在耐药挑战下多黏菌素B的应用价值

在耐药挑战下多黏菌素B的应用价值主要内容1耐药革兰阴性菌感染迫切需求多黏菌素Ｂ2XDR-GNB感染的抗菌治疗原则3多黏菌素Ｂ临床应用策略4案例分享耐药菌挑战已经成为公共卫生热点WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！

2014年4月，世卫组织（WHO）发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的《2014全球抗菌药物耐药调查的报告》抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每一个角落WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance

《Nature》关注末日危机：后抗生素时代即将到来:即使是普通感染和轻伤感染也有可能致命耐药挑战已经成为公共卫生热点到2050年，各大洲每年死于细菌耐药的人数2014年抗生素耐药回顾基于至2014年的数据进行的预测，2017WHO新型抗生素研发重点病原体清单1类重点：极为重要

1.碳青霉烯类药物耐药鲍曼不动杆菌

2.碳青霉烯类药物耐药绿脓杆菌

3.碳青霉烯类药物耐药、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科2类重点：十分重要

1.万古霉素耐药屎肠球菌

2.甲氧西林耐药、万古霉素中介和耐药金黄色葡萄球菌

3.克拉霉素耐药幽门螺旋杆菌

4.氟喹诺酮类药物耐药弯曲菌属

5.氟喹诺酮类药物耐药沙门氏菌

6.头孢菌素耐药、氟喹诺酮类药物耐药淋病奈瑟菌3类重点：中等重要

1.青霉素不敏感肺炎链球菌

2.氨苄西林耐药流感嗜血杆菌

3.氟喹诺酮类药物耐药志贺氏菌属革兰阴性菌73％（57320/78955）革兰阳性菌27％（21635/78955）胡付品,中国感染与化疗杂志CHINET2014（73）临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）临床面临问题：革兰阴性菌占临床分离的近3/4--“阴盛阳衰”CHINET2015（70）CHINET2016（72）

胡付品CHINET2005-2016革兰阴性菌的构成%历年来监测的革兰阴性杆菌（CHINET2005-2016）

（主要细菌分离率，肠杆菌科3个，非发酵菌3个）大肠埃希菌（3949~）肺炎克雷伯菌（2136~）鲍曼不动杆菌（2016~）铜绿假单胞菌（2646~）阴沟肠杆菌（641~）嗜麦芽窄食单胞菌（1088~）CHINET历年肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药趋势CHINET数据显示，肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率呈逐年上升趋势，但亚胺培南的耐药率低于美罗培南。而铜绿假单胞菌对碳青霉烯耐药率呈下降趋势耐药率(%)1.CHINET中国细菌耐药性监测(2016年上半年).2.张祎博中国感染与化疗杂志2016,16(2):141-1453.胡付品等,中国感染与化疗杂志2016;16(6):685-6944.张辉等.中国感染与化疗杂志.

2016,16(4):429-436亚胺培南美罗培南铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌主要内容1耐药革兰阴性菌感染迫切需求多黏菌素Ｂ2XDR-GNB感染的抗菌治疗原则3多黏菌素Ｂ临床应用策略4案例分享多重耐药性分类MDRXDRPDR3类以上抗生素耐药仅多黏菌素、替加环素敏感全耐药MagiorakosAP,ClinMicrobiolInfect2012,18:2682.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗原则3.联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病XDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植首先要区分是感染还是定植应根据耐药菌的MIC值选择抗菌药物早期联合治疗应用PK/PD指导合理用药充分的剂量和疗程引流支持对症ClinMicrobiolInfect2016,22:s15-s25联合用药时抗菌药物应具备的条件为使抗菌药物联合时在体内能达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性；高度耐药的抗菌药不应该用于联合；病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用；两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用；1234多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识病原菌宜选药物备选药物多重耐药不动杆菌多黏菌素B或E替加环素舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂、四环素类、氨基苷类、碳青霉烯类、喹诺酮类、头孢菌素类多重耐药铜绿假单胞菌多黏菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂、抗假单胞菌头孢菌素及其酶抑制剂复合制剂、抗假单胞菌碳青霉烯类、单环酰胺类、抗假单胞菌喹诺酮类、氨基苷类黄勋等.中国感染控制杂志.2015,14(1):1-9XDR革兰阴性杆菌感染的实验室诊断、临床管理和感染控制：中国专家共识ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25病原菌两药联合三药联合XDR肠杆菌科细菌多黏菌素为基础的联合替加环素+多黏菌素+碳青霉烯多黏菌素+碳青霉烯类多黏菌素+替加环素多黏菌素+磷霉素XDR鲍曼不动杆菌多黏菌素为基础的联合亚胺培南+利福平+（多黏菌素或妥布霉素）多黏菌素+碳青霉烯类多黏菌素+替加环素XDR铜绿假单胞菌多黏菌素为基础的联合多黏菌素+抗PAβ-内酰胺类多黏菌素+抗PAβ-内酰胺类+环丙沙星多黏菌素+环丙沙星多黏菌素+抗PAβ-内酰胺类+磷霉素多黏菌素+磷霉素多黏菌素静滴+碳青霉烯类+多黏菌素雾化吸入多黏菌素+利福平对于XDR革兰阴性菌所致感染，多黏菌素均为最主要治疗药物，共识推荐以多黏菌素为基础的两药或三药联合2016年IDSA/ATS临床实践指南：

成人HAP和VAP管理KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July14

对于铜绿假单胞菌导致的HAP/VAP，建议依据抗菌药物敏感性选择一种抗菌药物明确治疗（非经验性治疗）。（强推荐，低质量证据）备注：在泛耐药铜绿假单胞菌广泛流行机构，日常药敏试验必须包含多黏菌素类（多黏菌素B和黏菌素）不动杆菌属导致的HAP/VAP如果仅对多黏菌素类敏感，建议静脉给予多黏菌素类（多黏菌素B或黏菌素）（强推荐，低质量证据），同时建议辅助吸入黏菌素（弱推荐，低质量证据）。不动杆菌属导致的HAP/VAP，不建议使用替加环素。（强推荐，低质量证据）碳青霉烯耐药菌导致的HAP/VAP如果仅对多黏菌素类敏感，建议静脉给予多黏菌素类（多黏菌素B或黏菌素）（强推荐，中等质量证据），同时建议辅助吸入黏菌素（弱推荐，低质量证据）。KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July142016年IDSA/ATS临床实践指南：

成人HAP和VAP管理KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July14碳青霉烯耐药菌所致HAP/VAP推荐多黏菌素理由：

静脉给于多黏菌素B或黏菌素是碳青霉烯耐药菌所致HAP/VAP的标准治疗，因为这些病原菌的体外药敏结果往往只对多黏菌素类敏感。系统研究显示没有其它可替代抗生素效果优于静脉给于多黏菌素。主要内容1耐药革兰阴性菌感染迫切需求多黏菌素Ｂ2XDR-GNB感染的抗菌治疗原则3多黏菌素Ｂ临床应用策略4案例分享多黏菌素Ｂ多黏菌素（polymyxin）是发现于多黏杆菌培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E五种。目前仅多黏菌素B和多黏菌素E用于临床。[1]KadyPhe,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746[2]Zavascki,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008,47:1298–1304[3]LiJ,NationRL,TurnidgeJD,etal.LancetInfectDis2006;6:589–601近年来，由于产碳青霉烯酶的耐药革兰阴性菌的增加，可供临床选择的抗生素越来越少。多黏菌素作为一种重要的抗生素又回到了临床一线。肾毒性也远低于上世纪的发现，甚至低于氨基糖苷类。雅乐-注射用硫酸多黏菌素B是目前国内唯一的多黏菌素针剂。

独特的抗菌机制抗菌活力相关的3个关键性结构：带有正电荷的氨基酸、肽环及脂肪酸侧链主要作用于细菌的细胞膜，使胞内重要物质外漏而起杀菌作用，多黏菌素Ｂ为杀菌剂，对生长繁殖期和静止期细菌均有杀灭作用，且拮抗内毒素FalagasME,KasiakouSK.ClinInfectDis.2005;40(9):1333-41.杀菌机制：分子中聚阳离子环可与脂多糖的脂A发生作用，插入细胞膜的磷脂中，破坏细胞的完整性，导致细菌胞膜通透性增加，使细胞内的重要物质外漏而起杀菌作用

雅乐®体外抗菌活性2016年上半年CHINET全国细菌耐药性监测报告注：大肠埃希菌2021株（血液标本），克雷伯菌属1270株（血液标本），铜绿假单胞

菌5831株，不动杆菌属（鲍曼不动杆菌90.2%）8060株多黏菌素对四种常见革兰阴性菌均保持高度敏感药品品质提升半个世纪工艺提升，领先的质量控制系统原料及制剂符合USP/EP双重标准原料进口全球最大的多黏菌素原料及制剂供应商多黏菌素原料为生物发酵制品，其成分复杂、在工业上分离纯化的难度极大。该产品对生产工艺要求较高，国内尚无成型技术雅乐®原料进口自丹麦Xellia多黏菌素治疗XDR-AB肺炎的回顾性研究2009年1月至2012年12月期间，泰国一家医院236例成人XDR-AB肺炎（其中HAP45%，VAP55%）患者患者回顾性队列研究，其中52例未接受有效药物治疗，184接受多黏菌素为基础的治疗。KhawcharoenpornT,etal.IntJAntimicrobAgents.2014;43(4):378–82.多黏菌素为基础治疗提高患者生存率52例未接受有效药物治疗患者生存率0%KhawcharoenpornT,etal.IntJAntimicrobAgents.2014;43(4):378–82.多黏菌素+舒巴坦（65%）多黏菌素+碳青霉烯（60%）多黏菌素+替加环素（53%）以多黏菌素为基础的联合治疗显著提高XDR-AB肺炎患者生存率101例XDR-AB和XDR-PA严重感染患者(其中XDR-AB83例，XDR-PA18例)68例（67.3％）接受多黏菌素B单药治疗33例（32.7％）接受多黏菌素B为基础的两药联合治疗MariaHelenaRigattoetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2015October.59(10)251例ICU住院患者（XDR-AB和XDR-PA）2013年2月1日至2014年1月31日期间的队列研究，共计251例疑似XDR-AB和XDR-PA感染患者，符合入组条件101例患者给予静脉多黏菌素治疗(>48h):单药治疗组：单用多黏菌素B治疗（n=68）联合治疗组：多黏菌素B为基础的两药联合方案(n=33）BrazJInfectDis.2017Jan-Feb;21(1):1-6.多黏菌素B联合治疗患者死亡率更低(P=0.03)联合治疗组（灰线）死亡率为18.5/1,000患者/天；单药治疗组（黑线）死亡率为36.4/1,000患者/天。（P=0.02）MariaHelenaRigattoetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2015October.59(10)研究结论：联合治疗与30天死亡率独立相关。（以多黏菌素B为基础的联合治疗降低患者30天死亡率）联合治疗组单药治疗组生存曲线生存获益来自于多黏菌素B的联用联合治疗组（n=33）：根据CLSI，除了一株分离株（对于美罗培南为4mg/L，MIC为中介），

其余菌株在体外对这些抗菌药物均耐药（MIC≥32mg/L）；利福平MIC>16mg/L

所以，联合治疗组的生存获益来自于多黏菌素B的联用。MariaHelenaRigattoetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2015October.59(10)CR/XDR-早期恰当治疗方案对于CR/XDR-AB治疗累计的循证医学证据强烈显示：延迟恰当治疗方案将显著增加患者死亡率ViehmanJA,etal.Drugs.2014;74(12)：1315-33.患者死亡率(%)数据来源于一项台湾感染CR/XDR-AB血流感染的临床研究延迟恰当治疗方案CR-阴性菌：从目标性、挽救性治疗方案到

早期经验性治疗方案的转变ViehmanJA,etal.Drugs.2014;74(12)：1315-33.根据目前临床实践证实：对于CR/XDR的治疗方案(多粘菌素)治疗方案：应从目标性或挽救性治疗方案转移到经验性治疗方案2014.1.1-2017.1.1湘雅二医院RICU使用多粘菌素的患者共16例

研究对象女5例男11例患者一般特征患者总数16例，其中男性11例（68.8%），女性5例(31.3%)。平均年龄65.94岁，年龄最小为59岁，最大为84岁。基础疾病疾病名称例数COPD5支气管扩张3肺间质病变1肺结核1高血压3冠心病1糖尿病1脑血管疾病2肿瘤2颈脊髓损伤1患者往往有多种疾病合并，肺部疾病有10例，占50%感染部位例数肺部13肺部+血液3感染部位16例患者均患有肺部感染，其中有3例患者合并有败血症结局例数好转出院11死亡及进展5预后16例患者中，其中11例患者好转出院。ICU停留时间（x±s）为35.88±23.52d病原菌种类株数MDR多粘菌素敏感微生物清除鲍曼不动杆菌1010103（4株未做）铜绿假单胞菌968（1株未做）0（2株未做）肺炎克雷伯菌1111嗜好麦芽窄食单胞菌1011总数2117205

上述病原菌为使用多粘菌素前所培养出的细菌，共21株，其中两株鲍曼及一株铜绿为血培养阳性，多重耐药菌共有17例。20株病原菌对多粘菌素敏感，其中有1株未做多粘菌素药敏测定。

16例患者中有6例为为混合G-感染，以铜绿合并鲍曼最常见，共4例，其他分别为鲍曼+肺克、铜绿+嗜麦芽窄食单胞菌各1例。微生物清除：至少1次痰培养或至少2次重复血培养无菌或生长不同细菌。使用多粘菌素后重复培养阴性或生长不同细菌的为5株，占23.8%多粘菌素的使用种类单次剂量频次例数首剂加倍例数疗程（天）多粘菌素B（万单位）35q12h10平均天数为7.9d，2-13d50q12h8150q8h20多粘菌素E（mg）150qd21平均天数为6.8d，4-10d150q12h32联合用药联用抗生素例数敏感+中度敏感头孢他啶22亚胺培南西司他汀21舒普深11美罗培南10替加环素32（1例未做）哌拉西林他唑巴坦52（3例未做）复方新诺明10（1例未做）磷霉素10阿奇霉素10（未做）合计178联用抗生素药敏测定与多粘菌素药敏测定的结果为同一次培养结果毒副作用16例患者中，14