从共识指南临床实践和药物说明书看2型糖尿病患者治疗用药的差异

从共识/指南/临床实践和药物说明书看

T2DM患者治疗用药的差异内分泌科倪连松选择降糖药物需考虑的因素临床常用降糖药物：二甲双胍磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂胰岛素需考虑的因素：降糖疗效伴随疾病和并发症发生副反应的风险患者耐受性花费…….AvDiabetol2010;26:331-338.各指南推荐二甲双胍作为T2DM的一线治疗药物ADA/EASD最新共识1：糖尿病的治疗必须从确诊时立即开始初始治疗为生活方式干预，同时服用二甲双胍当无法达到目标A1C水平时，其它药物必须在基础治疗上加用NICE指南3：二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药在超重肥胖患者中更被推荐为唯一首选AACE指南2：二甲双胍安全有效，是单一疗法的基石，只要没有禁忌证应作为第一首选药物二甲双胍安全有效，依然是双重、三重治疗中的基石AACE，美国临床内分泌医师学会；ADA/EASD，美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究学会；NICE，英国国家卫生与临床优化研究所1.InzucchiSE,etal.Diabetologia.2012Jun;55(6):1577-96.2.Tamez-PérezHE,etal.EndocrPract.2013Jul-Aug;19(4):736-7.3.Type2Diabetes:NationalClinicalGuidelineforManagementinPrimaryandSecondaryCare(Update).但二甲双胍在肾功能受损的T2DM患者中使用受限AACE/ACE指南1：二甲双胍禁用于GFR<60ml/min/1.73m2的T2DMADA/ESD/加拿大和澳大利亚2-4指南：二甲双胍禁用于GFR<30ml/min/1.73m2

的T2DM，在GFR<60时应慎用1.RodbardHW,etal.EndocrPract2009;15:540-59.2.NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32:193-203.3.HarperW,etal.CanadianDiabetesAssociation2008;32:S53-60.4.Nationalevidencebasedguidelinesforbloodglucosecontrolintype2diabetes.Availableat:.au/_files_nhmrc/publications/attachments/di19-diabetes-blood-glucose-control.pdfGFR,肾小球滤过率研究目的分析不同临床治疗部门(社区保健、内分泌专科、肾内科)的医生在肾功能受损的2型糖尿病患者中，对各种口服降糖药物的处方情况CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244研究方法CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.112442010年就诊于社区、内分泌及肾内科的T2DM患者进行横断面研究n=304记录所有降糖药物处方情况研究人群：在西班牙使用口服降糖药治疗的T2DM患者，GFR<60ml/min/1.73m2GFR,肾小球滤过率三组患者基线情况CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244社区保健内分泌科肾内科意义例数1288690年龄75.9±8.872.7±9.373.3±8.5P>0.05a性别(男/女)56/7228/5844/46P>0.05b肌酐(mg/dl)1.24±0.271.31±0.411.79±0.59P>0.001cGFR(MDRD)49.8±8.349.0±9.235.8±10.2P>0.001cHbA1C8.1±1.27.2±1.57.1±1.3P>0.001a蛋白尿80±195a223±686762±1572P>0.001ca

社区保健vs其他组；b

内分泌科vs其他组；c

肾内科vs其他组GFR,肾小球滤过率肾功能不全的T2DM患者中常用口服降糖药物的处方比例CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244百分比(%)肾内科医生选择口服降糖药物的处方比例结果显示：肾内科医师选择瑞格列奈治疗肾功能损害的T2DM比例最高CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244百分比(%)在T2DM合并慢性肾脏病患者中，临床医生倾向使用瑞格列奈CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244药物使用比例(%)GFR,肾小球滤过率结论在肾功能不全的患者中（GFR<60ml/min/1.73m2），最常处方的口服降糖药物依次为：二甲双胍瑞格列奈DPP-4抑制剂磺脲类(主要为格列美脲)在2型糖尿病合并慢性肾脏病的患者中，临床医生更倾向使用瑞格列奈CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244GFR,肾小球滤过率讨论：eGFR及尿白蛋白/肌酐比值的临床意义eGFR比血清肌酐更准确反应肾功能31.潘长玉主译.Joslin糖尿病学(14版).2007年2.AmericanJournalofKidneyDiseases.2007;49(2,sup2):S12-1543.MiddletonRJ,etal.NephrolDialTransplant.2006;21(1):88-92尿白蛋白/肌酐比值(ACR)1:肾损害的早期指标预测并发症风险估算肾小球滤过率(eGFR)2:反映肾功能状况指南根据肾功能选择降糖药*GFR<40时初始剂量0.5mg，GFR单位：ml/min/1.73m2

2007年美国肾脏协会指南1:

在慢性肾脏病患者中瑞格列奈可全程安全使用1.AmericanJournalofKidneyDiseases.2007;49(2,sup2):S12-1542.MasanoriAbe,etal.CurrentDrugMetabolism.2011;12:57-69药物分类名称推荐剂量(CKD3、4期或肾移植)推荐剂量(透析)二代磺脲类格列吡嗪磺脲类中可选用，无需调整剂量磺脲类中可选用，无需调整剂量格列齐特磺脲类中可选用，日本规定慎用2格列本脲禁用禁用格列美脲初始剂量低，1mg/天禁用格列奈类瑞格列奈剂量无需调整*剂量无需调整,初始剂量低那格列奈初始剂量低，每次餐前60mg禁用双胍类二甲双胍男性sCr≥1.5mg/dL或女性sCr≥1.4mg/dL肾功能损伤的患者禁用禁用α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖美国患者sCr>2mg/dL不建议用此药美国不建议应用此药DPP-4抑制剂西格列汀30≤GFR<50时减量50%(50mg/天)GFR<30时减量75%(25mg/天)减量75%(25mg/天)CKD，慢性肾脏病；

GFR单位：ml/min/1.73m22012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南：

在慢性肾脏病患者中瑞格列奈可全程安全使用

ZanchiA,etal.SwissMedWkly.2012epub瑞格列奈西格列汀沙格列汀利格列汀吡格列酮那格列奈二甲双胍格列齐特维格列汀格列本脲格列美脲阿卡波糖CKD分期GFR

1-2期3a期3b期4期5期药物>60

45-60

30-4515-30透析注：表示无需减量，表示减量，表示减量且经验有限，表示用药经验有限2013年加拿大糖尿病学会指南：

在慢性肾脏病患者中瑞格列奈可全程安全使用2013加拿大糖尿病学会指南:Figure2.Antihyperglycemicmedicationsandrenalfunction.Basedonproductmonographprecautions.阿卡波糖二甲双胍利格列汀沙格列汀西格列汀格列齐特/格列美脲格列本脲瑞格列奈噻唑烷二酮类CKD分期GFR

1

2

3

4

5

药物≥90

89-60

59-3029-15＜15

注：表示安全，

表示谨慎或减量，

表示不推荐CKD，慢性肾脏病；

GFR单位：ml/min/1.73m22013中国专家共识：诺和龙®是唯一在慢性肾脏病患者中全程使用的口服降糖药2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病.2013;21(10):865-870.诺和龙®在T2DM合并慢性肾脏病患者中应用的剂量推荐1.AmericanJournalofKidneyDiseases.2007;49(2,sup2):S12-1542.ZanchiA,etal.SwissMedWkly.2012epub3.诺和龙®药品说明书.2010年.

CKD4期或5期(透析患者)CKD1-3期剂量无需调整无需调整剂量；推荐起始剂量0.5mg/餐前

诺和龙诺和龙®诺和龙®在肾功能损害患者中的药代动力学中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009CKD64%LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103CKD，慢性肾脏病诺和龙®独特的药代动力学特点诺和龙®可模拟生理性胰岛素分泌快速起效、快速达峰，确保餐时胰岛素快速应答，改善早相快速代谢，两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平25201510500100200300400起效时间：30分钟内达峰时间：1小时半衰期：1小时清除时间：4-6小时瑞格列奈浓度（ng/ml）服药时间(分钟)诺和龙®药品说明书.2010年.研究目的MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.评估诺和龙®在不同程度肾损害患者中的药代动力学和安全性研究方法MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.轻到中度CKD(CLCR

30-80ml/min)入组患者n=25健康对照n=6肾功能损害CKDn=19重度CKD(CLCR5-29ml/min)透析(CLCR<5ml/min)连续7天服用诺和龙®，第1天2mgqd；第2-6天2mgtid透析后24h2mg；下次透析前1h2mg第1和第7天给药后24h和48h分别检测血药浓度和尿中药物浓度*第7天只在早餐前给予2mg后即结束给药CLCR,24小时肌酐清除率评价指标药代动力学指标：血药峰浓度(Cmax)：药物在吸收中出现最大的血药浓度，此时吸收和消除达平衡安全性：药物副反应，如低血糖及其他不良反应MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.研究组基线值MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.项目肾损害程度正常(n=6)轻到中度(n=6)重度(n=7)透析(n=6)年龄31.5(8.9)46.3(8.3)53.0(9.7)40.9(9.8)性别(男/女)5/10/65/24/2体重(kg)94.2(17.0)74.8(15.2)90.2(22.3)81.8(11.8)身高(m)1.80(0.09)1.57(0.05)1.76(0.10)1.77(0.11)BMI28.8(3.1)30.6(6.5)28.9(4.9)26.5(4.8)合并疾病心血管疾病0556肝脏疾病0110肾脏或生殖泌尿系疾病1676血液或淋巴系统疾病0344肾病0020大血管病0010糖尿病0253研究结果：透析时药物清除和尿中的排泄提示该药物不通过肾脏排泄，也不被透析清除MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.诺和龙®在尿液及透析液中的浓度均低于检测下限值(4ng/ml)研究结果：诺和龙®在CKD患者体内无蓄积各组组内比较，第1天与第7天血药浓度无统计学差别肾功能正常组与CKD组比较，血药浓度无统计学差别肾功能正常血药浓度In(Cmax)(ng/mL)轻中度CKD重度CKD透析MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000;67(1):7-15.研究结果：药物安全性MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.项目肾损害程度正常(n=6)轻到中度(n=6)重度(n=7)透析(n=6)低血糖223—头晕141—头痛111—振颤12——恶心111—关节痛—11—结论诺和龙®在不同程度肾损害患者中的应用是安全且耐受良好在肾功能受损或肾衰竭患者中不需要调整诺和龙®的起始剂量在重度肾功能受损患者中，起始给药后需要上调药物剂量时需警慎和密切监测MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.讨论1：2型糖尿病合并CKD患者应慎重选择降糖药血糖控制目标个体化治疗原则上，血糖达标值为HbA1C<7.0%1,2

严格控制血糖可显著减少肾损害，降低死亡率1.KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49