改变的指标。早期效应生物学标志，主要反映外源化学物与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。如DNA损伤，癌基因活化、酶的活性的改变等结构与功能改变效应生物学标志，反映的是外源化学物造成的组织器官功能失调或形态学改变。疾病效应生物标志，与外源化学物导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。如，成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关。易感性生物学标志(Momarker0fsusceptibility)，是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。这是一类衡量个体差异的标志，可以用来筛检易感人群，保护高危人群。如，患有着色性干皮症的病人，由于有多种DNA修复酶的遗传缺陷，对于紫外线和某些化学诱变剂所致的DNA损伤格外敏感，其细胞易于发生突变甚至癌变。

接触标志效应标志接触→吸收剂量→靶剂量→生物学效应→健康效应

易感性标志从接触到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

第二节、剂量-反应（效应）关系剂量-量反应（效应）关系表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。如，空气中CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高剂量-质反应（反应）关系表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。如，在急性毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高。一、剂量-反应（效应）关系的概念P18二、剂量-反应曲线

是以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图所得到的曲线。表示外源化学物的剂量与在个体或群体中引起某种效应之间的关系。

剂量-反应关系曲线类型：直线型抛物线型s形曲线

剂量-反应关系曲线的转换几种剂量-效应关系和剂量-反应关系050100死亡率%剂量(a)直线型(b)抛物线型050100死亡率%剂量几种剂量-效应关系和剂量-反应关系050100死亡率%对数剂量(c)S型曲线(d)概率-对数剂量直线型3死亡率（概率单位）对数剂量57质量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为质量反应关系。外源化学物的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。在毒理学研究中，剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。

一、致死剂量(lethaldose，LD)

是指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。绝对致死量(LD100)

指能引起一群机体全部死亡的最低剂量。半数致死量(LD50)、半数致死浓度(LC50)指给受试动物一次或者24h内多次染毒后引起实验动物死亡50％时所需要的剂量，也称致死中量。是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。第三节表示毒性的常用指标P21质反应指标最小致死量(MLD或LD01或LDmin)指在一群机体中仅引起个别发生死亡的最低剂量。低于此剂量即不能使机体出现死亡。最大耐受量(MTD或LD0)指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。表示LD50时应注明动物种系和接触途径或性别异氰酸甲酯对大鼠的LD50为69mg/kg，对小鼠则为120mg/kg内吸磷对大鼠经口染毒的LD50为2.5mg/kg，经皮染毒时LD50为8.2mg/kg有机磷农药马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性动物毒性大，而对硫磷和苯硫磷对此行动物毒性大急性毒性剂量-反应关系曲线050100LD50LD100LD0LD5是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量(NOAEL)。二、最大无作用剂量(MNED，ED0)阈剂量(thresholddose)也称最小有作用剂量，是指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。阈剂量包括急性阈剂量和慢性阈剂量。急性阈剂量(Limac)

：一次染毒所得的阈剂量。慢性阈剂量(Limch)

：长期多次重复染毒所得的阈剂量。

观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）

三、阈剂量，最小有作用剂量（MED）

四、毒作用带(toxiceffectzone)

是指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。急性毒作用带（Zac

）半数致死剂量（LD50）急性毒性最小有作用剂量（Limac

）量反应指标Zac

值越大，化学物质的急性毒性作用带就越宽，Limac与LD50的差距就越大

，说明该物质引起急性毒性的危险性越小。慢性毒作用带（Zch）急性毒性最小有作用剂量（Limac

）慢性毒性最小有作用剂量（Limch

）

Zch

值越大，化学物质的慢性毒性作用带就越宽，说明该物质引起慢性毒性的危险性越大。MNED/NOAELLOAEL/MED/阈剂量最大耐受量(MTD/LD0)

最小致死量(MLD/LD01)

半数致死量(LD50)

绝对致死量(LD100)

毒作用带非损害作用受观察指标检测方法的影响高低毒性参数剂量安全限值五、安全限值

安全限值即卫生标准：是对各种环境介质(空气、土壤、水、食品等)中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。可用每日允许摄人量(ADI)、最高容许浓度（MAC）、阈限值（TLV）、参考剂量（RfD）和参考浓度（RfC）等表示。

本章小结毒物、毒性、毒作用、质反应、量反应、毒效应谱、损害作用、联合毒作用、选择毒性、靶器官、生物标志、毒作用带、安全性评价表示毒性的常用指标：致死剂量、阈剂量、最大无作用剂量、毒作用带。毒物：在一定条件下，一定剂量（较小剂量）的某一物质，经过一定的途径进入机体以后，在组织器官内发生化学或物理化学的作用，引起机体机能性或器质性（暂时的或永久性）的病理改变，甚至危及生命的化学物质。毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿(致畸胎)、改变遗传密码(致突变)或引发癌症(致癌)的能力等。剂量：动物机体每公斤体重接触毒物的量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。表示单位：mg/kg体重、mg/cm2皮肤。毒性作用又称毒效应：是指外源化学物对生物体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。量反应----效应：指一定量的某一物质与机体接触后所引起的生物学变化，属于剂量资料，有强度和性质的差别，变化的程度可以用剂量单位来表示。效应是对个体而言。质反应----反应：指一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比率。一般以百分率或比值表示。其观察结果以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，对机体引起的毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床表现，甚至死亡，这种化学物质对机体引起的毒性作用的性质和强度的变化称为毒效应谱。损害作用：是化学物质作用于机体引起功能紊乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应，是毒性作用的具体表现，可能引起机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命亦将缩短；机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低；机体维持内稳态能力下降；机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高。毒物的联合作用：当两种或两种以上的毒物同时或先后作用于机体，二者之间可以相互加强或减弱其毒性作用的现象。选择毒性：一