【医学大全】胎儿宫内发育迟缓〔IUGR〕 医学专业课学习资料

“精准医学”时代的脑胶质瘤诊治关于“精准医学”NIH主任Collins是这样说的……自从“人类基因组计划”完成后人们进入了“后基因组时代”各种“组学”风起云涌获取了海量信息——大数据这些大数据还不能很好的服务于提高人类健康水平需要充分的解读转化为改善人类健康的知识BigDatatoKnowledge(BD2K)基因测序——“提速降价”“精准医学”——时不我待一帮人建言献策Obama怦然心动，说干就干“精准医学”概念并不新按度数配个眼镜、按血型输血等…都属于精准医学2011年便开始强调需着力于最新基础研究成果、技术发展、基因组、蛋白组、代谢组、大数据、数字医疗等等…在临床的应用“精准医学”需要的是：开展缜密的研究工作，为精准医学概念向实际应用转化提供科学依据吸引最聪明、最能干的多学科人才加入到研究队伍“精准医学”的“指导思想”愿景：设立大量旨在激励创造性开展精准医学的研究项目，经过缜密的检验后，最终形成循证依据，指导临床近期目标：将精准医学应用于癌症治疗远期目标：获取必备知识，将精准医学应用于健康与疾病的所有领域“精准医学”的重要组成部分患者参与；数字医疗；电子技术；基因组学；数据分析举例说明“精准医学”是这样的近期：以NCI的临床研究为模型，验证新的肿瘤亚型和治疗靶点，并测试靶向治疗的有效性举例说明“精准医学”是这样的2018年，这样处理肺癌患者举例说明“精准医学”是这样的远期：将精准医学应用于健康与疾病的所有领域2018年，这样管理健康举例说明“精准医学”是这样的“精准医学”是“3D”的独特的基因情况生物信息分析大数据分析精确对应的治疗精准医学：是这个时代的创新医学概念，是在医学实践中充分考虑患者的基因情况、生活环境和生活方式，对每个患者独特的疾病特征采取精确对应的预防、诊断、治疗和预后监控措施。“精准医学”的基础是基因检测基因检测的临床作用风险预测是否易得某种肿瘤？早期筛查现在是否可能有肿瘤?鉴别诊断得的是肿瘤吗？得的是什么肿瘤？临床分型肿瘤是什么类型？预后判断还能活多久？治疗效果会好吗？治疗选择最适合的治疗是什么？疗效判断治疗起作用了吗？复发监控肿瘤回来了吗？80年前医学将其划分为“白血病”或者“淋巴瘤”60年前慢性白血病急性白血病白血病前期不活跃的淋巴瘤活跃的淋巴瘤3种白血病2种淋巴瘤100年前人们对白血病的认识仅为“血液疾病”当今38种白血病:Acutemyeloidleukemia(

12types)Acutelymphoblasticleukemia(2types)Acutepromyelocyticleukemia(2types)Acutemonocyticleukemia(2types)Acuteerythroidleukemia(2types)AcutemegakaryoblasticleukemiaAcutemyelomonocyticleukemia(2types)ChronicmyeloidleukemiaChronicmyeloproliferativedisorders(5types)Myelodysplasticsyndromes(6types)Mixedmyeloproliferative/myelodysplasticsyndromes(3types)51种淋巴瘤:MatureB-celllymphomas(14types)MatureT-celllymphomas(15types)Plasmacellneoplasm(3types)Immature(precursor)lymphomas(2types)Hodgkin’slymphoma(5types)Immunodeficiencyassociatedlymphomas(5types)Otherhematolymphoidneoplasms(7types)5年生存率~0%70%

[以白血病为例]基因治疗对疾病的精确分型，能提高生存率2001年，世界上第一种小分子靶向抗癌药物获批上市，用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（PH+CML）患者，显著提高患者生存率该类患者使用靶向药物治疗后，五年生存率提高至93%AdaptedfromR.Hehlmann,GermanCMLStudyGroup.针对特定基因改变的靶向药物疗效显著目前＞70种癌症药物需要事先经过基因检测才可使用>3000余项正在进行的针对不同癌种的靶向抗癌药物临床试验>100种靶向抗癌药物正处于II/III期临床试验研究中进行基因检测以确定是否能够获益于特定药物治疗进行基因检测能够发现是否有潜在治疗药物存在相同基因改变的癌症患者患者可能从同种药物治疗获益基因检测在治疗方案的选择中越发重要“精准医学”时代脑胶质瘤怎么治疗……胶质瘤精准治疗的理想：找出胶质瘤的特异治疗靶点，一击致命！胶质瘤精准治疗的现实：基础与转化研究取得较大进展！但临床治疗效果尚无重大进步！瘤胶质瘤治疗组合拳胶质瘤精准治疗体现在让每一拳更精准现在能做什么？术前评估更精准：现代影像技术术中定位更精准：微创手术技术病理诊断更精准：基因检测技术术后放疗更精准：精确放疗技术综合治疗更精准：局部治疗技术术前解剖与功能定位判断肿瘤的位置、大小等初步判断肿瘤的恶性程度神经影像肿瘤定位DTIT1T2DWIFA有助于了解肿瘤与神经纤维束的关系DTI右手运动左手运动BOLD-fMRI：血氧水平依赖功能成像了解肿瘤与功能区的关系fMRI：运动术前Broca区术前Wernicke区术后Wernicke区规范了正常汉语语言区的刺激模式明确了运动性与感觉性语言区激活的特点fMRI：语言定量计算神经网络明确神经肿瘤对高级神经功能网络的影响计量神经科学：定性到定量术中解剖与功能定位手术中的“GPS”：引导结构与功能定位神经导航融合B超MRIB超术中超声将功能区成像与导航结合精确定位功能区与肿瘤的关系功能导航术中唤醒麻醉、术中脑皮层电刺激，实时监测和判断运动、语言、感觉等功能区脑功能核心激活区与病变的安全切除距离为10mm术中功能定位5-ALA荧光素钠HpD分辨浸润在脑组织中的肿瘤变不可见为可见！术中肿瘤定位：荧光引导术中MRI与杂交手术室目前脑功能区定位技术均存在一定局限，难以在手术中快速实时定量研究基于脑代谢、血流基于脑电、磁生理fMRIPETSPECT近经外光谱成像脑电图脑磁图皮层电刺激事件诱发相关电位空间分辨率高时间分辨率低设备庞大操作复杂时间分辨率高空间分辨率低检查时间长多光谱肿瘤定位多光谱功能区定位较常规使用光线提供更多信息多光谱术中定位多光谱/偏振光谱成像系统多光谱/偏振光谱成像系统太赫兹是频率在0.1THz-10THz范围内的电磁波用于肿瘤成像和波谱分析在显示肿瘤位置同时检测其性质太赫兹术中定位反射式太赫兹平台不同脑肿瘤组织对太赫兹波的吸收强度和吸收峰的差异特征（InVitro）太赫兹术中定位利用差异太赫兹波谱成像可显示肿瘤边界，优化了算法（InVitro）太赫兹术中定位a)在体正常脑组织和脑胶质瘤在0.4THz～1.0THz波段的折射率对比；b)在体正常脑组织和脑胶质瘤在0.4THz～1.0THz波段的吸收系数对比（InVivo）在体脑组织与肿瘤组织太赫兹波谱差异太赫兹术中定位脑功能区边界的太赫兹检测太赫兹术中定位小鼠体感皮层功能区0.33THz、0.43THz、0.86THz、0.99THz等脑功能区的差异太赫兹波谱太赫兹术中定位《胶质母细胞瘤的影像基因组学》脑胶质瘤的基因检测临床试验证明：多个分子标志与胶质瘤相关胶质瘤的分子分型2016WHO脑胶质瘤分类2016WHO脑胶质瘤分类AndreyKorshunov，etal.ActaNeuropathol

DOI10.1007/s00401-015-1405-4基因检测指导GBM分子分型及预后预测基因检测指导GBM分子分型及预后预测AndreyKorshunov，etal.ActaNeuropathol

DOI10.1007/s00401-015-1405-4分子分型预后评价IDH1/2IDHmtIDHwtNOS突变优于野生chr.1p/19qcodel

→少突codel

优于non-codelATRX突变或缺失

→星形突变或缺失优于野生TERTmt

→少突mt

→原发GBM→恶性矛盾：IDHmt组：突变优于野生IDHwt组：野生优于突变TP53mt

→星形起源mt

→继发GBM三阴性（IDHTERT1p/19q）亚组中野生优于突变基因检测指导胶质瘤分子分型及预后预测药物通用名靶点/原理审批状态/临床试验状态AG-120IDH1抑制剂美国1期临床试验中：胆管癌、软骨肉瘤、神经胶质瘤、晚期实体瘤靶向药物免疫疗法RESISTtrial：针对IDH1R132H的疫苗治疗：以IDH为靶点的药物正在临床试验中威罗菲尼为FDA批准的针对V600E的BRAF抑制剂。首个高级别恶性胶质瘤治疗成功报告来自一项病例报告，一例儿童多形性胶母细胞瘤（弥漫浸润性胶质瘤，胶质母细胞瘤IV级）接受分子检测显示BRAFV600E突变，威罗菲尼治疗有效。Robinsonetal.BMCCancer2014治疗：BRAF提示可能的威罗菲尼治疗机会Stiefel（右）：女性，68岁，白种人。2014年11月诊断为胶质母细胞瘤IV级。手术后接受持续放化疗。未进行基因检测，需接受心理治疗。Anselmo（左）：女性，59岁，白种人。2013年10月诊断为胶质母细胞瘤。手术切除75%肿瘤。术后接受放化疗不耐受，1个月后停止。术后样本立刻针对410个基因异常进行检测，发现BRAF突变。进入BasketTrial，口服威罗菲尼，持续1年，MRI显示肿瘤缩小55%。治疗：BRAF提示可能的威罗菲尼治疗机会ATRX缺失阻断神经元分化，促进肿瘤形成ATRX缺失抑制胶质瘤的生长与进展端粒复制障碍与DNA损伤效应是ATRX缺失的胶质瘤进展的“限制因素”ATRX缺失的胶质瘤——自带“罩门”进展与恶变过程中形成“护甲”解除“护甲”将为靶向治疗带来希望！研究工作正在进行脑胶质瘤的术后综合治疗StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.EORTC26981研究

确定了胶质母细胞瘤放、化疗的地位替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益同步放化疗显著延长患者的无进展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.同步放化疗显著延长患者的总生存期StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.“精准放疗”术前术后16天术后3月术后8月术前术中术后3月术后6月李飞,冯华.中国临床神经外科杂志,2010术后局部光动力治疗显微手术荧光显影引导手术光动力治疗PDT组PDD组PDT+PDD组白光手术组对照组生存期比较ALA荧光引导显微手术较白光下显微手术效果好ALA荧光引导显微手术+PDT能在不增加成本和负担的情况下进一步提高疗效XiaoH,FengH.ChineseMedical

Journal,2009荧光导航+光动力治疗脑胶质瘤的侵袭机制与抗侵袭治疗胶质瘤干细胞微环境（GSC-niche）VeeravaguA,etal.StemCellsDev.2008InflammatoryCells???LathiaJD,HeddlestonJM,etal.Cellstemcell.2011肿瘤干细胞微环境YiL,FengH.JNeuroimmunol.2010GAM/Ms

tendtoinfiltrateinhighdensityofGSCs

area(TC：tumorcore;TM：tumormargin;PR：peritumoralregion)肿瘤干细胞微环境GSCsplayedapredominantroleininducingGAM/Msinfiltration肿瘤干细胞微环境YiL,FengH.JNeuroimmunol.2010*****SAL可选择性地抑制GL261肿瘤干细胞肿瘤干细胞微环境补体C3基因敲除小鼠的成瘤时间最早、肿瘤体积增长最快，裸鼠次之，Balb/c小鼠成瘤时间最晚、肿瘤体积增长最慢LiF，FengH，JCellBiochem，2011免疫微环境缺氧微环境可能促进肿瘤生长和对治疗的耐受能力对照HBOACNUHBO+ACNU肿瘤种植后9d行B超检查肿瘤种植后35d活检高压氧治疗不会促进肿瘤生长可提高肿瘤对化疗的敏感性叶信珍，冯华，中国临床神经外科杂志，2010缺氧微环境缺氧微环境可促进肿瘤产生ROSHydrogenperoxideLiF，FengH，FreeRadicRes.2011缺氧微环境ROS促进肿瘤侵袭，活化与侵袭相关信号通路缺氧微环境LiF，FengH，FreeRadicRes.2011ROS清除剂可抑制肿瘤侵袭缺氧微环境LiF，FengH，FreeRadicRes.2011促使已分化的胶质瘤细胞逆分化为胶质瘤干细胞缺氧微环境WangP，FengH，WuN,ONCOTARGET，2017细胞外ATP可促进胶质瘤细胞侵袭及迁移100μMATPControl代谢微环境NODCEFDCEF:200mV/mmDuration:120minn=48n=44100μm100μm外加直流电场可诱导胶质瘤细胞定向运动肿瘤所处电场环境胶质瘤所处电场环境可能是肿瘤侵袭的原因之一肿瘤所处电场环境改变治疗策略，可能将侵袭到脑组织中的肿瘤“拉回”瘤体或附近，提高治疗效果肿瘤所处电场环境肿瘤所处电场环境改变治疗策略，可能将侵袭到脑组织中的肿瘤“拉回”瘤体或附近，提高治疗效果ElectricFieldTherapyStuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..MethodsandMaterials—DoseescalationinphaseIprogressedthroughthreecohortsuntil2of6patientsexperiencedadoselimitingtoxicity(DLT)oradoseof5mg/kgwasreached.OnceaMTDwasestablished,aone-sidedone-samplelog-ranktestatsignificancelevelof0.1had85%powertodetectamediansurvivaldifference(13.69vs.18.48months)with60deathsovera12monthaccrualperiodandanadditional18monthsoffollow-up.OSandPFSwereestimatedusingtheKaplan-Meiermethod.Purpose—PhaseI:todeterminethemaximumtolerateddose(MTD)ofmotexafingadolinium(MGd)givenconcurrentlywithtemozolomide(TMZ)andradiotherapy(RT)inpatientswithnewlydiagnosedsupratentorialglioblastomamultiforme(GBM).PhaseII:todeterminewhetherthiscombinationimprovedoverallsurvival(OS)andprogression-freesurvival(PFS)inGBMrecursivepartitioninganalysis(RPA)classIII–Vpatientsascomparedtorecentlypublishedhistoricalcontrols.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..Results—InphaseI,24patientswereenrolled.TheMTDestablishedwas5mg/kggivenintravenously5daysaweekforthefirst10RTfractionsthen3timesaweekforthedurationofRT(1).The7patientsenrolledtothethirddoselevelandthe94enrolledtophaseIIreceivedthisdose.Ofthese101patients,87wereeligibleandevaluable.Mediansurvivaltime(MST)is15.6months(95%confidenceinterval[CI]:12.9–17.6),notsignificantlydifferentfromthehistoricalcontrol(p=0.36).MedianPFSis7.6months(95%CI:5.7–9.6).Onepatient(1%)experiencedagrade5possiblyrelatedadverseeventduringtheconcurrentphaseandnoneduringtheadjuvantTMZ.Conclusions—TreatmentwaswelltoleratedbutmedianOSdidnotreachtheprotocolspecifiedimprovementoverthehistoricalcontrol,indicatingthatthecombinationofstandardRTwithTMZandMGddidnotachieveasignificantsurvivaladvantage.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..Conclusions—TreatmentwaswelltoleratedbutmedianOSdidnotreachtheprotocolspecifiedimprovementoverthehistoricalcontrol,indicatingthatthecombinationofstandardRTwithTMZandMGddidnotachieveasignificantsurvivaladvantage.免疫治疗待突破的“热点方向”，美国神经肿瘤年会2015、2016年设立了免疫治疗专场1960s---1990sAdjuvantsandCytokines(eg.BCG,IFNandIL-2)1890sstreptococcusWilliamColey,M.D.MilestonesinCancerImmunotherapy201320142015CarlJune,M.D.2012-CAR-TinALL1985---AdoptivecelltransferandtumorvaccinesStevenRosenberg,M.D.,Ph.D.1995-2013ImmuneCheckpointblockadeLiepingChenPh.D.JamesAllison,Ph.D.18981970s19851995/20002005/20092012WhyImmunotherapy?SharmaPandAllisonJP,Cell(2015)Cancerimmunotherapies：

multiplehurdlesandmultipletargetsModifiedbasedonImmunity,2013,39:1HeparanaseCAR-TTCR-TThemostfundamentalquestiontoaskforGlioblastoma:Isbrainanimmuneprivilegesitetoprohibitimmunotherapy?Cancerimmunotherapies：multiplehurdlesandmultipletargets血脑屏障是否脑瘤免疫治疗不可逾越的障碍？小分子化合物治疗抗原特异性