药物化学 第2版 课件 第五章 外周神经系统药物

第五章外周神经系统药物基础理论相对于中枢神经系统而言，外周神经系统是由传入神经系统和传出神经系统组成。自主神经系统运动神经系统临床用的外周神经系统药物多数作用于传出神经系统基础理论乙酰胆碱拟胆碱药抗胆碱药肾上腺素拟肾上腺素药抗肾上腺素药组胺H1受体拮抗剂可逆性阻断神经冲动和传导局部麻醉药外周神经系统药物依药理作用分类基础理论乙酰胆碱交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维和运动神经纤维的化学递质ACh缩写基础理论影响胆碱能神经系统药物分类拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂合成M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂第一节

拟胆碱药毛果芸香碱的结构特征、性质和用途溴新斯的明的结构特征、作用与用途

学习目标拟胆碱药拟胆碱药（cholinergicdrugs）是一类与乙酰胆碱作用相似的药物。根据作用机制的不同，临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。胆碱受体激动剂分为M受体激动剂和N受体激动剂。胆碱酯酶抑制药（抗胆碱酯酶药）按其与胆碱酯酶结合程度不同，分为可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯酶药。常用药物有：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、溴新斯的明、溴吡斯的明、苄吡溴铵等。拟胆碱药第一节影响胆碱能神经系统药物一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱受体的分类毒蕈碱型受体(M受体）烟碱型胆碱受体(N受体）M受体M1，M2，M3，M4，M5N受体N1，N2位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上一、胆碱受体激动剂M受体激动剂的临床应用M样作用引起心肌收缩力减弱，心率减慢消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩腺体分泌增加一、胆碱受体激动剂M受体激动剂的临床应用M受体激动剂用于手术后腹气涨、尿潴留降低眼内压，治疗青光眼治疗阿尔茨海默症大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。直接作用于胆碱受体的拟胆碱药一、胆碱受体激动剂生物碱类M受体激动剂叔胺类化合物，体内以质子化的季铵正离子为活性形式毛果芸香碱Pilocarpine一、胆碱受体激动剂毛果芸香碱的稳定性33无活性无活性差向异构化一、胆碱受体激动剂毛果芸香碱的用途缩瞳，降低眼内压，促进汗腺和唾液腺分泌的作用。临床用于治疗原发性青光眼二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。临床:主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，

则主要用于抗老年性痴呆。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明二、乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服甲硫酸新斯的明供注射用用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。代表药物第二节抗胆碱药一、M受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。一、M受体拮抗剂临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂一、M受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine茄科生物碱类中枢作用阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine＞＞＞氧桥，使分子亲脂性增加，中枢作用加强羟基，使分子极性增加，中枢作用减弱仅有兴奋呼吸中枢的作用对中枢神经系统具有明显的抑制作用中枢作用最弱

山莨菪碱樟柳碱解痉药

我国学者分别于1965年及1970年首先从植物中提取出来，进而人工合成。654-2一、M受体拮抗剂硫酸阿托品AtropineSulphate一、M受体拮抗剂硫酸阿托品AtropineSulphate1.碱性叔胺氮原子具有较强的碱性,可与酸形成稳定的中性盐，临床上用其硫酸盐一、M受体拮抗剂硫酸阿托品AtropineSulphate2.稳定性酯键：水解莨菪醇

消旋莨菪酸pH3.5～4.0最稳定故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽100℃,30min一、M受体拮抗剂硫酸阿托品AtropineSulphate3.鉴别反应：Vitali反应阿托品山莨菪碱东莨菪碱莨菪酸一、M受体拮抗剂硫酸阿托品AtropineSulphate

眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳；还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克06延时符

(三)代表药物一、M胆碱受体拮抗剂问题：1.阿托品在碱性条件下易发生水解，因此在制备硫酸阿托品注射液时要注意什么？2.阿托品等含有托品酸结构的药物，最典型的鉴别反应是什么？3.硫酸阿托品水溶液显（）？A.弱酸性B.弱碱性C.中性D.酸碱两性E.强酸性ClicktoeditMastertitlestyle作用不易透过血脑屏障，中枢副作用小较强的外周抗M胆碱作用弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛，胃及十二指肠溃疡的治疗又名：普鲁本辛结构特点：季铵化合物结构上与乙酰胆碱的联系？合成的M胆碱受体拮抗剂

溴丙胺太林N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。二、N受体拮抗剂N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药分为：去极化型：氯琥珀胆碱非去极化型：苯磺阿曲库铵06延时符

(三)代表药物二、N胆碱受体拮抗剂氯化琥珀胆碱suxamethoniumchloride本品为去极化性骨骼肌松弛药。起效快，持续时间短，易于控制。临床主要用于全身麻醉的辅助药。本品为氯化胆碱与丁二酸缩合而成，具有酯及季铵类化合物的性质。结构中的酯键，碱性条件下极易被水解，pH3~5较稳定，注射剂应注意冷藏或制成粉针剂。本品在酸性溶液中与硫氰酸铬铵反应，生成淡红色复盐沉淀。又名司可林第三节拟肾上腺素能神经系统药物（1）肾上腺素能受体激动剂结构类型（2）肾上腺素的结构、性质及用途；盐酸异丙肾上腺素用途（3）盐酸麻黄碱性质和用途；盐酸克仑特罗用途学习目标概述肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。概述肾上腺素能效应都以α-，β-受体为中介。α受体α1（α1A，α1B，α1D）α2（α2A，α2B，α2C）β受体β1，β2，β3知识拓展受体分布兴奋结果兴奋受体药物的用途阻断受体药物的用途-受体皮肤，黏膜，内脏和腺体a)引起血管、子宫收缩;b)外周阻力增加，血压升高止血、升压、抗休克改善微循环，治疗外周血管痉挛及血栓闭塞性脉管炎。

1-受体心脏心肌兴奋，收缩力增加，心率加快，排血量增加，血压增加心脏骤停(一般不用)用于治疗心律失常、缓解心绞痛及降低血压。

2-受体支气管支气管平滑肌松弛、扩张血管平喘、改善微循环拟肾上腺素药（adrenergicdrugs）又称肾上腺素受体激动剂，是一类直接与肾上腺素受体结合或促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素的浓度，产生与交感神经兴奋时相似效应的药物。部分药物又有儿茶酚结构（邻苯二酚结构），故亦称拟交感胺（sympathomimeticamines）或儿茶酚胺（catecholamines）。拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物按化学结构分类

苯乙胺类 苯异丙胺类肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇 （麻黄碱、甲氧明）代表性拟肾上腺素药物R1R2R3R4R5-OH-OH-OH-H-CH3肾上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲肾上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2异丙肾上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黄碱苯乙胺类代表药物肾上腺素adrenaline化学名：(R）-4-［2-(甲氨基）-1-羟基乙基］-1，2-苯二酚邻苯二酚—儿茶酚苯乙胺类代表药物肾上腺素adrenaline结构特点：苯乙胺类、儿茶酚性质分子中的酚羟基显弱酸性，溶于氢氧化钠溶液，但不溶碳酸钠及氨溶液；侧链的脂肪族仲胺结构显弱碱性，临床上使用其盐酸盐①酸碱两性②还原性③消旋化：水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化消旋化影响因素速度与pH有关在pH4以下，速度较快消旋后活性降低，左旋体比右旋体强12倍药典控制旋光度本品的稀溶液加过氧化氢试液，煮沸，即显血红色；遇三氯化铁试液即显翠绿色，加氨试液即变紫色，最后变紫红色代表性拟肾上腺素药物肾上腺素adrenaline临床应用肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。肾上腺素可以兴奋α-和β-受体，用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙龈出血。代表性拟肾上腺素药物去甲肾上腺素Norepinephrine

作用于α-受体，对β-受体作用很弱；强烈的收缩血管作用，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克；兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。肾上腺素代表性拟肾上腺素药物多巴胺Dopamine作用特点体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。用于慢性心功能不全和休克的急救。作用于α-和β-受体，对心脏的β1-受体有一定的选择性。代表性拟肾上腺素药物异丙肾上腺素Isoproterenol作用特点作用于β(β1,β2）受体，扩张支气管，加快心率。临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用。化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙胺-1-醇盐酸盐结构特点：**活性最强

2个手性中心4个异构体复方感冒药成分之一麻黄碱

Ephedrine又名：麻黄素苯异丙胺类代表药物临床应用从麻黄中分离提取得到；对α-和β-受体都有激动作用；极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，具有较强的中枢兴奋作用；口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。拟肾上腺素药物的构效关系第四节

抗过敏药一、概述对某些物质（如细菌、花粉、食物或药物）、境遇（如精神、情绪激动或曝露阳光）或物理状况（如受冷）所产生的超常的或病理的反应，当人体抵抗抗原侵入功能过强时，在过敏原的刺激下就会发生过敏反应。什么是过敏神经递质存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺分布于肺、胃肠道和皮肤当变态反应或理化刺激时释放组胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应由于组胺与受体作用而产生的生理反应组胺酸组胺一、概述组胺与受体作用可产生不同效应H1-受体存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感H2-受体存在于胃及十二指肠细胞膜促使胃酸增加，溃疡形成H3-受体存在于脑神经细胞及肥大细胞上作用机制尚未完全确定一、概述抗组胺药分类H1-受体拮抗药用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等H2-受体拮抗剂用于胃溃疡的治疗，在消化系统药物中介绍一、概述一、概述H1-受体拮抗剂经典的抗组胺药物（第一代）脂溶性很高，通过血脑屏障进入中，产生中枢抑制的副作用；对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）中枢抑制作用很小或没有。皮肤、粘膜过敏性疾病，如：过敏性鼻炎、过敏性皮肤病、过敏性结膜炎急慢性荨麻疹、过敏性哮喘等的治疗。临床应用二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物亲脂性芳环部分乙二胺类、哌嗪类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类H1受体拮抗剂的分类乙二胺类H1受体拮抗剂结构式Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基Ar’常为苯基或2-吡啶基R及R’常为甲基，也可环合成杂环用途抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物乙二胺类H1受体拮抗剂曲吡那敏安他唑啉二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物氨基醚类H1受体拮抗剂用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类特点一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物氨基醚类H1受体拮抗剂盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride化学名N,N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐又名苯那君二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物氨基醚类H1受体拮抗剂应用盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride镇静、止吐、防晕作用；主要用于治疗过敏性疾病，也常用于乘车、乘船引起的恶心、呕吐、头晕。茶苯海明与具有中枢兴奋作用的8-氯茶碱配伍，常用抗晕动病药。二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物氨基醚类H1受体拮抗剂其他药物司他斯汀氯马斯汀非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物丙胺类H1受体拮抗剂乙二胺类中的ArCH2（Ar’）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。作用特点抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱产生嗜睡现象较轻二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物丙胺类H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate又名扑尔敏因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。消旋体*二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物丙胺类H1受体拮抗剂阿伐斯汀E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体无镇静作用烯丙酸基：使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统临床：用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹、皮肤划痕症等二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物三环类H1受体拮抗剂分子中的两个芳环的邻位相互连结，构成三环类H1受体拮抗剂盐酸赛庚啶氯雷他定中枢镇静作用低二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物哌嗪类H1受体拮抗剂用Ar（Ar’）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。特点除抗组胺H1-受体作用外有的有平喘效果有的具有抗晕动作用有的具有钙离子通道阻断作用二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物哌嗪类H1受体拮抗剂盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride

作用特点由于－COOH易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药服药后，很快和很好地被吸收，作用时间长二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物哌嗪类H1受体拮抗剂其他药物美克洛嗪桂利嗪氟桂利嗪二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物哌啶类H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂的主要类型（息斯敏）二、H1受体拮抗剂的类型及代表药物世界过敏日2005年6月28日，世界变态反应组织（WAO）联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议，将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日，旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识，共同来预防过敏反应如：过敏性哮喘。WAO王某某，32岁，是一位长途车司机，一天中午因为吃海鲜，出现皮肤瘙痒等过敏症状，来药店买药，为了不影响他的工作，作为药剂师的你，结合实际情况对患者进行有效的抗过敏治疗。药品使用1.试述作为药师，拟推荐什么类型的抗过敏药物，

为什么？2.具体的药物有哪些？结构特点是什么？在期末考试周前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药。他还有很多功课必须在这个周末复习。药品使用下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？指出结构特征。第五节局部麻醉药概述全身麻醉药局部麻醉药麻醉药作用于中枢神经系统，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。一、局麻药的发展1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上毒品之一。一、局麻药的发展—成瘾性—致变态反应性—组织刺激性—水溶液不稳定结构简化，寻找更好的局部麻醉药一、局麻药的发展甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性一、局麻药的发展1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用引入二乙氨基1904年开发出了普鲁卡因一、局麻药的发展局麻药分类酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因氨基酮类局部麻醉药：盐酸达克罗宁氨基醚类局部麻醉药氨基甲酸酯类局部麻醉药脒类局部麻醉药局部麻醉药作用机理降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导发挥作用二、苯甲酸酯类局麻药盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride化学名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）

乙酯盐酸盐盐酸奴氟卡因二、苯甲酸酯类局麻药盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法至今仍为广泛使用的局部麻醉药二、苯甲酸酯类局麻药盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride结构特点氨基侧链二、苯甲酸酯类局麻药盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride合成二、苯甲酸酯类局麻药盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride性质水解性还原性碱性鉴别反应二、苯甲酸酯类局麻药盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride芳香第一胺类反应重氮化偶合反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料鉴别二、苯甲酸酯类局麻药盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride还原性：芳伯氨基的氧化是其变色的原因影响因素pH酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化温度温度高，氧化加快其他紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色二、苯甲酸酯类局麻药盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride酯的水解性酸、碱和体内酯酶均能促使水解水解后失效酯类局部麻醉作用

持续时间短二、苯甲酸酯类局麻药盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride结构改造二、苯甲酸酯类局麻药其