细胞因子在血液病患者感染中应用

GM-CSF在血液病患者感染中的应用上海市第一人民医院王椿有效控制感染的策略

单核/巨噬细胞具有抗病毒、抗真菌作用；

嗜酸性粒细胞具有抗寄生虫的作用；

GM-CSF可通过促进单核/巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的分化并刺激其活性来增强人体的免疫能力，具有明显的抗真菌感染的作用。GM-CSF的作用位点GM-CSF与G-CSF的功能比较通用名rhGM-CSFrhG-CSF作用位点

中性粒细胞（抗细菌）；单核/巨噬细胞（抗真菌、抗肿瘤）；树突状细胞（抗真菌、抗肿瘤）；血小板

中性粒细胞（抗细菌）治疗骨髓抑制

作用位点高，作用于细胞成熟的各个环节，使白细胞的恢复更持久，更稳定，对血小板也有促进作用

仅作用于中性粒细胞，临床起效快，但不持久抗感染抗肿瘤作用

促进中性粒细胞、单核/巨噬细胞及树突状细胞的分化增殖及功能增强，能产生更有效的抗感染、抗肿瘤作用

不作用于单核/巨噬细胞和树突状细胞，抗感染抗肿瘤作用弱促进黏膜愈合促进内皮细胞的迁移及增殖；诱导角质细胞进入再生状态；活化成纤维细胞，

促进肉芽组织形成，促进黏膜愈合。黏膜愈合作用弱GM-CSF联合抗生素提高感染治疗有效率前瞻性随机对照老年（55-70岁）AML患者（n=124）诱导化疗及巩固化疗后应用GM-CSF与安慰剂比较：GM-CSF能提高老年AML患者化疗的完全缓解率，显著降低感染率及真菌感染后的死亡率。JMRowe,etalBlood,1995,86(2):457-462.GM-CSF降低老年AML的感染率及死亡率n=124前瞻性双盲随机对照造血干细胞移植后预防使用CSF的Meta分析1980年-2006年1月7日34项符合入组标准的随机对照临床研究2669例受试者，1348例随机接CSF

SCT后粒细胞缺乏患者

评价SCT后预防使用CSF后患者感染风险、感染相关死亡、发热持续时间等指标DekkerA,BulleyS,BeyeneJetal.JClinOncol.2006;24:5207-15.2025/2/15Meta分析回顾分析了34项G-CSF和GM-CSF随机对照临床实验CSF的应用降低确诊感染的风险DekkerA,BulleyS,BeyeneJetal.JClinOncol.2006;24:5207-15.用G-CSF并没有观察到确诊感染的差异，只有用GM-CSF的病人可以获益，可降低确诊感染（P=0.0008），缩短发热时间（P=0.005）。aGVHD发生率未见显著增加（P=0.4）。SCT后粒缺使用GM-CSF可显著降低确诊感染并缩短发热时间DekkerA,BulleyS,BeyeneJetal.JClinOncol.2006;24:5207-15.表明：GM-CSF显著提高正常鼠和粒缺鼠在注射白色念珠菌后72h内肺部感染后的存活率（62%Vs.0%，P<0.05)。LechnerAJ,etal.AmJPhysiol.1994,266(5Pt1):L561-8.注射白色念珠菌后时间（h）动物试验GM-CSF显著提高肺部感染后的存活率GerardoQuezada,etal.,AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2008,716–718.GM-CSF降低肺部曲霉菌的载量免疫抑制鼠肺部曲霉菌载量分析Conidialequivalents(*10^8)动物试验表明：生理盐水组曲霉菌载量近GM-CSF组的3.5倍，GM-CSF可显著降低肺部曲霉菌数量（P=0.045）。NatarajauU,etal.MedMicrobiol.1998,47:359.GM-CSF联合抗生素提高真菌杀伤力结果表明：GM-CSF显著提升中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞对真菌的杀伤力（P<0.01)。体外试验PetersBG,etal.BoneMarrowTransplant,1996,18(1):93-102.表明：GM-CSF可显著降低化疗后真菌感染发生率。不用GM-CSF组4例死于SFI，GM-CSF组只有1例。

GM-CSF降低大剂量化疗的真菌感染发生率rhGM-CSF防治异基因造血干细胞移植后真菌感染的研究——前瞻性多中心随机对照ClinicalT注册号：NCT01232504Effectofgranulocyte-macrophagestimulatingfactoronpreventionandtreatmentofinvasivefungaldiseaseinrecipientsofallogeneicstemcelltransplantation:aprospectivemulticenterrandomizedphase4trial

LipingWan,YichengZhang,YongrongLai,MingJiang,YongpingSong,JianfengZhou,ZhongmingZhang,XianlinDuan,YuewenFu,LianmingLiao,ChunWang.异基因造血干细胞移植患者(n=206)GM-CSF组：rhGM-CSF5-7μg/kg/d(n=68)(G+GM)组：rhGM-CSF和rhG-CSF各2-3μg/kg/d(n=69)G-CSF组:rhG-CSF5-7μg/kg/d(n=69)移植后接受CSFs皮下注射治疗，当连续2天ANC>1.5×109/L时停药GM-CSF防治异基因造血干细胞移植后真菌感染前瞻性多中心随机对照1:1:1随机分组Theprimaryoutcomes：100-dayincidenceofIFDpost-transplantandpatientresponsetoantifungaltreatment.Thesecondaryoutcomes：therecoveryofANCandplateletcount.100-daymortalityandtransplantrelatedmortality.theincidenceandseverityofaGVHD.1-yearoverallsurvival(OS)anddiseasefreesurvival(DFS).IFDrelatedmortality,infectionrelatedmortality,relapserelatedmortality,aGVHDrelatedmortality,hemorrhagerelatedmortalityattheendofthefollow-up.

GM-CSF(n=68)GM-CSF+G-CSF(n=69)G-CSF(n=69)PvalueDonortype,n(%)

0.858MRD40(58.8)44(63.8)42(60.9)

Haplo-MRD12(17.7)7(10.1)13(18.8)

MUD10(14.7)11(15.9)9(13.0)

MMUD6(8.8)7(10.1)5(7.3)

GraftSource,n(%)

0.649Peripheralblood67(98.5)66(95.6)64(92.6)

Bonemarrow0(0.0)0(0.0)2(3.0)

Cordblood0(0.0)1(1.4)1(1.4)

Peripheralblood+bonemarrow1(1.5)2(3.0)2(3.0)

移植后100天真菌感染发生率*与G-CSF组比较P=0.068*临床诊断确诊%发生率移植后不同时期真菌感染（临床诊断+确诊）**移植后1-22天移植后22-100天%发生率*与G-CSF组比较P=0.007移植后100天累计死亡率死亡率GM-CSF10.29%(7/68)G+GM11.59%(8/69)G-CSF24.64%(17/69)P值P=0.037移植后100天移植相关死亡率死亡率GM-CSF8.82%(6/68)G+GM8.70%(6/69)G-CSF21.74%(15/69)P

值P=0.032

移植后100天的总死亡率和移植相关死亡率都显著降低.中位随访时间601天，73.8%无病生存152例，2.9%复发存活6例，23.3%死亡48例，死亡原因分析：死亡原因死亡率n(%)GM-CSF(n=68)n(%)GM+G(n=69)n(%)G-CSF(n=69)n(%)P值复发13(6.31)4(5.80)6(8.70)3(4.35)0.599aGVHD14(6.80)6(8.82)3(4.35)5(7.25)0.546感染15(7.28)1(1.47)4(5.80)10(14.50)0.011真菌感染10(4.85)1(1.47)1(1.45)8(11.59)0.016出血死亡6(2.91)4(5.88)1(1.45)1(1.45)0.290小结GM-CSF

通过促进中性粒细胞和单核/巨噬细胞增殖，激活特异性免疫和非特异性免