分析仪器设备验证及计算机系统验证

2025/2/10李宏业1分析仪器、设备验证

及计算机系统验证主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师

重点议题法规要求验证目的分析仪器确实认与校验设备验证空调系统验证实例计算机系统验证2025/2/10李宏业2一、法规要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。2025/2/10李宏业3一、法规要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标：〔一〕设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本标准要求；〔二〕安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；〔三〕运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；〔四〕性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；〔五〕工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2025/2/10李宏业4一、法规要求第一百四十六条验证总方案或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：〔四〕检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；2025/2/10李宏业5二、验证和确认的目的2025/2/10李宏业62025/2/107三、分析仪器确实认和校验风险分析仪器确认的内容和要求系统适应性试验变更控制校验分析仪器确认的内容和要求风险分析采用FMEA失败模式分析2025/2/10李宏业82025/2/109分析仪器确认的内容和要求2025/2/1010分析仪器确认的内容和要求DQ－续供给商的选择－根据用户需求选择－供给商有研发、生产和检测的质量系统－供给商可以提供充分的安装、维修效劳和培训支持－供给商审计－样品检测－其他用户的信息

2025/2/1011分析仪器确认的内容和要求IQ收集在用户现场安装所需要的所有信息，包括:－系统描述:如：生产商、型号、序列号、软件版本等，必要时用图示；－仪器的转运：保证仪器、软件、使用手册、备品备件、和其他配件到达用户时符合定购时的要求并且无损坏；已有仪器应备有使用手册和验收文件2025/2/1012分析仪器确认的内容和要求IQ-续－公共设施/设备/环境：确认仪器安装位置满足生产商要求的环境，常识性的判断；－网络和数据储存：确认网络连接和数据储存功能正常－组合安装：组合安装复杂的仪器最好由供给商或有资质的工程师进行，安装后进行初始的诊断和测试，测试的方法和标准由供给商提供，任何异常现象都应记录。2025/2/1013分析仪器确认的内容和要求IQ-续－建立校验方案－建立预防性维保方案－确认有关操作的SOPs－确认IQ操作人员经过专业培训2025/2/1014分析仪器确认的内容和要求OQ：－固定参数：检测仪器不会发生变化的固定参数，如：长、宽、高、重量等。如果用户对供给商提供的这些参数的标准满意，可以省略；不需要再检测。*固定参数确实认也可以在IQ中进行－平安数据处理：如：储存，备份和存档等2025/2/1015分析仪器确认的内容和要求OQ-续－仪器功能测试：对仪器的重要功能进行测试证明仪器可以按照生产商和用户的要求运行；重要参数应根据不同仪器及不同使用目的选择，其标准可以参考供给商提供的信息。－有些OQ的测试参数在日常使用过程中不需定期重复进行－仪器发生大修或改造需重做OQ2025/2/1016分析仪器确认的内容和要求OQ－续Casestudy—HPLC泵流速梯度线性检测器波长准确度柱烘箱温度峰面积的准确度峰保存时间的准确度2025/2/1017分析仪器确认的内容和要求PQ－性能检查：建立一系列的检查证明仪器的性能符合预期的使用目的；结合用户实际使用方法的系统适用性进行；定期进行，周期根据仪器的状况和历史数据制定：日、周、月、年系统适用性可做为补充但不能替代2025/2/1018分析仪器确认的内容和要求PQ－续－预防性维保和维修：根据PQ测试的结果对仪器进行维保或维修；制定定期维保规程〔PM〕；维修或维保后进行相应的PQ－制定操作、校验和维保SOP：建立仪器使用日志，记录所有维保和校验活动－用户现场进行2025/2/1019分析仪器确认的内容和要求PQ－续HPLC－PQ关键参数进样体积精密度(<1%RSD)进样体积的线性(有时)进样影响(使用空白;结合特定方法)流速精密度(<0.5%RSD)柱烘箱温度(<0.5%RSD)检测器响应线性(使用对照品;结合特定方法)信噪比(稀释对照品和空白;结合特定方法)2025/2/1020软件的验证分类－固件－仪器控制、数据获取和处理软件－独立软件2025/2/1021软件的验证固件－计算机化的分析仪器含有的配有低水平软件的集成芯片。－操作人员通过固件操作仪器－用户不能改变固件的设计和功能－仪器的一局部－与仪器确实认仪器完成－固件版本变更应遵循变更控制程序2025/2/1022软件的验证仪器控制，数据读取和处理软件－计算机化仪器中负责仪器控制、数据读取和处理的软件－生产商进行DQ，提供验证报告－用户现场进行IQ/OQ/PQ2025/2/1023软件的验证独立软件－操作系统应当使用众所周知的操作系统在硬件验收测试和设备IQ中记录名称和版本号新版操作系统在使用之前应进行评估，并且应考虑新系统、修订系统或删除系统后对应用的影响；在这种情况下应进行应用软件的再测试，特别是系统发生重要的升级之后2025/2/1024软件的验证－应用软件生产商进行完整的验证不必验证软件包，验证应集中在应用上需要验证的内容系统需求和功能应用程序使用高级语言或宏指令编制数据的完整性、正确性和可靠性操作程序2025/2/1025系统适用性SST设备、软件和分析的运行和被分析的样品构成了完整的系统在分析样品前，分析过程中对系统的检查以保证系统运行的完整性系统的精密度别离参数系统适用性应结合确认参数进行2025/2/1026系统适用性SSTHPLC－SST实验工程取决于方法的种类和目的建议在样品分析前和分析过程中进行目标物质峰的别离度>2进样精密度RSDof<1%RRT〔如果有别离度不必做〕托尾因子<2理论塔板数对称因子2025/2/1027变更控制已确认仪器的硬件或软件发生变化时进行根据变更的程度决定是否重新进行确认固件、仪器控制、数据读取和处理软件的更换应对受影响的仪器进行完整的再确认应遵循变更控制程序2025/2/1028校验计量器具A类国家强制检定的计量器具和公司内最高标准器，例如列入强制检定目录的计量器具B类对产品质量和工艺控制有严格要求时使用的计量器具，可自行校准对计量数据有准确度要求的计量器具固定安装的，对计量数据准确度要求较高但平时不允许拆装的计量器具2025/2/1029校验计量器具C类一次性检定后可连续使用直至报废的计量器具，可自行校准固定安装、与设备配套不可拆卸的计量器具无准确度要求的指示性计量器具2025/2/1030校验2025/2/1031校验不合格计量器具的处理不合格计量器具已损坏过载或误操作显示不正常功能出现可疑情况超过检定周期封签的完整性被破坏2025/2/1032校验处理方法立即停用并做好标记重新检定合格后才可继续使用重新检定仍不合格者禁止使用并执行偏差管理程序2025/2/1033校验周期校验的管理方法数量较少、精密度较高的仪器仪表-送国家计量部门检定数量多、较为通用的器具由生产商或代理效劳商进行校验在线控制用仪表自行编制规程进行管理非关键部位的指示性仪表常规检查，运行正常即可2025/2/1034

试验仪器的分类A组－通过肉眼观察其是否符合用户需求－不需独立确实认程序－光学显微镜、磁性搅拌器、研钵和研槌、氮气发生器、烘箱、涡流混合器等2025/2/1035试验仪器的分类B组－通过仪器的SOP可以判断是否符合用户需求－安装相对简单－错误产生的原因可以通过简单的观察发现－天平、培养器、熔点测定仪、马弗炉、pH计、移液管、冰箱、热电偶、粘度计、滴定仪等2025/2/1036试验仪器的分类C组－用户需求确实认复杂专业与应用相结合－安装过程复杂需专业人员进行或协助－完整确实认DQ/IQ/OQ/PQ－原子吸收仪、差示扫描量热计、二极管阵列检测器、电子显微镜、元素分析仪、GC、HPLC、MS、近红外分光光度计、紫外可见分光光度计、x光衍射分光光度计等2025/2/1037总结DQIQOQPQ购买前每台仪器的安装安装后/重大维修后定期进行活动保证供应商DQ系统描述固定参数预防维保和维修保证生产商提供充足的支持仪器运输SOPs-操作、校验，维保仪器适合用户使用要求公用设施/环境网络和数据储存安全数据储存、备份、归档组合安装功能测试性能测试2025/2/1038总结四、设备验证风险分析URS的编制设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ性能确认PQ验证结论及变更2025/2/10李宏业39设备确认的内容和要求风险分析采用FMEA失败模式分析2025/2/10李宏业40四、设备验证-URS设备要求及定义(URS)设备验证应开始于设备的要求及定义阶段。该阶段决定了设备的设计与开发，决定了设备的使用功能，是设备进行进一步验证的根底。2025/2/10李宏业41四、设备验证-URS2025/2/10李宏业42四、设备验证-DQ2025/2/10李宏业43四、设备验证-IQ安装确认(IQ)确认设备和系统是按照设计安装的，并符合设备和系统设计要求和标准。安装确认工程包装确认，尤其是对一些精密测量仪器。要求包装不破损,不损坏设备外表及仪器精度。设备确认，确认设备名称、型号、生产厂家、合同号等关键信息符合合同要求。设备部件确认，包括：设备零部件、备品备件、测量仪器、模具、辅助设备等符合用户要求。仪器仪表局部确认，设备中的仪器仪表，厂家已校验合格，其使用范围及精度符合使用要求。2025/2/10李宏业44四、设备验证-IQ2025/2/10李宏业45四、设备验证-IQ程序文件制订预防维修程序及方案润滑程序及方案偏差概述及采取的措施所有的偏差必须得到有效处理后，验证方可进入下一步骤2025/2/10李宏业46四、设备验证-OQ运行确认(OQ)运行确认是确认设备/系统的每一局部功能能在规定的标准范围内稳定的运行。运行确认在正式产品生产前进行，一般采取空机运行的方式，必要时可使用一些试机料、空白料进行实验。运行确认应在完成安装确认并已得到认可后进行。2025/2/10李宏业47四、设备验证-OQ运行确认工程测试仪器校准，校验结果应符合仪器本身的精度标准〔通用标准或生产厂家所提供的标准〕及使用精度要求。设备/系统各局部功能测试指示器，互锁装置和平安控制检测报警器检测断电和修复，断电后要求贮存的信息、参数等不得丧失；如有后备电源，应能够及时发挥作用等。注：运行确认时设备应尽量在最大能力下运行。2025/2/10李宏业48四、设备验证-OQ程序文件制订设备标准操作程序设备清洁程序偏差概述及采取的措施2025/2/10李宏业49四、设备验证-PQ性能确认〔PQ〕性能确认是对设备／系统在实际使用环境下，对其实际运行效果进行的系统性确认。性能确认应在完成运行确认并已得到认可后进行。2025/2/10李宏业50四、设备验证-PQ性能确认〔PQ〕生产设备：对所生产的产品质量确实认〔工艺验证〕。公用设施：运行效果确认，如：HVAC系统，包括温湿度测试、尘埃粒子测试、微生物测试等。检验设备：检验效果测试。注:性能确认应在相同条件下连续重复三个周期以上，以确认设备／系统运行的稳定性。2025/2/10李宏业51四、设备验证-PQ最后结论确实定；偏差概述及采取的措施2025/2/10李宏业52四、设备验证-变更控制变更控制1.设备发生变更；2.设备日常使用后的磨损〔定期验证〕；3.其它附属设施的变更可能影响设备的变更；4.变更后的验证和校验2025/2/10李宏业532025/2/1054五、验证实例：

空调净化系统验证－设计确认系统流程设计系统配置要求系统的设计参数温湿度洁净级别压差换气次数自净时间系统自动保护和报警装置与URS的比照确认李宏业542025/2/1055空调净化系统验证－安装确认系统图纸和文件施工安装图送风平面图回风平面图排风平面图操作手册空调机组冷冻机臭氧消毒器李宏业552025/2/1056空调净化系统验证－安装确认空调机组的安装确认部件的材质过滤器加热器表冷器公用介质连接电源冷却水蒸汽空调箱的密封性李宏业562025/2/1057空调净化系统验证－安装确认风管制作与安装管道材料保温材料风管走向风管检漏风管及空调设备的清洁安装前保护先清洁再安装管道、过滤器风机开启运行一段时间再安装高效过滤器李宏业572025/2/1058空调净化系统验证－安装确认高效过滤器的检漏扫描法将风速仪放于距过滤器2cm处，沿着过滤器内边框整个断面封头和安装框架处来回扫描，扫描速度为5—20mm/s，过滤器风速不应有突降或突升的现象PAO法PAO,Poly-Alpha-Olefin聚α烯烃DOP〔邻苯二甲酸二辛酯〕：由于具有致突变的作用，目前的应用在逐步被PAO取代李宏业582025/2/1059如上图，PAO法测得的是高效过滤器的穿透率李宏业592025/2/1060空调净化系统验证－安装确认高效过滤器检漏部位过滤器的滤材滤材与其框架的连接过滤器与墙壁或顶棚之间高效过滤器检漏用仪器气溶胶发生器气溶胶光度计李宏业602025/2/1061空调净化系统验证－安装确认安装确认形成的文件操作SOP清洁SOP消毒SOP洁净度测试SOP维修效劳人员培训李宏业612025/2/1062空调净化系统验证－运行确认空调设备的调试空调器风机转速、电流、电压初中效过滤器压差加热盘管冷却盘管除湿器风机转速、电流、电压蒸汽压力再生温度李宏业622025/2/1063空调净化系统验证－运行确认高效过滤器风量及气流流向的测定风速X采样点截面积法

矩形风口条形风口风量仪测定风量李宏业632025/2/1064空调净化系统验证－运行确认气流流型测定〔烟雾法〕可使用可见的白色或黄色烟雾测定过程应将流型进行拍照，用以判断烟雾应形成流线，不应发生较明显的回流；如有微小回流，不应回流到关键的工作区域动态测定时，烟雾也不应发生较明显的回流；如有微小回流，不应回流到关键的工作区域空调调试及空气平衡换气次数风压温湿度李宏业642025/2/1065空调净化系统验证－运行确认气流流型乱流〔紊流〕单向流〔层流〕李宏业652025/2/1066李宏业2025/2/1067空调净化系统验证－性能确认悬浮粒子测定应详细规定采样点数目每个采样点的采样次数采样时间采样量〔每次采样量应大于28.3L〕根据实际情况绘制采样点分布图李宏业672025/2/1068空调净化系统验证－性能确认微生物测定沉降菌〔培养皿法〕浮游菌〔浮游菌采样器〕注意！欧洲药典中关于微生物培养的内容〔培养条件、培养时间、培养基种类〕与中国药典有所不同；用到的培养基需进行灵敏度试验欧洲药典中的条件和时间细菌30-35℃，120h霉菌和酵母菌20-25℃，120h李宏业682025/2/1069空调净化系统验证－性能确认三态下自净时间确实认选择产品暴露区域和风险较大的代表性区域进行测定空气净化系统在停机的前提下，执行空调机组操作规程，开机运行对净化车间的空气进行净化分别在运行10分钟，20分钟，30分钟，40分钟等多个时间段进行采样监测，根据检测结果来确定洁净系统的自净时间检测尘埃粒子和微生物每个取样点需要检测三次，每天做一次李宏业69六、计算机系统验证GMP相关计算机化系统应进