AIDS抗病毒治疗课件

AIDS抗病毒治疗

重庆市公共卫生医疗救治中心重庆市传染病医院重庆市结核病治疗中心黄成瑜

@163.comAIDS抗病毒治疗什么是艾滋病？艾滋病：获得性免疫缺陷综合征

Acquired－

获得性

Immune－免疫

Deficiency－缺陷

Syndrome－综合征

AIDSAIDS抗病毒治疗Human人类Immunedeficiency免疫缺陷Virus病毒艾滋病病毒：人类免疫缺陷病毒HIVAIDS抗病毒治疗在人类共同的努力下，艾滋病已不再是当年人们眼中的超级癌症。虽然艾滋病仍然无法根治，但通过高效抗病毒药物治疗（鸡尾酒疗法）后，可以非常有效地控制病情的发展，延长生命，长期存活。我国“四免一关怀”政策规定：抗病毒治疗免费。艾滋病可以治疗吗？AIDS抗病毒治疗艾滋病的自然史和分型

AIDS抗病毒治疗Newvirusassembly1-3DaysAIDS抗病毒治疗艾滋病的自然史5.艾滋病期严重机会性感染、肿瘤1.受感染2.急性感染期

感染后1-6周，类感冒样症状

2－4周后，抗体阳转（窗口期）3.无症状潜伏期

平均8～10年6.死亡4.艾滋病前期

较轻微的机会性感染AIDS抗病毒治疗

HIV感染自然史LymphocytesCD4N/mm3sang800400*Primo-infection*Réplicationviraleintense*Contrôleimmunitaire

Equilibre

*Deficitimmunitaire*Réplicationviraleintense, pluspertecontrôleimmunitaire

CD4Stabilité:-virologique-immunologique-cliniqueEvènementscliniques

ChargeviraleVIHAIDS抗病毒治疗免疫功能与机会性感染的相关性

years200CD4counts白念菌带状疱疹卡波济肉瘤淋巴瘤卡氏肺孢子虫弓型体CMVMAC48艾滋病期HIVload210AIDS抗病毒治疗

实验室重要指标及其检测HIV抗体——HIV感染诊断的金标准

初筛试验（ELISA、PA、金标）确认试验（蛋白印迹法）CD4细胞计数

流式细胞仪病毒载量

bDNA检测、核酸检测AIDS抗病毒治疗艾滋病的治疗方法1、一般治疗：休息、加强营养2、免疫调节治疗3、抗病毒治疗

HAART高效抗逆转录酶病毒疗法(鸡尾酒疗法)

香港经验：

90%患者体内病毒数量低于可被测量水平

75%患者可正常工作4、抗机会性感染治疗AIDS抗病毒治疗HIV感染的三种转归GC/HIV/99VirusCD4CD8CD4CD4CD8CD8VirusVirus典型病程：8年（70-80%）快速进展:4-5年(10-15%)长期无进展:>10y:(5%)AIDS抗病毒治疗艾滋病期

(1)原因不明的持续不规则发热38℃以上，＞1个月(2)慢性腹泻次数多于3次/日，＞1个月(3)6个月之内体重下降10％以上(4)反复发作的口腔白念珠菌感染(5)反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染(6)肺孢子虫肺炎(PCP)(7)反复发生的细菌性肺炎AIDS抗病毒治疗艾滋病期(8)活动性结核或非结核分支杆菌病(9)深部真菌感染(10)中枢神经系统占位性病变

(11)中青年人出现痴呆

(12)活动性巨细胞病毒感染

(13)弓形虫脑病(14)青霉菌感染

(15)反复发生的败血症

(16)皮肤粘膜或内脏的卡波氏肉瘤、淋巴瘤

AIDS抗病毒治疗核甘类反转录酶抑制剂

（NRTIs）通用名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)齐多夫定Didanosis(DDI)去羟肌苷Zalcitabine(DDC)扎西他滨Stavudine(D4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韦Combivir(AZT+3TC)双汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三协维（商品名）AIDS抗病毒治疗非核甘类反转录酶抑制剂（NNRTIs）

通用名中文名Nevirapine(NVP)奈韦拉平

Efavirdine(EFV)依非韦伦etravirine,Intelence

AIDS抗病毒治疗蛋白酶抑制剂

（Proteaseinhibitor））通用名中文名Saquinavir(Fortovase或Invirase)沙奎那韦（软胶囊或硬胶囊）Indinavir(IDV)印地那韦

Ritonavir(RTV) 利托那韦Nelfinavir(NFV) 奈非那韦Amprenavir(APV) 安普那韦Lopinavir/ritonavir 洛匹那韦/利托那韦darunavir,Prezista+rAIDS抗病毒治疗治疗时机的选择

临床表现

CD4细胞计数

治疗方案

急性感染期

无论CD4细胞计数为多少

建议治疗

无症状感染期

＜

350/mm3≥350/mm3

治疗是否需要治疗据患者个体情况而定，存在以下情况时考虑治疗：高病毒载量（>100000copies/ml），CD4计数下降较快（每年降低>100/μL）、心血管疾病高风险、合并HBV/HCV感染、HIV相关肾脏疾病、MTCT艾滋病相关症状无论CD4细胞计数为多少

治疗

AIDS抗病毒治疗减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能减缓疾病的进程减少药物的毒副作用防止耐药的发生终极目标：延长生命并提高生活质量HAART的目的AIDS抗病毒治疗延迟治疗的益处避免影响生活质量(如不方便)避免药物不良反应延缓耐药的产生当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地

AIDS抗病毒治疗延迟治疗的危险导致免疫系统的损害不可逆转抑制病毒的复制可能更困难可能增加HIV传播的危险性AIDS抗病毒治疗早期治疗的益处较早控制并维持病毒的低复制延缓或防止免疫系统的破坏降低病毒完全耐药的危险性减少HIV传播的危险

AIDS抗病毒治疗早期治疗的危险因药物治疗导致的生活质量下降药物副反应的累积如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药未来抗病毒治疗的选择余地有限抑制了机体的特异性免疫反应AIDS抗病毒治疗国外的研究表明:

CD4>350/mm3或HIV-RNA<55000拷贝/ml（RT-PCR法）的HIV感染者，约15%在3年内进展为艾滋病（AIDS），并且治疗后仍可获得免疫重建。当CD4<200/mm3时开始治疗，它的死亡率大大地上升。CD4在200-350/mm3与CD4>350/mm3相比，死亡率有所上升，但是统计学没有显著性差异。AIDS抗病毒治疗一线抗病毒治疗方案AZTNVP

3TCd4TEFVAIDS抗病毒治疗

治疗的目标CD4count(cells/mm3)PlasmaHIV-RNA(copies/ml)AZT/3TC/EfavirenzVL<50MonthsontripletherapyGoalisundetectableviralloadAIDS抗病毒治疗疗效观察合理的有效药物组合及良好的依从性，用药后应达到：1.4周内病毒载量下降1log2.4-6个月内病毒载量降到敏感的检测方法的可检测限以下（undetectable）3.CD4数目逐渐上升4.不发生新的机会性感染，原有的机会性感染不复发AIDS抗病毒治疗换药的指征经HAART治疗4周后，血浆中病毒载量比原水平降低没有超过1.0log。经HAART治疗6个月后，血浆中病毒载量没有降至“测不出”的水平（〈50拷贝数/ml）。血浆中病毒载量经HAART治疗已达到“测不出”的水平后又出现上升。提示出现了药物抵抗。除外并发感染、疫苗接种、检测方法的改变，血浆病毒载量从最低点上升3倍或更高。CD4细胞持续性减少并出现临床恶化。因毒副作用太大而不能坚持服药的。AIDS抗病毒治疗换药的注意事项

决定换药或采用一组新的治疗药物，应该由有丰富临床经验的医师决定。因药物的毒副作用引起病人的依从性差时，则可单一更换药物。如果病毒载量反弹，应考虑产生药物耐受性的可能，经药物抵抗实验证实，可更换具有耐药性的单一药物。AIDS抗病毒治疗换药的注意事项Indinavir和ritonavir，nevirapine和delavirdine易产生交叉耐药，如治疗失败，避免选择相互替换。

一般来讲，对治疗失败者，不能更换一种药物或仅仅增加一种药物，最好更换全部三种新药或至少更换二种新药物。如果患者不能选择更换新药，在某些情况下，如果治疗已取得了部分疗效，继续按原方案治疗，也是合理的。AIDS抗病毒治疗药物潜在毒性和WHO推荐的替换用药药物毒性药物替换AZT持续的胃肠道反应或严重的血液系统毒性d4Td4T神经障碍或胰腺炎AZT脂肪萎缩AZT或TDF或ABCNVP严重的肝脏毒性EFV严重的皮疹（不威胁生命）EFV威胁生命的皮疹LPV/r或IDV/rEFV持续的CNS毒性NVPAIDS抗病毒治疗临床治疗失败免疫学治疗失败

病毒学治疗失败数周-数月治疗失败的确定

AIDS抗病毒治疗病毒学治疗失败病毒抑制不完全病毒反弹光点现象（blips）AIDS抗病毒治疗病毒抑制不完全

24WVL>400C/ml48wVL>50C/ml1个月VL下降＜1logc/ml绝大多数病人治疗1-4W后就可以AIDS抗病毒治疗病毒反弹开始为病毒抑制，但此后反复多次检测病毒载量阳性

50-500，500-1000，>5000,>10000光点现象（blips）单次病毒载量达到50-200c/ml。需重复检测，通常认为是与临床治疗相矛盾的实验室误差持续病毒载量升高才是病毒学治疗失败AIDS抗病毒治疗免疫学失败

治疗后第一年，CD4增加不到25-50/mm3，或降低至治疗前基线水平以下注：患者在接受抗病毒治疗后的第一年，CD4+T淋巴细胞计数平均涨幅应该约为150/mm3

基线低治疗效果也较差刚刚开始治疗的一段时间涨幅大，而后的上升较小AIDS抗病毒治疗临床治疗失败需要除外免疫重建炎性综合征（IRS）定义：与免疫恢复相关的非典型炎症疾病多种机会性病原体与特异性免疫恢复相关（如TB、CMV、MAC、HCV等）发生在1W-数月，多发生在8周内治疗后发生和原机会性感染加重AIDS抗病毒治疗临床治疗失败抗病毒治疗后至少3个月后出现复发或出现新发的机会性感染新发或者复发WHO临床分期Ⅳ期疾病AIDS抗病毒治疗WHO临床Ⅳ期

严重疾病期（艾滋病）

HIV消耗综合征肺孢子菌肺炎反复严重的细菌性肺炎慢性单纯疱疹感染（超过一个月的口腔、生殖器或肛门直肠感染，或者任何的内脏器官感染）食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支气管或肺部真菌感染）肺外结核卡波济肉瘤巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染）弓形虫脑病HIV脑病肺外隐球菌感染（包括脑膜炎）播散性非结核分枝杆菌感染进展性多灶性脑白质病慢性孢子虫病慢性等孢子虫病播散性真菌病（肺外组织胞浆菌病或者球孢子菌病）复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病）淋巴瘤（脑部淋巴瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤）侵袭性宫颈癌非典型播散性利什曼原虫病有症状的HIV相关性神经炎或者心肌炎

AIDS抗病毒治疗国家免费二线艾滋病

抗病毒药物更换标准判断治疗失败换药药物毒副反应换药AIDS抗病毒治疗何时考虑更换二线药物医学条件评估依从性评估治疗失败患者的发现更换药物规律随访观察AIDS抗病毒治疗判断治疗失败换药病例入选标准

既往接受一线治疗患者，必须具备以下两个条件才能考虑更换新的治疗方案：确定患者具备良好的服药依从性，更换二线治疗方案不是紧急措施，之前必须评估患者依从性。患者连续接受过一线治疗方案至少12个月以上。AIDS抗病毒治疗根据各地检测能力不同，制订相应换药时机标准WHO临床１期WHO临床２期WHO临床３期WHO临床４期耐药检测a显示发生耐药突变无论VL及CD4T淋巴细胞计数多少换药换药换药换药免疫学失败b同时VL＞10000拷贝/mlc考虑换药考虑换药换药换药免疫学失败b没有条件进行VL检测暂不换药密切观察暂不换药密切观察考虑换药换药AIDS抗病毒治疗更换为二线药物之前流程记录在NCAIDS免费抗病毒治疗失败记录表上AIDS抗病毒治疗注释a：

对于ＶＬ＞１０００拷贝／ml的患者，建议先对患者进行依从性教育、确认依从性良好情况下，服药３个月后再次复查，如果ＶＬ下降＞１log10拷贝／ml时，可继续随访观察。没有显著意义下降的（＜１log10拷贝／ml），进行耐药检测。AIDS抗病毒治疗注释b：

诊断免疫学失败标准（至少满足下列标准之一，除特殊标注５岁以下患者标准外，其他标准适用于所有年龄段患者）：CD4＋T淋巴细胞计数低于开始一线治疗前的基线水平（连续２次，间隔３个月以上）连续２次（间隔３个月以上）CD4＋T淋巴细胞计数由治疗峰值下降＞５０％或CD4％降至该年龄段严重免疫抑制吁yu值以下（＜５岁患者）对于连续接受治疗超过１年以上CD4＋T淋巴细胞计数没有达到过１００个／ul或CD4％上升＜５％（５岁以下患者）。（建议确认服药依从性并进行病毒载量检测，警惕免疫重建功能不良。）AIDS抗病毒治疗注释c：

VL结果建议在确认依从性良好情况下，服药３个月后再次复查，仍超过１００００拷贝／ml，再考虑符合换药的病毒学标准。AIDS抗病毒治疗

鉴于药物更换时机的复杂性，现有的临床分期、CD4＋T淋巴细胞计数及ＶＬ尚不能完全准确的评估患者是否发生耐药，故应尽量争取为患者进行耐药检测。AIDS抗病毒治疗推荐更换的二线药物治疗方案既往治疗方案d4T/AZT+3TC/ddI+NVP/EFV二线治疗方案TDF(儿童ABC)+3TC+LPV/rAIDS抗病毒治疗有耐药检测结果时

可根据患者的耐药突变特点进行个体化药物更换耐药突变特点药物选择发生M184V位点突变仍继续使用3TC仅有NNRTIs突变，未发生任何NRTIs突变可以仅将NNRTI替换为LPV/r如发生NRTIs高度耐药，可能对TDF不敏感仍更换为TDFAIDS抗病毒治疗因药物毒副反应更换二线药物表原使用药物毒副反应更换药物d4T乳酸酸中毒TDF(ABC儿童)AZT乳酸酸中毒TDF(ABC儿童)ddI乳酸酸中毒TDF或3TCNVP超敏反应严重皮疹（３级以上皮疹）肝炎（３－４级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染）更换EFV无效后可更换LPV/rEFV超敏反应严重皮疹（３级以上皮疹）肝炎（３－４级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染）持续而严重的中枢神经系统毒性LPV/rAIDS抗病毒治疗使用IDV方案的患者使用IDV方案的患者，直接将方案更换为

TDF+3TC+LPV/r。AIDS抗病毒治疗WHO推荐的换药标准WHOGuidelines,AdultsandAdolescents,2006临床失败a新的WHO定义的第四期的症状出现或者复发bc免疫学失败d

CD4计数下降至治疗前的水平（或者更低）；或者通过三个治疗峰值（如果已知）后下降50%；或者CD4水平持续低于100cells/mm3e病毒学失败血浆病毒载量超过10,000copies/mlf53AIDS抗病毒治疗美国DHHS指南对治疗失败的定义更加严格，主要指病毒学检测结果病毒学失败不完全的病毒学反应24周后VL>400copies/ml48周后VL>50copies/ml病毒学反弹：在被抑制后VL再次可以被测得（例如>50copies/ml）免疫学失败无法使得CD4达到或者维持在一个界限值之上（尽管病毒被抑制）例如，CD4<350-500或者在治疗前的CD4基础上上升少于50-100临床失败无需等待临床失败的出现AIDS抗病毒治疗其他注意事项

（一）药物毒副反应监测药物毒副反应监测TDF决定使用TDF前，应检测肾功能，对于肾功能受损的患者可以在专家指导下根据肌酐清除率调整剂量。使用TDF过程中也应3-6个月检测肾功能指标。目前TDF并没有被批准用于小于18月患者。ABC儿童患者在使用ABC后应警惕超敏反应的发生，一旦诊断超敏反应，应禁止再次使用ABC。LPV/r使用LPV/r的患者应注意监测血脂（包括甘油三脂及胆固醇）。血友病患者使用LPV/r可能加重出血倾向，因此要注意密切监测。AIDS抗病毒治疗（二）复方新诺明的使用对于治疗失败，患者CD4＋T淋巴细胞计数＜2００个／ul时，需再次给患者使用复方新诺明预防性治疗，待CD4＋T淋巴细胞＞2００个／ul并稳定3-6个月时方可停用。（三）使用包括LPV/r方案时，如患者发生结核因利福平减低LPV/rAUC超过７５％，应与专家探讨，选择采用利福布丁代替利福平、停止治疗或不使用含有利福平的方案的措施。AIDS抗病毒治疗继续使用导致病毒学失败的药物加快了耐药的发生MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#64257CD4计数病毒载量病毒学失败免疫学失败临床失败耐药AIDS抗病毒治疗二线药物

介绍及使用注意事项AIDS抗病毒治疗克力芝

(Lopinavir/ritonavir,Kaletra)AIDS抗病毒治疗洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。1.1作用机理－洛匹那韦作用于HIV的生命周期1.药理AIDS抗病毒治疗药效学、药动学药效学HIV-1蛋白酶抑制药，可阻止Gag-Pol大蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。药动学口服洛匹那韦400mg后，1小时内达血药浓度峰值(Cmax)，同时服用利托那韦，约5小时洛匹那韦达Cmax，约为6ug/ml，给药后24小时，利托那韦的血药浓度大于0.1ug/ml。在肝广泛代谢，主要经细胞色素P450(CYP)3A4代谢，洛匹那韦主要经粪便排泄(约80%)。约20%的洛匹那韦以原形随粪便排出，低于3%的洛匹那韦以原形随尿液排出。AIDS抗病毒治疗Kaletra、克力芝NFVNFVSQV2000LPV/RTVSGCorLPV/RTVFCT/Tabletor1995-1997-200450020025062520042005lopinavir(400mgbid)Ritonavir100mgbidboost每粒含洛匹那韦l33.3mg与利托那韦33.3mgAIDS抗病毒治疗Kaletra、克力芝剂型改变NFVNFVSQV2000LPV/RTVSGCorLPV/RTVFCT/Tabletor50020025062520042005对6个月到12岁的患儿推荐下列剂量对体重40kg或以下的患儿，等效剂量为一次(230/57.5)mg/m2，一日2次

〉45kg同成人剂量（一次（400/100），一日2次）对12岁以上的患儿同成人。AIDS抗病毒治疗高

IQ（75倍）Ctrough药物浓度每次给药后时间(小时)低

IQCtrough药物浓度每次给药后时间(小时)EC50EC50

克力芝能维持高的病毒抑制指数（IQ*）*IQ，InhibitoryQuotient

=Ctrough/EC50Ctrough=下次给药前的血浆药物浓度，是检测药物暴露的方法

EC50=抑制50%病毒复制所需药物浓度，检测病毒株对某种药物易感性的方法克力芝其他PIAIDS抗病毒治疗【不良反应】常见不良反应为腹泻，通常为轻中度。不耐受GI，恶心，呕吐乏力血友病的病人可能有增加出血的危险远期并发症转氨酶升高血糖升高+脂肪重新分布和血脂异常++AIDS抗病毒治疗【药物相互作用】

辛伐他汀（舒降酯）、阿伐他汀、洛伐他汀合用升高血药浓度，增加肌病和横纹肌溶解症的风险可选用普伐他汀（普拉固）、罗舒伐他汀AIDS抗病毒治疗蛋白酶抑制剂与利福霉素SQVIDVNFVAPVLPVNVPEFV利福平-84%-89%-82%-82%-75%-37%-25%利福布丁-40%-32%-32%-15%0-16%0Finchetal.ArchInternMed2002;162:985-92AIDS抗病毒治疗【药物相互作用】

利托那韦抑制地高辛的代谢，使其血药浓度升高，毒性(恶心、呕吐、心律失常)增强。利托那韦抑制西地那非或伐地那非的代谢使后两者血药浓度升高，引起不良反应(低血压、视力改变和阴茎异常勃起)。故使用本药者，其西地那非剂量最大不超过每48小时25mg。

AIDS抗病毒治疗【药物相互作用】

与NVP、EFV等合用，洛匹那韦浓度可降低，应增加本药剂量。与EFV同用时，剂量调整如下:成人剂量（一次（533/133），一日2次）体重50Kg以下的患儿，等效剂量为一次(300/75)mg/m2，一日2次。利托那韦与去羟肌苷同用，由于两者剂型不相容，可导致两者均失活。因此，这两种药应分开服用，间隔时间至少2.5小时AIDS抗病毒治疗替诺福韦

（Tenofovir，TDF）AIDS抗病毒治疗洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。1.1作用机理－洛匹那韦作用于HIV的生命周期1.药理AIDS抗病毒治疗商品名：Viread韦瑞德一种核苷酸反转录酶抑制剂（NRTI)TDF常常被认定为二线药物，特别当所在国家使用胸腺嘧啶核苷酸类似物（d4TorAZT)作为一线药物（WHO)在某些国家（如美国），作为一线药物在中国的抗病毒药物