新型口服抗凝药物在动脉领域的研究进展

NOAC在动脉血栓领域的探索血栓性疾病的负担Thrombosisistheunderlyingcauseofvenousthromboembolism(VTE),andmostheartattacksandstrokes.Collectively,thrombosisisresponsibleforoneinfourdeathsworldwide(1).Therefore,giventheburdenofdisease,developmentofanticoagulantsforpreventionandtreatmentofthrombosisremainsapriority.血栓是引起VTE、大多数心脏病、卒中的主要原因世界范围内1/4的死亡是血栓所致抗凝治疗的研发对于预防及治疗血栓疾病具有重要意义Globalburdenofthrombosis:Epidemiologicaspects.CircRes2016;118:1340–1347.动脉血栓和静脉血栓的治疗不同静脉血栓富纤维蛋白血栓抗凝治疗动脉血栓富血小板血栓抗血小板治疗为主血栓形成血流速度是影响血栓性质的重要因素3.JacksonSP,etal.NatMed.2011

动脉血栓的组成尾部红色血栓头部白色血栓凝血酶对血小板活化和纤维蛋白形成都起作用，提示在CAD和/或PAD患者中，抗凝可能和抗血小板治疗存在协同作用FibrinEndotheliumEndothelial

damageFibrinogenProtease-activated

receptorGlycoproteinActivated

plateletVesselwallLumenExposed

subendothelial

layersThrombinCollerBS.Circulation

1995;92:2373–2380;FurieBandFurieBC.NEnglJMed2008;359:938–949CAD:冠状动脉疾病；PAD:外周动脉疾病动脉系统血栓性疾病心血管系统疾病——ACS——房颤合并冠心病——稳定冠心病外周血管病动脉系统血栓性疾病心血管系统疾病——急性冠脉综合征（ACS）

——房颤合并冠心病——稳定冠心病外周血管病ACS双联抗血小板治疗残余风险仍高*：非CABG相关性TIMI大出血ASA：阿司匹林*****4,5667784.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ1994;308:81–106;5.BMJ2002;324:71–86;6.Wiviottetal.NEnglJMed2007;357:2001–2015;7.WallentinLetal.NEnglJMed2009;3618.HeldC,etal.JAmCollCardiol;2011:672-684双联抗血小板治疗12月后CV死亡、MI或卒中发生率仍高达10%以上百分率(%)曾经在ACS中做过探索的NOACs达比加群：止步于II期临床试验(REDEEM)阿哌沙班：止步于III期临床试验(APPRAISE2)利伐沙班：完成了III期临床试验(TIMI51ATLASACS2)艾多沙班：？ATLASACS2TIMI51利伐沙班2.5mg每日两次n=4825

安慰剂组n=4821

利伐沙班5mg每日两次n=4827事件驱动型研究–1002个事件第2层：ASA+

噻吩吡啶类（93%）利伐沙班2.5mg每日两次n=349

安慰剂组n=355

利伐沙班5mg每日两次n=349医师决定是否增加噻吩吡啶类N=15,526*ASA剂量=

75–100mg/日第1层：ASA单药（7%）MegaJLetal.2011DOI:10.1056/NEJMoa1112277ATLASTIMI-51研究结果MegaJL,etal.NEnglJMed.2012Jan5;366(1):9-19.利伐沙班5mgbid+DAPT及利伐沙班2.5mgbid+DAPT均可显著降低ACS患者主要终点事件（CV死亡/MI/卒中），但利伐沙班5mgbid组未见生存益处，且2.5mgBid组有更少致命性出血ATLASACS2TIMI51ATLASACS2TIMI51非CABG相关的TIMI临床显著出血(非CABG大出血，轻微出血或需医疗干预的出血)CV死亡、MI、卒中或支架内血栓形成的复合终点全因死亡探索性有效性终点主要终点研究目的GEMINIACS1研究介绍评估利伐沙班2.5mg每天两次vs.阿司匹林100mg/天，联合氯吡格雷或替格瑞洛(随机分组前由研究员决定)，持续治疗急性冠脉综合征(ACS)发作10天内的患者6-12个月的结果点：OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]GEMINIACS1理论基础

体外研究中，利伐沙班联合P2Y12受体抑制剂疗效安全性可靠体内血栓和出血研究显示利伐沙班联合P2Y12受体抑制剂，与DAPT疗效相似，但是出血风险更小抑制血栓形成，%********P<0.001versus对照组；**P<0.01versus对照组组1：0.01mg/kg，利伐沙班；组2：0.03mg/kg，利伐沙班；组3：0.1mg/kg，利伐沙班出血时间(s)对照组利伐沙班+阿司匹林ASA+氯吡格雷0.110.331.0利伐沙班(μgkg-1min-1)研究药物出血时间2研究药物抑制血栓形成疗效1体外大鼠动脉中，抗血小板药物和利伐沙班对动脉血栓和止血的影响体外猪动脉中，FXa抑制剂利伐沙班单药或结合抗血小板药物的抗血栓作用PerzbornE,etal.JCardiovascPharmacolTher.2015Nov;20(6):554-62BeckerEM,etal.JThrombHaemost.2012Dec;10(12):2470-80GEMINIACS1研究设计设计：随机、双盲双模拟、活性对照、多中心、事件驱动性II期研究人群：确诊ACS的患者180-360天治疗30天随访R入院指征：急性期治疗：行介入或药物治疗ASA和P2Y12抑制剂维持治疗(氯吡格雷，替格瑞洛)ASA+替格瑞洛SOCSOCN＝13331:1N＝1704利伐沙班2.5mgbid+替格瑞洛180-360天治疗30天随访RASA+氯吡格雷SOCSOC1:1利伐沙班2.5mgbid+氯吡格雷≤48hASA+氯吡格雷ASA+替格瑞洛PovsicTJetal，AmHeartJ2016；174：120–128；OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]

GEMINIACS1：主要结果

TIMI标准的出血严重程度分类p＝0.5840p＝0.6341p＝0.1664p＝0.9581OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]发生率(%)非CABG大出血或轻微出血GEMINIACS1：P2Y12抑制剂的选择与安全性无论与哪一种P2Y12抑制剂联用，利伐沙班2.5mgbid和ASA的TIMI出血结果类似氯吡格雷分层替格瑞洛分层*p相互作用＝0.5889；#p相互作用＝0.1536；‡p相互作用＝0.3072OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]**##‡‡GEMINIACS1：探索性有效性终点p＝0.7316p＝0.7401p＝0.4872p＝0.2506p＝0.4917p＝0.8771p＝0.8583*确定、很可能或可能OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]探索性有效性终点的发生率在治疗组间是相似的；但是这项研究并没有评价对缺血事件影响的把握度。GEMINIACS试验提示GEMINIACS1II期研究结果显示，与DAPT相比，利伐沙班联合P2Y12受体抑制剂治疗ACS患者，非CABG相关的TIMI临床显著出血发生率相似无论选择氯吡格雷或替格瑞洛，联合利伐沙班或ASA，对大出血或探索性缺血性终点结果没有影响OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]结论在ACS的患者中，利伐沙班可减少MACE事件，但增加大出血。与P2Y12受体拮抗剂的联合出血发生率与双抗相似动脉系统血栓性疾病心血管系统疾病

——急性冠脉综合征（ACS）——房颤合并冠心病

——稳定冠心病外周血管病房颤(AF)与冠心病(CAD)的流行病学AF和CAD常同时存在，并且均与老龄化和风险因素叠加密切相关@美国和欧洲有10亿人@2000万人患有房颤（人口的1-2%）1,2@1600万人具有抗凝指征（80%）1,2@480万人同时合并CAD（20%-45%）1,2@1-2百万潜在血管再开通需求（20%-25%）3,41.TheAFFIRMinvestigators.AMHeartJ2002;143:991-1001;2.CaarpodannoDetal.CircCardiovascInterv2014;7:113-124;3.KralevSetal.PLoSOne2011;6:e24964;4.BahitMCetal.IntJCardiol2013;170:215-220联用抗凝药物显著降低AF/PCI患者全因死亡和MACE，但增高大出血风险Ruiz-NJM.Shouldwerecommendoral…CircCardiovascInterv.2012;5:459-466.无事件生存率无事件生存率无事件生存率随访时间，天随访时间，天随访时间，天全因死亡率主要不良心血管事件大出血事件未抗凝抗凝利伐沙班15mgqd*氯吡格雷95%,替格瑞洛4%,普拉格雷1%利伐沙班15mgQD阿司匹林75-100mgqd利伐沙班2.5mgbid氯吡格雷95%,Ticag4%,普拉格雷1%阿司匹林75-100mgqd‡VKA（目标INR2.0-3.0）阿司匹林75-100mgqdTTR65%VKA（目标INR2.0-3.0）氯吡格雷95%，Ticag4%，普拉格雷1%阿司匹林75-100mgqd随机2100例NVAF患者行PCI置入支架既往无卒中/TIA史，Hb<10g/L,CrCI<30mL/min类似WOEST类似ATLAS标准三联治疗PIONEERAFPCI试验1mo:16%6mos:35%12mos:49%1mo:16%6mos:35%12mos:49%GibsonMC.Preventionofbleedingin…NEJM.2016;375(25):2423-2434时间(天)利伐沙班15mgOD+

单抗血小板vsVKA+DAPT:HR=0.59;(95%CI0.47–0.76);p<0.001利伐沙班2.5mgBID+DAPTvsVKA+DAPT:HR=0.63(95%CI0.50–0.80);p<0.001302520151050030609018027036026.7%18.0%16.8%组2(利伐沙班

2.5mgBID+

DAPT)组1(利伐沙班

15mg+单抗血小板)组3(VKA+

DAPT)ARR

8.7%ARR

9.9%NNT=

12NNT=

11结果：TIMI大出血，小出血和需要临床关注的出血TIMI大出血、小出血和需要临床关注的出血（%）GibsonMC.Preventionofbleedingin…NEJM.2016;375(25):2423-2434PIONEERAF-PCI:次要有效性终点27*DAPT持续时间1,6,或12个月(由医生判断)

†11.4%的效率检测显示，利伐沙班较VKA降低复合终点≥15%（每组700例患者

）

AdaptedfromGibsonetal.NEnglJMed2016PIONEERAF-PCI对于有效性终点†没有足够的证据最终确定优效或非优效有利于Group1或Group2有利于Group31.50.5201HR(95%CI)1.08(0.69–1.68)HR(95%CI)次要终点:

心血管死亡、MI和卒中复合事件0.75P值0.93(0.59–1.48)0.76Group1:利伐沙班15mg/10mgOD

+氯吡格雷Group3:VKA+DAPT*,然后

VKA+低剂量ASAGroup2:利伐沙班2.5mgBID+DAPT*,然后利伐沙班15mg/10mgOD+低剂量ASAGroup1vsGroup3Group2vsGroup3利伐沙班治疗方案减少全因再住院全因再住院(%)组2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT)组

1(利伐沙班15mgOD+一种抗血小板药物组

3(VKA+

DAPT)利伐沙班

15mgOD+一种抗血小板药物vsVKA+

DAPT:HR=0.77;(95%CI0.65–0.92);p=0.005利伐沙班

2.5mgBID+

DAPTvsVKA+

DAPT:HR=0.74(95%CI0.61–0.88);p=0.001ARR

7.4%ARR

10.3%NNT=

14NNT=

10时间(天)41.5%31.2%34.1%GibsonCMetal,NewEnglJMed2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594504030200030609018027036010NNT：需要治疗个体数

ARR：绝对下降风险使用利伐沙班每治疗10-14例患者，可减少1例住院事件的发生利伐沙班显著减少了因心血管事件和出血导致的再住院组2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT)组

1(利伐沙班15mgOD+

单抗血小板)组

3(VKA+DAPT)组

1vs组

3:

HR=0.68;(95%CI0.54–0.85);p<0.001

ARR=8.1%;NNT=13组

2vs组3:

HR=0.73(95%CI0.58–0.91);p=0.005

ARR=8.1%;NNT=13心血管事件组

1vs组3:

HR=0.61;(95%CI0.41–0.90);p=0.012

ARR=4.0%;NNT=25组2vs组3:

HR=0.51(95%CI0.34–0.77);p=0.001

ARR=5.1%;NNT=20出血事件导致住院的不良事件根据对治疗组不知情的共识小组进行分类：可能与出血，CV或其他原因相关；重新住院治疗不包括指示事件，包括指示事件后的首次在住院治疗。28.4%20.3%20.3%10.5%5.4%6.5%心血管事件出血事件30201000再住院的入组患者比例(%)306090180270360时间(天)GibsonMC.RecurrentHospitalizationAmong…Circulation.201724;135(4):323-333PIONEER研究提示利伐沙班组显著减少出血事件利伐沙班组显著降低因心血管事件和出血导致的再住院率考虑到安全性和简便性，利伐沙班15mg+单抗血小板优于其他策略REDUAL试验——ESC2017大会发言REDUAL主要终点：

首次ISTH大出血和临床相关非大出血——ESC2017大会发言REDUAL：颅内出血——ESC2017大会发言REDUAL次要终点：两组联合的终点事件发生率

死亡，血栓栓塞，非预期再血管化——ESC2017大会发言REDUAL试验提示两个剂量的达比加群与P2Y12受体拮抗剂合用，较华法林与双抗合用明显减少出血，血栓事件相似使用的达比加群剂量是已批准的房颤治疗剂量，可根据患者病情提供两种剂量选择结论在ACS的患者中，利伐沙班可减少MACE事件，但增加大出血。与P2Y12受体拮抗剂的联合出血发生率与双抗相似在房颤合并冠心病需行PCI的患者中，利伐沙班和达比加群与P2Y12受体拮抗剂联合应用，较华法林三联治疗明显减少出血动脉系统血栓性疾病心血管系统疾病

——急性冠脉综合征（ACS）——房颤合并冠心病——稳定冠心病外周血管病脑血管病及其它稳定冠心病的抗栓治疗阿司匹林是治疗的基础，但只可是相对风险下降19%DAPT，双联抗血小板治疗；RRR，相对风险下降1.CAPRIESteeringCommittee，Lancet1996；348:1329–1339；2.BhattDLetal，JAmCollCardiol2007；49:1982–1988；

3.BonacaMPetal，NEnglJMed2015；372:1791–1800；4MorrowDAetal，NEnglJMed2012；366:1404–1413现有疗法存在的问题1–4氯吡格雷、替格瑞洛及vorapaxar在与阿司匹林联用的情况下会增加出血风险，降低卒中的获益并不明确降低死亡率方面没有获益相比于现有疗法的相对风险下降（RRR）1–4氯吡格雷在症状性心血管病方面优于阿司匹林（8.7%RRR）3氯吡格雷+阿司匹林在症状性心血管病方面优于阿司匹林单药治疗（17%RRR）4替格瑞洛+阿司匹林在心肌梗死患者优于阿司匹林单药治疗（15–16%RRR）5Vorapaxar（沃拉帕沙）与氯吡格雷+阿司匹林联合治疗优于氯吡格雷+阿司匹林

（13%RRR）6COMPASS研究目的：确定利伐沙班、利伐沙班动脉血栓防治剂量+阿司匹林或阿司匹林单独用药在降低CAD或PAD患者心肌梗死、卒中及心血管死亡风险方面的疗效与安全性由于利伐沙班2.5mgbid

+阿司匹林组在疗效上表现出的压倒性优势，抗血栓研究*已于2017年2月终止，比预期提前了一年利伐沙班5.0mgbid阿司匹林100mgod利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod30日洗脱期30天导入期，

阿司匹林100mg最终随访访视R最终洗脱期访视1:1:1N~27,395研究人群：慢性

CAD（91%）

PAD（27%）*未接受过质子泵抑制剂（PPI）治疗的患者随机安排泮托拉唑或安慰剂（部分析因设计）治疗；研究的质子泵抑制剂泮托拉唑部分仍在继续；完成后将通报数据1.EikelboomJWetal，NEngl

JMed2017；DOI：10.1056/NEJMoa1709118；

2.BoschJetal.CanJCardiol

2017；33（8）：1027–1035平均随访：研究提前终止时为23个月析因设计

±泮托拉唑*COMPASS:入选排除标准关键入选标准*外周动脉疾病冠状动脉疾病，且符合以下至少一项：年龄≥65岁年龄<65岁且≥2处血管床存在动脉粥样硬化或者≥2种其他风险因素当前吸烟者糖尿病肾功能障碍（eGFR<60ml/min）心力衰竭非腔隙性缺血性卒中至少1个月关键排除标准‡卒中不超过1个月或者任何出血性或腔隙性卒中严重心力衰竭且已知射血分数<30%或达到NYHA分级III级或IV级症状需接受双抗血小板治疗、其他非阿司匹林抗血小板治疗或者口服抗凝治疗eGFR<15ml/min#包括但不限于；‡

其他任何排除标准与当地产品信息及利伐沙班或对照药的其他任何本地药品说明书所列禁忌症也应予以考虑。/ct2/show/NCT01776424[访问日期：2017年3月21日]；BoschJetal，CanJCardiol2017；33:1027–1035COMPASS:主要研究终点主要疗效终点心肌梗死、卒中或心血管死亡的复合终点主要安全性终点改良ISTH大出血致死性出血，和/或关键区域或关键器官症状性出血，如颅内出血

或者

需要再手术的手术部位出血，和/或导致住院的出血次要疗效终点主要血栓事件复合终点冠心病死亡，心肌梗死，缺血性卒中，急性肢体缺血心血管死亡，心肌梗死，缺血性卒中，急性肢体缺血死亡（全因）EikelboomJWetal.N

EnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118COMPASS研究开展情况COMPASS研究在33个国家602家中心开展/ct2/show/NCT01776424[访问日期：2017年3月21日]；BoschJetal，CanJCardiol2017；33:1027–1035加拿大N=2443美国N=1475巴西N=1515中国N=1086荷兰N=2522捷克N=1553日本N=1556阿根廷N=2789COMPASS:患者随机情况利伐沙班

2.5mgbid

+阿司匹林100mg

N=9152（ITT）随访到

2017年2月6日N=9132（99.8%）

存活：8819（96.4%）

死亡：313（3.4%）末次随访N=9123（99.7%）

存活：患者8776名（95.9%）

死亡：347（3.8%）洗脱期电话联系N=8686（99.0%）未完成者：N=20失访者：10撤销知情同意者：10利伐沙班5mgbid

N=9117（ITT）随访到

2017年2月6日N=9098（99.8%）

存活：8732（95.8%）

死亡：366（4.0%）末次随访N=9091（99.7%）

存活：患者8692名（95.3%）

死亡：399（4.4%）洗脱期电话联系N=8582（98.7%）未完成者：N=19失访者：8撤销知情同意者：11未完成者：N=24失访者：9撤销知情同意者：15随访到

2017年2月6日N=9102（99.7%）

存活：8724（95.6%）

死亡：378（4.1%）末次随访N=9096（99.7%）

存活：患者8683名（95.1%）

死亡：413（4.5%）洗脱期电话联系N=8575（98.8%）阿司匹林100mgN=9126（ITT）随机分配至抗血栓治疗：N=27,395研究启动：2013年3月；研究结束：2017年2月完成末次随访的患者比例>98%EikelboomJWetal.NEnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118COMPASS：主要终点事件结果*平均随访23个月事件率EikelboomJWetal.NEnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118MACE*%HR（95%

CI）p值阿司匹林100mgod5.4--利伐沙班5mgbid4.90.90（0.79-1.03）0.12利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod4.10.76（0.66-0.86）<0.001累计发生率（%）02468100123利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod利伐沙班5mgbid阿司匹林100mgod风险例数阿司匹林100mgod912678083860669利伐沙班5mgbid911778243862670利伐沙班2.5mgbid+

阿司匹林100mgod915279043912658年COMPASS：安全性终点平均随访23个月事件率利伐沙班

2.5mgbid+

阿司匹林100mgN=9152利伐沙班

5mgbid

N=9117阿司匹林100mgN=9126改良ISTH大出血288（3.1%）255（2.8%）170（1.9%）致死性出血15（0.2%）14（0.2%）10（0.1%）非致死性颅内出血*21

（0.2%）32（0.4%）19（0.2%）非致死性其他关键器官出血*42（0.5%）45

（0.5%）29

（0.3%）平均随访23个月事件率利伐沙班2.5mgbid+

阿司匹林

100mgvs阿司匹林100mg利伐沙班5mgbidvs

阿司匹林100mgHR（95%CI）p-值HR（95%CI）p-值改良ISTH大出血1.70（1.40–2.05）<0.0011.51（1.25–1.84）<0.001致死性出血1.49（0.67–3.33）0.321.40（0.62–3.15）0.41非致死性颅内出血*1.10（0.59–2.04）0.771.69（0.96–2.98）0.07非致死性其他关键器官出血*1.43（0.89–2.29）0.141.57（0.98–2.50）0.06如使用标准ISTH大出血定义，将会使大出血事件数比使用改良ISTH定义约减少三分之一。每一事件仅计入最严重的类别（致死性；关键器官出血；需要再手术的手术部位出血；导致住院的出血事件）。对于每一终点事件，只考虑该患者所出现的首例次事件。同类型后继事件不予显示。因此，子类别不一定计入到合计类别之中。*症状性

EikelboomJWetal.NEnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118COMPASS：临床净获益定义：心血管死亡、卒中、心肌梗死、致死性出血或关键器官症状性出血的复合终点临床净获益表示导致不可逆损害的致死性及非致死性事件的复合终点。

终点事件利伐沙班

2.5mgbid+

阿司匹林100mg

N=9152阿司匹林

100mg

N=9126利伐沙班2.5mgbid+

阿司匹林100mg

vs

阿司匹林100mgHR（95%CI）p-值临床净获益431（4.7%）534（5.9%）0.80（0.70–0.91）<0.001

EikelboomJWetal.NEnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118动脉系统血栓性疾病心血管系统疾病

——ACS——房颤合并冠心病——稳定冠心病外周血管病PAD治疗现状PAD患者有广泛的动脉粥样硬化，心血管和肢体不良事件危险增加尽管采取了有效的干预治疗措施，血管性事件的发生率仍很高

没有什么治疗方法明确减少主要心血管不良事件(MACE)和主要肢体不良事件(MALE)COMPASSPAD亚组分析的主要研究目的在PAD患者中明确:利伐沙班

2.5mgbid+阿司匹林100mgod,或

利伐沙班5mgbid与阿司匹林100mg每日一次比较是否能减少MACE和MALE——ESC2017大会发言COMPASSPAD:主要终点及组分终点R+AN=2,492RN=2,474AN=2,504Riva+

aspirinvs.aspirinRivavs.aspirinN(%)N(%)N(%)HR(95%CI)PHR(95%CI)PMACE126(5.1)149(6.0)174(6.9)0.72(0.57-0.90)0.0050.86(0.69-1.08)0.19MI51(2.0)56(2.3)67(2.7)0.76(0.53-1.09)-0.84(0.59-1.20)-卒中25(1.0)43(1.7)47(1.9)0.54(0.33-0.87)-0.93(0.61-1.40)-CV死亡64(2.6)66(2.7)78(3.1)0.82(0.59-1.14)-0.86(0.62-1.19)-——ESC2017大会发言COMPASSPAD:肢体事件事件R+AN=2,492RN=2,474AN=2,504Riva+

aspirinvs.aspirinRivavs.aspirinN(%)N(%)N(%)HR(95%CI)PHR(95%CI)PMALE30(1.2)35(1.4)56(2.2)0.54(0.35-0.84)0.0050.63(0.41-0.96)0.03大截肢5(0.2)8(0.3)17(0.7)0.30(0.11-0.80)0.010.46(0.20-1.08)0.07——ESC2017大会发言COMPASSPAD:大出血事件R+AN=2,492RN=2,474AN=2,504Riva+

aspirinvs.aspirinRivavs.aspirinN(%)N(%)N(%)HR(95%CI)PHR(95%CI)P大出血77(3.1)79(3.2)48(1.9)1.61(1.12-2.31)0.0091.68(1.17-2.40)0.004致命性出血4(0.2)5(0.2)3(0.1)----

非致命性颅内出血4(0.2)3(0.1)8(0.3)----

非致命性其他重要部位出血13(0.5)18(0.7)8(0.3)1.55(0.64-3.74)0.332.15(0.94-4.96)0.06*symptomatic——ESC2017大会发言COMPASSPAD:患者中净获益事件R+AN=2,492RN=2,474AN=2,504Riva+

aspirinvs.aspirinRivavs.aspirinN(%)N(%)N(%)HR(95%CI)PHR(95%CI)P临床净获益169(6.8)207(8.4)234(9.3)0.72(0.59-0.87)0.00080.89(0.74-1.07)0.23——ESC2017大会发言COMPASSPAD结果提示利伐沙班2.5mgBID加阿司匹林:-在减少MACE或MALE或大截肢方面明显优于单用阿司匹林(31%RRR)-增加大出血，但致命性或重要器官出血无明显增加——ESC2017大会发言结论在ACS的患者中，利伐沙班可减少MACE事件，但增加大出血。与P2Y12受体拮抗剂的联合出血发生率与双抗相似在房颤合并冠心病需行PCI的患者中，利伐沙班和达比加群与P2Y12受体拮抗剂联合应用，较华法林三联治疗明显减少出血在稳定冠心病和PAD患者，利伐沙班初步取得了疗效和安全性结果，需要等待更多证据利伐沙班动脉血栓研究vs达比加群动脉血栓研究人群利伐沙班研究名称研究状态利伐沙班研究方案对照药物达比加群研究名称研究状态达比加群研究方案AF/PCIPIONEER成功Riv15mgod+P2Y12VKA+DAPTREDUAL成功Dabi110mg

bid/150mgbid+P2Y12Riv2.5mgbid+DAPTACSATLASTIMI51Riv2.5mgbid+DAPTDAPTREDEEM失败Dabi50/75/110/150mgbid+DAPTACSGEMINIACS1Riv2.5mgbid+CloASA+Clo无研究Riv2.5mgbid+TigASA+TigCAD/PADCOMPASSRiv2.5mgbid+ASAASA无研究Riv5mgbid荟萃分析显示