抗凝药物治疗和预防缺血性卒中的进展

抗凝药物治疗与防止缺血性卒中的进展

天津医科大学总医院神经内科周广喜

缺血性卒中抗栓的特异性治疗

抗血小板抗凝治疗溶栓抗凝药物在脑梗死急性期应用历史19JawMclean和

WilliamHenryHowell发明了肝素，1935年-1937年初次应用于抗凝的临床试验，1960s广泛应用于多种血栓性疾病。1978年低分子肝素问世，1987年被美国FDA同意上市，与一般肝素相比更安全，生物半衰期长，不易引起出血并发症等。急性脑梗死抗凝治疗的作用机制防止初期卒中复发(再血栓栓塞)，制止神经症状的恶化(防止血栓延长)改善卒中预后(改善微循环和血供)急性脑梗死抗凝治疗的现实状况尽管指南没有推荐,抗凝治疗急性脑梗死在国外仍然十分普遍。1998年Brass专家通过一项临床调查发目前美国的教学医院仍使用肝素抗凝疗法的占10%，而在其他医疗机构竟达90%以上。36北美医学中心的调查显示共有497例急性脑梗死的患者使用了静脉肝素治疗，占同期病人的29%，不一样医院分布率（0%-88%)。使用静脉肝素的神经病学家美国280人，加拿大270人。

Stroke.;37:3054-3055.抗凝治疗急性脑梗死的争论焦点抗凝治疗缺血性脑卒中与否无效？对不一样的卒中亚型与否应区别看待？与老式抗凝药物相比较，新型抗凝药与否安全有效？近年来不停涌现的循证医学证据

为卒中急性期的治疗提供诊治根据循证指南实践现代医学模式ADVANCEWARSSMATCHATROCAPSPARCL系列亚组ASAPSPARCL三个大样本、随机、对照肝素和低分子肝素治疗急性脑梗死的临床试验成果NOIST4895例CAST10320例

TOAST628例急性脑梗死抗凝治疗疗效分析StudiesRef.MedicationsControlPt#BenefitRetrospectiveDukeatal.1986IVheparinPlacebo225NoTOASTJAMA1998IVdanaparoidPlacebo1268NoHAESTLancet2000SQdalteparinASA449NoTAISTLancet2001SQTinzaparinASA1486NoTOPASStroke2001SQcertoparinDosing404NoFISSNEJM1995SQnadroparinPlacebo312yesFISS-bisCerebrovascularDis1998SQnadroparinPlacebo766NoLargearteryocclusivediseaseLancetNeurol.2007SQnadroparinASA353NoCardioembolicStroke(Meta-Analysis)Paciaronietal.Stroke2007HeparinorLMWHPlacebo4624NoCochrane系统评价成果纳入24RCT，共23748例患者，药物包括一般肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂等，其Meta分析显示，抗凝治疗不能减少随访期的病死率和致残率，能减少脑卒中的复发率肺栓塞及深静脉血栓形成，但被症状性出血所抵消。CochraneDatabaseSystRev大动脉粥样硬化亚型分析（TOAST)

（N=230）

Percentwithfavorableoutcome

50-99%occlusionDanaparoid77.355.3Placebo66.138.0

p=0.18P=0.15AHA/ASA指南提议不提议使用紧急抗凝来防止初期卒中复发、制止神经功能恶化或改善预后。但假如其他资料证明初期抗凝治疗对大动脉血栓形成或心源性脑栓塞有效，该提议将会变化。中国急性缺血卒中有关抗凝的推荐意见对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地初期进行抗凝治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）有关少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险，效益比后谨慎选择（Ⅳ级推荐，Ｄ级证据）特殊状况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24小时后使用抗凝剂（Ⅰ级推荐，B级证据）急性脑梗死疗效评价

抗凝药物的作用靶点及发展历史2008年p.oⅡ和Ⅹ因子抑制剂2002年

磺达肝素iv（ATⅢ+Ⅹa）1990年阿加曲班iv（Ⅱ）1980年低分子肝素ih（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）1940年华法令p.o(Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,C,S)1935年普通肝素iv（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）多靶点向单一靶点发展美国AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中初期管理指南美国指南有关抗凝药物治疗的新推荐Atpresent,theusefulnessofargatrobanorotherthrombininhibitorsfortreatmentofpatientswithacuteischemicstrokeisnotwellestablished

Theseagentsshouldbeused

inthesettingofclinicaltrials.TheusefulnessofurgentanticoagulationinpatientswithseverestenosisofaninternalcarotidarteryipsilateraltoanischemicstrokeisnotwellestablishedIIb

/BNEWIIb

/BNEW美国指南对直接凝血酶克制剂的背景评论Directthrombininhibitorsmaybeusefulinacuteischemicstrokebecauseoftheiractionsthatlimitthrombosis.Thesemedicationscouldbeconsideredasanalternativetoanticoagulants,andtheycouldbeadministeredtothosepeoplewhodevelopheparin-associatedthrombocytopenia.美国指南对阿加曲班的背景简介AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperiortoheparininreducingmortalityandimprovingoutcomesafterstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousandintraarterialfibrinolysiswasalsoreported.Additionalresearchisongoingregardingtheroleofargatrobaninthetreatmentofpatientswithacutestroke.Stroke.January31,;Argatroban直接凝血酶克制剂新选择重要特点分子量小527，克制血凝块中的凝血酶半衰期短，停药恢复快直接克制凝血酶，不受ATⅢ影响与肝素抗体无交叉反应，不引起HIT阿加曲班的药代动力学

血药浓度静脉用药后1-3小时，可达稳态血药浓度。半衰期很短（终端清除半衰期为39-51min），停药后短期APTT或者ACT即可恢复。代谢肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，不受肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。PathophysiolHaemostThromb;32(suppl3):23–28肝素低分子肝素分子量527120005000左右抑制血栓中凝血酶+++00抗凝血酶依赖非依赖依赖依赖半衰期39－51分钟受剂量影响3.5h作用方式可逆不可逆不可逆清除部位肝脏肾脏肾脏出血倾向弱强弱与肝素类药物比较Argatroban国内外应用进展治疗30天内，阿加曲班高、低剂量组颅内出血发生率与安慰剂组相似。结论：阿加曲班可认为急性缺血性脑卒中患者提供安全的抗凝。Stroke.;35:1677-1682美国多中心安全性研究成果

凝血酶克制剂，如阿加曲班，与肝素相比具有直接克制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在长处。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无明显性增高，提醒安全。中国急性缺血性脑卒中防治指南

自5月～12月，全国19家医院开展了阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中安全性和有效性的多中心、随机、开放性临床研究。成果表明，阿加曲班可以改善急性缺血性脑卒中患者的预后及生活质量，并具有较高的安全性。阿加曲班合用于发病<48h的缺血性脑卒中急性期患者。阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用提议

《中华老年心脑血管病杂志》,12(9):785～788应用阿加曲班治疗急性缺血性

脑卒中的临床规范提议适应证:阿加曲班合用于发病<48h的缺血性脑卒中急性期患者，尤其是已经明确的动脉夹层和初期进展性急性缺血性脑卒中，后循环缺血不合适溶栓治疗的，动脉源性脑卒中，短暂性脑缺血发作，心房颤动，心房黏液瘤患者。抗凝药物在非心源性缺血性卒中二级防止中应用的现实状况中国指南推荐意见：对于非心源性缺血性卒中和TIA患者，不推荐首选口服抗凝药物防止脑卒中和TIA复发。（Ⅰ级推荐；A级证据）美国指南推荐意见：对于非心源性缺血性卒中和TIA患者，推荐使用抗血小板药而不是口服抗凝药来减少卒中复发及其他心血管事件的风险。（Ⅰ级推荐；A级证据）口服抗凝药在非心源性缺血卒中应用的循证医学证据SPIRIT(TheStrokePreventioninReversibleIschemiaTril)1316例VKA(INR2.0-4.5）与阿司匹林30mg/d相比，出血风险增长，提前终止。ESPRIT试验中等剂量VKA(INR2.0-3.0）与单用阿司匹林（30-325mg）相比，缺血事件虽然较低,（没记录学意义，HR0.73,95%CI0.52-1.01）但出血风险明显增高（HR2.56,95%CI1.48-4.43），提前终止。WARSS2206例华法令（INR1.4-2.8）阿司匹林325mg/d,在防止复发和死亡无差异（VKA17%；ASA16%);大出血的概率也没有差异（2.2%，1.5%）。WASID证明VKA(INR2.0-3.0）颅内动脉狭窄不小于50%，与阿司匹林相比终点事件无差异。口服抗凝药在心源性缺血脑卒中的二级防止中占有重要的地位与安慰剂相比，华法令使卒中相对危险下将68%抗凝与抗血小板疗法在心源性卒中疗效比较疾病风险率

(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房颤是卒中强烈的独立危险原因PreventionofAtrialFibrillation-RelatedStrokePreventionofAtrialFibrillation-RelatedStroke抗凝药物防止心源性缺血卒中的指南推荐缺血性卒中约20%由心源性栓塞引起。其中约半数为非瓣膜病性AF，1/4为瓣膜性心脏病，左心室附壁血栓约占1/3。对于AF的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用合适剂量的华法令口服抗凝治疗，以防止再发的血栓栓塞事件。INR目的值在2.0-3.0(Ⅰ级推荐,A级证据）对瓣膜性心脏病推荐使用华法令抗凝治疗包括风湿性二尖瓣病变、二尖瓣关闭不全。（Ⅲ级推荐,C级证据）对于有人工机械瓣膜或生物瓣膜的缺血卒中或TIA患者推荐华法令抗凝（Ⅱ级推荐，B级证据）对于扩张性心肌病的缺血卒中或TIA患者推荐华法令抗凝或抗血小板治疗。（Ⅲ级推荐,C级证据）存在众多食物和药物之间的互相作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用1.Adaptedfrom:HylekEM,etal.NEngJMed.1996;335(8):540–546;2.HylekEMandSingerDE.RiskFactorsforIntracranialHemorrhageinOutpatientsTakingWarfarin.AnnInternMed.1994;120(11):897–902.治疗窗狭窄+药代动力学多样性+药物间互相作用=OAC治疗的局限性1,2Oddsratio05.06.08.0Internationalnormalizedratio(INR)1.02.03.04.07.05.015.010.0卒中颅内出血1.0华法令安全治疗窗窄VKAstargetmultiplefactorsinthecoagulationpathway

TFⅦaⅨaⅩaⅡⅡaⅩⅦⅨVKAVKAVKAVKAsinhibitthesynthesisofcoaglationFactorsⅡ,Ⅶ,ⅨandⅩ新型抗凝药物的选择作用靶点TF/ⅦaⅹDabigatranArgatrobanFibringenFⅨⅨaⅹaⅡⅡaFondaparinuxLMWHATATuFHTF/ⅦaⅹRivaroxabanApixabanEdoxabanBetrixabanYM150DarexabanDabigatranArgatrobanLepirudinBivalirudinFibringenⅨⅨaⅹaⅡⅡaLMWHATATuFHFibinNewOACsforstrokepreventioninAF:

clinicaltrialoverviewOACphaseⅡstudiesphaseⅢstudies

DirectthrombininhibitorsDabigatranPETRORE-LY

RELY-ABLEDirectFactorⅩainhibitorsRivaroxaban

ROCKETAFJ-ROCKETAFApixabanphase

Ⅱsafety(Japan)ARISTOTLEAVERROES

AVERROES-LTOLEEdoxaban

phase

Ⅱsafety(Asia)ENGAEAF-TIMI48

phase

Ⅱdose-findingPreventionofAtrialFibrillation-RelatedStrokeR非瓣膜性房颤（至少一项卒中危险因素）华法林(INR2.0-3.0)N=6000达比加群

110mgb.i.d.N=6000达比加群

150mgb.i.d.N=6000重要目的：不劣于华法林平均随访2年（1-3年）重要终点：卒中+外周栓塞44个国951个中心18113例达比加群：RE-LY研究RE-LY试验疗效比较成果美国AHA针对新型抗凝剂的新提议达比加群可作为华法林的有效替代剂，可以有效防止阵发性或持续性心房颤动患者所致的卒中和其他系统栓塞的发生，防止有无人工心脏瓣膜或有明显血流动力学变化的心脏瓣膜病患者，严重肾衰患者（肌酐清除率≤15ml/min)，严重肝脏疾病（凝血功能障碍）患者其他系统栓塞症或卒中危险原因的发生。Ⅰ类推荐，B级证据新提议加拿大:750美国:1,932墨西哥:168芬兰:16立陶宛:245丹麦:123匈牙利:237荷兰:161乌克兰:1,011保加利亚:678瑞典:28挪威:49罗马尼亚:783U.K.:159比利时:96瑞士:7法国:71西班牙:250德国:530奥地利:32意大利:139希腊:29土耳其:101以色列:189波兰:528捷克:598巴拿马:0智利:287秘鲁:84哥伦比亚:268巴西:483委内瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄罗斯:1,292中国:496印度:269韩国:204台湾:159香港:73泰国:87菲律宾:368马来西亚:51新加坡:44A澳大利亚:242新西兰:116NEnglJMed;365:883-891RocketAF入选病例

45个国家,1178家中心,14,264例患者RivaroxabanBackground

Direct,specific,competitivefactorXainhibitorHalf-life5-13hoursClearance:1/3directrenalexcretion2/3metabolismviaCYP450enzymesOral,oncedailydosingwithoutneedforcoagulationmonitoringStudiedin>25,000patientsinpost-op,DVT,PEandACSpatientsRivaroxabanFibrinFibrinogenXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIAdaptedfromWeitzetal,;利伐沙班与华法令疗效的比较——终点事件发生率EventRatesareper100patient-yearsBasedonProtocolCompliantonTreatmentPopulationNo.atrisk:Rivaroxaban69586211578654684406340724721496634Warfarin70046327591155424461347825391538655WarfarinHR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-valueNon-Inferiority:<0.001DaysfromRandomizationCumulativeeventrate(%)RivaroxabanRivaroxabanWarfarinEventRate1.712.16利伐沙班组华法林组事件发生率或N(率)事件发生率或N(率)HR

(95%CI)P-值大出血事件血红蛋白下降>2g/dL

输血(>2单位)

重要器官出血出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003颅内出血55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019

脑实质37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060

脑室内2(0.02)4(0.04)

硬膜下14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051

蛛网膜下腔4(0.04)1(0.01)

事件发生率为每10