从机制到临床ALK阳性NSCLC克唑替尼耐药机制与二次进展

从机制到临床−ALK阳性NSCLC克唑替尼耐药机制与二次进展Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalMonthsHR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001No.eventsgefitinib,97(73.5%)

No.eventsC/P,111(86.0%)IPASS:EGFR

突变PROFILE1007:ALK阳性个体化治疗大大改善了NSCLC患者的治疗获益IPASS:EGFR

突变Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalMonthsPROFILE1007:ALK阳性HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001No.eventsgefitinib,97(73.5%)

No.eventsC/P,111(86.0%)几乎所有患者都难免会出现耐药融合基因形成原理ShawAT,etal.NatRevCancer.

2013Nov;13(11):772-87.

ALK融合基因与克唑替尼通用名:克唑替尼化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制:竞争性ATP抑制剂主要靶点:ALK、c-Met、ROSShawAT,etal.NatRevCancer.

2013Nov;13(11):772-87.

克唑替尼耐药机制：

ALK通路变异与驱动基因转换DoebeleRC,etal.Clin

Cancer

Res.

2012Mar1;18(5):1472-82.ALK

mutation28%ALK+/unknownMechanism*18%Unknownoncogene/ALK-9%EGFRmut/ALK-9%KRASmut/ALK-9%ALK

CNG9%ALK

mutation/CNG9%37%耐药二次突变18%ALK扩增36%驱动基因转换KRASmut/ALK+*9%克唑替尼耐药机制的研究——二次突变Choi,etal.2010,NEngJMedC1156Y，L1196MKatayama,etal.2012,Sci

TranlMedT1151ins,L1196M,G1202R,S1206YDoebele,etal.2012,ClinCancerResL1196M,G1269A,mEGFR,mKRASSteuerCE,etal.Cancer.

2014May22.doi:10.1002/cncr.28597.[Epubaheadofprint]研究EML4-ALK基因二次突变旁路信号通路EML4-ALK基因扩增未明确的机制Choi2010L1196M,C1156YSasaki2011L1152REGFRHeuckmann2011L1196M,F11774L,G1269S,L1198P,D1203N,G1123S/DDoebele2012L1196M,G1269AEGFR,KRASPresentPresentKatayama2012L1196M,G1202R,S1206Y,1151TEGFR,KITPresentPresentKoivunen2008EGFRKim2013L1196M,G1269AEGFRPresent克唑替尼耐药机制研究列表克唑替尼耐药模式一：ALK激酶二次突变机制突变前所有发生二次突变位点，没有突变前均为克唑替尼的结合位点。突变后克唑替尼与该位点亲和力变弱，导致药物无法结合。HuangQ,etal.JMedChem.

2014Feb27;57(4):1170-87.

克唑替尼克唑替尼耐药模式二：驱动基因转换5%-8%的ALK阳性细胞并存EGFR突变研究名称EGFRorALK检测方法EGFR双突变发生率Koivunenetal,CCR2008RT-PCR检测EML4-ALK，DS检测EGFR1/8（13%）ALK+为EGFR突变Zhangetal,MolecularCancer2010RACE-coupledPCR检测EML4-ALK,DS检测EGFR1/12（8%）ALK+为EGFR突变Wangetal,Oncologist,2011Break-apartFISH和IHC检测ALK,

DHPLC检测EGFR2/13(15%)ALK+为EGFR突变Camidgeetal,CCR2010Break-apartFISH检测ALK,DS检测EGFR1/13（8%）ALK+为EGFR突变Krisetal,ASCO2011Break-apartFISH检测ALK,SNaPshot或sequenome检测EGFR2/38（5%）ALK+为EGFR突变Sasakietal,CCR2011Break-apartFISH检测ALK,DS检测EGFR3/50（6%）ALK+为EGFR突变Shawetal,JCO2009Break-apartFISH检测ALK,DS检测EGFR0/19ALK+为EGFR突变双阳性患者EGFR-TKIs治疗有效Kuo,etal.JTO2010；Popat,etal.JTO201172岁，女性，非吸烟EGFRexon19，EML4-ALK+，吉非替尼治疗有效65岁，女性，非吸烟EGFRexon19，EML4-ALK+，厄罗替尼治疗有效亚裔患者的双突变研究（2014CCR）：18.6%ALK阳性患者合并EGFR突变；3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合YangJJ,etal.ClinCancerRes.

2014Mar1;20(5):1383-92.双突变患者，TKIs疗效与EGFR或ALK的

蛋白磷酸化水平相关YangJJ,etal.ClinCancerRes.

2014Mar1;20(5):1383-92.

ALK-TKIEGFR-TKI

EGFR-TKI

EGFR-TKI

ALK-TKI

克唑替尼耐药机制总结克唑替尼耐药机制分为ALK驱动通路的变异与驱动基因转换ALK驱动通路的变异分为：ALK激酶域二次突变与ALK基因扩增ALK驱动通路变异时，ALK融合基因可能仍为驱动基因使用ALK抑制剂可能仍有效ALK抑制剂克唑替尼CeritinibAP26113AlectinibGettingerSN,etal.2014ASCO,Abstr8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269AMO07.01继续应用克唑替尼抑制ALK可防止晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者原发疾病进展Sai-HongI.Ou1,GregoryJ.Riely2,YiyunTang3,Dong-WanKim4,GregoryA.Otterson5,LucioCrino6,CynthiaH,Bartlett7,DarrelP,Cohen3,JeffreyW.Clark8,PasiA.Janne91UniversityofCaliforniaatIrvine,Irvine,CA/UNITEDSTATESOFAMERICA;2MemorialSloan-KetteringCancerCenter,NewYork,NY/UNITEDSTATESOFAMERICA;3PfizerOncology,LaJolla,CA/UNITEDSTATESOFAMERICA;4SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,SamsungMedicalCenter,Seoul/KOREA;5OhioStateUniversity,Columbus,OH/UNITEDSTATESOFAMERICA;6UniversityHospitalofPerugia,Perugia/ITALY;7PfizerOncology,NewYork,NY/UNITEDSTATESOFAMERICA8MassachusettsGeneralHospitalCancerCenter,Boston，MA/UNITEDSTATESOFAMERICA;9Dana-FarberCancerInstitute,Boston,MA/UNITEDSTATESOFAMERICAMO07-NSCLC-TargetedTherapiesIIAbstractID:2843CBPD/未CBPD患者生存分析比较结局所有患者（n=174)(%)CBPD（n=120)%)未CBPD（n=74)%)疾病进展后总生存（月）中位8.916.43.995%置信区间7.2-16.414.5-NR2.4-5.16个月总生存率（疾病进展后）59.476.331.295%置信区间51.3-66.566.7-83.520.0-43.012个月总生存率（疾病进展后）49.364.723.995%置信区间40.5-57.553.0-74.313.3-36.1克唑替尼首次剂量后总生存中位21.929.610.895%置信区间16.6-NR23.1-NR8.9-14.76个月总生存率（克唑替尼首次剂量后）93.897.587.895%置信区间89.4-96.492.5-99.277.9-93.512个月总生存率（克唑替尼首次剂量后）68.581.746.695%置信区间61.3-74.673.2-87.734.7-57.8死亡,n(%)83(43)36(30)47(64)CBPD：克唑替尼防止疾病进展CBPD/未CBPD患者疾病进展后总生存继续克唑替尼治疗未继续克唑替尼治疗时间（月）风险患者继续治疗组未继续治疗组生存率（%）RECIST标准并不适合靶向治疗的疗效评价A：基线CT扫描显示巨大的右上叶病灶14,495mm3B：患者接受吉非替尼治疗，肿瘤明显缩小，第8个月为4121mm3C：肿瘤逐渐增大，治疗11个月D：治疗16个月E：治疗19个月F：治疗21个月H：治疗28个月吉非替尼PD后持续治疗20个月，肿瘤大小仍未超过原始状态T790M存在肿瘤异质性：影像学耐药的肿瘤

可能也同时存在敏感突变的肿瘤细胞吉非替尼治疗后疗效PR吉非替尼影像学PDGraziano,etal.JClinOncol,2014NSCLC获得性耐药：EGFR/ALK异质性耐药机制复杂，不同驱动基因的耐药机制不尽相同：T790M突变占EGFR-TKI获得性突变的50%1克唑替尼耐药会通过基因突变，基因融合以及替代基因等方式2EGFR+

NSCLC获得性耐药机制

(n=155)1ALK+NSCLC获得性耐药机制(n=11)21.YuHA,etal.ClinCancerRes2013;19:2240-2247.2.DoebeleRC,etal.ClinCancerRes2012;18:1472-1482.二次进展概念存在的问题克唑替尼治疗首次进展后，如何确