抗生素的合理用药课件

抗生素的合理应用

(Rationaluseofantibiotics)中南大学临床药理研究所刘昭前内容提要抗生素根本概况合理应用的根本原那么细菌耐药现象合理用药的概念合理用药(RationalDrugUse)肯尼亚首都内罗毕〔1985〕国际合理用药专家会议提出了合理用药的根本要求：对症用药、供药适时、价格低廉、配药准确，以及药物剂量、用药间隔和时间均正确无误，药品必须有效、质量合格、平安无害。WHO提出合理用药的标准处方的药物应为适宜的药物在适宜的时间，以公众能支付的价格(PNC)保证药物供给正确地调剂处方以准确的剂量、正确的用药和用药时间服用药物确保药物质量平安有效合理用药应包括哪几个方面平安〔前提〕有效〔手段〕经济〔价格〕适当〔剂量和疗程〕

因病情和病原是多变的，故绝对的合理用药是难以达成的，一般指的合理用药是相对的。药品管理不标准和操纵不当

40岁的李某患上了肺炎，他觉得每天往返在医院和家之间太麻烦了，就拿着医生处方去药店买了抗生素，在自家旁边的小诊所内进行静脉注射。一天，李某还像往常一样到诊所进行治疗，可药刚点下去一半，李某就感到恶心、口唇发紫-严重不良反响。

40%-50%抗菌类药物使用不合理据WHO统计，因不合理用药导致患者发生药物不良反响的比例为10%-20%其中有5%的患者因严重的药物不良反响而死亡〔PNC〕美国每年约200万因不合理用药导致不良反响，其中10万死亡〔死亡第四大原因〕目前我国抗菌药物的滥用情况亦非常严重，据FDA通报，50%的抗菌类药物使用不合理。与大环内酯类抗生素有关的药物相互作用

药物名称

合用药物

作用结果

产生原因

红霉素

卡马西平

服红霉素24-72h卡马西平浓度增加2～4倍

大环内酯类竞争抑制卡马西平代谢

氯氮平

氯氮平的血药浓度增加、药理作用增强

降低肝药酶对氯氮平的代谢

洛伐他汀

引起横纹肌溶解

克拉霉素

Q-T间期延长，阿司咪唑血药浓度增加导致严重的心律失常

阿司咪唑

抑制CYP3A4

乙琥红霉素

依维莫司

药时曲线下面积增加

抑制CYP3A4

阿齐霉素

地尔硫卓

阿齐霉素的药时曲线下面积增加

抑制CYP3A4药物名称

合用药物

作用结果

产生原因

氯霉素

吗啡

吗啡的平均药时曲线下面积增加

氯霉素抑制胆汁分泌物

异丙酚

异丙酚半衰期延长，肾去除率降低，恢复指数延长竞争P450酶

抗癫痫药物

氯霉素的药效减弱

氯霉素的血药浓度降低，吸收后相明显延长，在组织中的消除速率加快，生物半衰期缩短，药时曲线下面积减少

维生素B6

维生素B6可能是外源性化学物质生物转化的限速因素抗癫痫药物的酶诱导作用

药物名称

合用药物

作用结果

产生原因

羧苄青霉素

妥布拉霉素不增加肾毒性，而且还能提高疗效

万古霉素头孢菌素类

头孢菌素类抗生索可降低维生素K的肠道吸收，使抗凝药作用增强

维生素K

头孢噻啶呋塞米

呋塞米可增加头孢噻啶的肾毒性，并降低头孢噻啶在脑中的浓度

阻碍头孢菌素经肾排出，使血清和组织中药物浓度升高

青霉素类丙磺舒为酸性药物，竞争肾小管分泌，阻止青霉素的排泄

头孢他啶

丙磺舒青霉素血药浓度增高，半衰期延长与氨基糖苷类抗生素有关的药物相互作用

药物名称

合用药物

作用结果

产生原因

氨基糖苷类

万古霉素、红霉素

加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性

碱性药物氨基糖苷类抗生素的抗菌作用增强，但耳毒性亦增加呋塞米、依他尼酸加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性

可致呼吸肌麻痹意外

肌松药

氨基糖苷类抗生素主要副作用是对第八对脑神经的毒性，而强利尿药可引起听力减退，如合用加重了耳毒性，甚至造成耳聋神经肌肉阻滞作用加强

与四环素类抗生素有关的药物相互作用

药物名称

合用药物

作用结果

产生原因

四环素类碱性药物

阻滞四环素类药物的吸收口服避孕药

阻碍口服避孕药的肠肝循环，降低避孕效果氢氧化铝

四环素的胃肠吸收减少

四环素的吸收下降

碳酸氢钠

四环素可与二价或三价离子形成难溶解的物质胃内PH值升高，四环素的溶解度下降

西咪替丁

四环素类药物改变了肠道菌群

四环素的效力下降

西咪替丁使胃内PH值升高，西咪替丁溶解度下降

抗菌药合理用药的主要目的提高抗菌药物的疗效降低抗菌药物的毒副反响阻止细菌耐药现象的发生(关键〕抗感染药物〔anti-infectiveagents〕

一、概述包括用于治疗各种病原体〔病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫等〕所致感染的各种药物。

抗微生物药物(anti-microbialagents)

理想抗微生物药物对病原体有高度的选择性,对机体无毒或毒性较低病原体不容易产生耐药性药代动力学显著,t1/2,Vd,Cmax药物具有高效、长效、使用方便和价格低廉〔PNC〕化疗指数〔Chemotherapeuticindex,CI〕是评价化学治疗药物平安性及应用价值的指标，以LD50/ED50,CI越大，药物越平安。最低抑菌浓度(Minimuminhibitoryconcentration,MIC)是测定抗菌药物抗菌活性大小的指标。指在体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度(Minimumbactericidalconcentration,MBC)能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。①对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物②具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物③用化学方法合成的微生物产物仿制品；④在微生物产物母核结构中参加不同侧链而形成的半合成抗生素。抗生素(antibiotics)

抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围

抗菌活性：指药物抑制或杀灭病原微生物的能力抗菌药物(antibacterialagents)应用于临床的一切具有化学结构〔含尚未说明者〕的药物的统称。化学药物治疗〔化疗〕目前已成为“抗微生物药物治疗〞和“抗肿瘤治疗〞的专有名词。化学治疗药物〔化疗药物)(chemotherapeuticalagents)抗菌药物的临床应用历史及现状抗菌药物的问世－1928年9月15日Fleming意外发现污染青霉菌后有溶菌现象，抗生素时代的开始。1940年Florey和Chain成功合成青霉素-“划时代的医药新创造〞,1945年3人获Nobleprize.从20世纪40年代青霉素率先上市起到2021，国际医药市场上共形成了十大类300多种抗菌药物。目前已成为临床上应用最广泛的一类药物，不合理和滥用现象十分普遍〔多方面原因：社会、医生、患者等〕，由此带来了严重不良后果并促进了细菌耐药性的产生。●

多药耐药(multi-drugresistance)–细菌对多种抗菌药物耐药的现象。●

多药耐药的发生是一个多因素的结果，其中目前研究最多的是细胞膜的药物转运泵。

P-gp(P-glycoprotein,P-gp)MRP(Multi-drugresistantprotein,MRP)BCRP(Breastcancerresistantprotein,BCRP)LRP(lungrelatedprotein)WaltherCancerCenter,IndianaUniversitySchoolofMedicine,Indianapolis两大类药物耐药:抗生素和抗肿瘤药物肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性仍然是造成化疗失败的主要原因。最近开发出的化疗新药表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Iressa,易瑞沙),已经有报道产生耐药(2003.5FDA批准，我国2005年3月上市)。EGFR基因突变与吉非替尼的疗效密切相关。EGFR基因突变病人：NSCLC有效率>90%，EGFR基因无突变病人：NSCLC有效率<10%〔Challenge〕

NEnglJMed,2004.350:2129-39(IF=34.833)Science,2004.304:1497-500(IF=29.162)1992年美国疾病控制中心〔CDC〕的资料说明，有13300例住院患者是因为对所使用的抗菌药物耐药，细菌感染得不到控制而死亡。21世纪人类面临的几大病原微生物威胁：耐多药结核菌、艾滋病病毒、医院感染的耐药菌株(新近出现的SARS,禽流感等)。研究细菌的耐药趋势并开展新的抗菌手段，已成为人类与感染性疾病作战的重要内容。细菌耐药性－“人类会不会在抗感染中失败?〞〔美国?时代周刊?〕

合理应用抗菌药物的必要性

抗菌药物的不合理应用和滥用现象十分普遍，造成了巨大浪费和严重不良后果，尤其是细菌耐药性的产生和耐药菌感染已成为临床治疗中的难题，对人类健康构成了严重挑战。二、抗菌药物合理应用的根本原那么机体抗菌药物微生物耐药性抗菌作用免疫反响致病性防治作用不良反响抗菌药物合理应用的原那么总原那么〔1〕为了有效控制感染，争取最正确疗效。〔2〕预防和减少抗生素的不良反响。〔3〕注意剂量和疗程，防止产生耐药菌株。〔4〕密切注意病人体内正常菌群失调。〔5〕根据药敏试验，严格选药和给药途径，防止浪费。指导思想：平安〔前提〕有效〔关键〕及早确立感染性疾病的病原诊断熟悉各种抗菌药物的有关特性〔适用证、抗菌活性、药动学、不良反响等〕根据机体状态(生理、病理、免疫等)选用药物采用适当给药方案〔途径、剂量、疗程〕控制或防止预防性给药、局部给药及联合用药注意采取综合性治疗措施根本原那么①及早确立感染性疾病的病原诊断80%以上把握认为是细菌感染，才是抗细菌药物的适应证。尽量别离出病原微生物并作药敏试验，有条件时应同时测定联合药敏应该熟悉细菌对抗生素存在的固有耐药性和获得耐药的动向，并根据细菌对抗生素敏感度变迁来选择抗菌药物。合理使用抗生素的方法熟悉抗菌药物的适用证、抗菌活性、药动学、不良反响等特性作用机制适用证药物动力学抗菌活性〔杀菌、抑菌〕抗菌谱不良反响价格*抗生素使用中存在的主要问题理想抗生素所应具备的条件抗菌活性强并具有选择性组织渗透性好副作用小水溶性佳不易引发耐药性作用快、半衰期长使用方便价格廉价抗菌药物作用部位THFA

DHFA細胞壁合成

青霉素类

头孢霉素細胞膜

多粘菌素DNA复制

喹诺酮类RNA复制利福霉素类蛋白质合成(50S)

红霉素类

氯霉素类

克林霉素类蛋白质合成(30S)Tetracycline

Aminoglycoside50S30SribosomesDNAmRNA吸收达峰时间：口服后1～2h，肌注后0.5～1h口服吸收程度：①大多数抗生素吸收不完全或很差：大多数青霉素类(10%-50%)，氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B(0.5%-3%)、四环素(<60%)；②某些药物吸收迅速而完全：氯霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、利福平、多西环素、异烟肼等(80%-90%以上)。

分布②骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素和氟喹诺酮类③前列腺：氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素④浆膜腔和关节腔：局部药物浓度可达血药浓度的50%-100%。

⑤胎儿循环：氨基糖苷类、四环素类、氟喹诺酮类等可对胎儿造成损害，不宜在妊娠期使用。

局部抗菌药物以原形从肾脏或其他器官消除〔氨基糖苷类、大局部头孢菌素类等〕。其他一些药物主要在肝脏代谢。

代谢大局部药物自肾脏排泄，因此尿浓度极高；局部药物〔红霉素、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等〕自肝胆系统排出，可形成肝肠循环。

排泄抗菌药物的不良反响1、毒性反响2、变态反响3、二重感染常用抗菌药物的适用证及合理用药

首选：感染性心内膜炎、流行性脑脊髓膜炎、炭疽、气性坏疽、厌氧菌感染、梅毒、钩端螺旋体病、肺炎球菌和β-溶血链球菌等。阿莫西林和氨苄西林常用以代替青霉素。相互作用1.丙磺舒抑制肾小管分泌,增强PNC疗效2.PNC类与氨基糖类呈协同作用,但大剂量PNC可降低氨基糖类活性3.PNC类与四环素、氯霉素、大环内酯类等抑菌药呈拮抗作用青霉素类头孢菌素类

☆不适用于治疗咽痛、菌痢、尿路感染、呼吸道感染等，常无效。☆四环素宜用于立克次体病、支原体感染、霍乱、回归热，以及少数敏感菌株所致的各种感染☆氯霉素:厌氧菌感染、立克次体病、敏感菌所致的脑膜炎等。一般轻症感染不轻易选用本品。

四环素和氯霉素常用药物：红霉素、罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素。主要适用症：1.主要作用于需氧G+菌，具有交叉耐药性，2.主要用于轻中度感染〔皮肤软组织感染、支原体感染、衣原体感染、呼吸道感染等〕3.不宜用于严重感染。常作为青霉素过敏患者的替代用药。大环内酯类与大环内酯类抗菌谱相似。对G+菌有效，G‑菌对之耐药。两者完全交叉耐药。在骨组织中浓度较高。

克林霉素和林可霉素氨基糖苷类☆广谱、易耐药、过敏率高、肾毒性☆主要用于呼吸系统、泌尿系统感染☆特别应用指征：卡氏肺囊虫、李斯德杆菌喹诺酮类常用药物：环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟哌酸、左旋氧氟沙星等作用特点：广谱,但对链球菌效果差，耐药率常见不良反响：中枢、胃肠、血液、过敏。本卷须知：儿童慎用、药物相互作用。③根据机体状态〔生理、病理、免疫等〕选用新生儿血浆白蛋白普遍减少，肾功能也随年龄增长而日益衰退。血中游离药物浓度高于成人，血药半衰期也延长，宜根据肾功能调整剂量和给药间期，最好能进行血药浓度监测。易发生各种感染，药物副作用较多见。宜选用杀菌药物.

老年人肝脏易受到药物的损害，宜防止使用四环素类〔静滴较大量尤易引起肝脂肪变性〕和无味红霉素〔可导致转氨酶升高和胆汁淤积性黄疸〕。四环素还对胎儿牙齿和骨骼发育造成损害。异烟肼可干扰VitB6代谢,孕妇结核治疗加VitB6孕妇肝功能减退肾功能减退免疫缺陷者如粒细胞减少的白血病患者发生细菌感染时大约2/3感染者为G－杆菌所引起，其中约半数由比较耐药的绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌所引起。宜及早作出诊断，及时〔最好于起病24h内〕采用适宜抗菌药物，约70%的感染可望获得控制或好转。免疫缺陷者④采用适当的给药方案给药途径：根据药动学参数和病情因素确定。给药剂量：适当〔据药动学参数〕给药间隔:杀菌作用是否有浓度或时间依赖性；毒副作用与血药浓度关系☆T1/2时间长短的考虑一般3-4个T1/2给药1次，1天量分2-4次平均给予，即每6-12h给药1次，T1/2较长者可每天给药1次浓度依赖性抗菌药将１日量集中使用以提高血药峰浓度，可适当延长投药间隔时间；时间依赖性抗菌药〔杀菌效果主要取决于血药浓度超过MIC的时间，与血药峰浓度关系不大〕投药原那么:应缩短间隔时间，使２４小时内血药浓度高于MIC至少６０％。☆杀菌作用浓度或时间依赖性方面的考虑☆毒副作用与血药浓度关系方面的考虑氨基糖苷类：杀菌作用为浓度依赖性，但毒性与血药浓度不直接相关。国外已有较多临床报告说明，氨基糖苷类无论其半衰期长短，日剂量１次应用与分成２～３次应用相比，其药效不变或更好，而肾毒性及耳毒性反而降低。因而此类药物适于每天应用１次。喹诺酮类：杀菌作用同样为浓度依赖性，但其毒性与血药浓度相关.除半衰期很长的药物外，一般不建议每日应用１次,最好分次给药.疗程及换药一般在体温恢复正常，全身情况和局部感染灶好转后3～4日，即可停药。〔败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布氏杆菌病、溶血性链球菌咽峡炎，结核病等除外〕。如临床疗效不显著，急性感染在48～72小时后应考虑改药或调整用量。⑤严加控制或尽量防止预防性给药、局部给药及联合用药等情况预防性应用：占抗菌药物总用量的30-40%，但有明确指征者仅限于少数情况。

不适当的预防用药有害无益，不仅不能获得预期效果，反可招致耐药菌的继发感染，并增加不利于患者的一些不良反响。预防性应用抗菌药物的主要适应证局部用药病毒性感染和不明原因发热除并发细菌感染或病情危急，不宜轻易采用抗菌药物。上呼吸道感染：一般为病毒感染，只是在合并有细菌感染时才使用抗菌药物〔应用指征：扁桃体炎、中耳炎、发热>3天〕抗菌药物的联合应用①扩展抗菌谱；②增强抗菌效力；③防止细菌耐药性；④减少药物副作用。目的

大多数感染用单一抗菌药物治疗已足够，联合应用抗菌药物只适用于少数情况。①病因未明的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的严重感染；③单一抗菌药物不能有效控制的混合感染；④长期用药细菌有可能产生耐药者；⑤联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少；⑥其他：加用易于渗入某些组织如CNS、骨组织等的抗菌药物，以更好地控制感染。联合用药指征☆一般应限于两种药物的联合，并根据联合敏感试验结果来选择药物。无条件作联合敏感试验或试验尚无结果时，对严重感染可先选择：氨苄西林/哌拉西林＋氨基糖苷类；头孢菌素类＋氨基糖苷类☆宜采用静脉内分次、分别给抗菌药物的方法，以免两种以上药液混合，影响抗菌活力，降低疗效。如采用静脉内滴注时，应注意药物间有无配伍禁忌〔包括有否影响抗菌活力的可能〕注意事项☆抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂联用。

协同作用(联合用药总效果较各药相加时更强)：Ⅰ+Ⅱ；Ⅱ+Ⅲ；Ⅱ+Ⅳ累加效应(总的作用为各药效果之和)：Ⅱ+Ⅲ；Ⅱ+Ⅳ；Ⅲ+Ⅳ无关作用(总的作用不超过其中较强者)：Ⅰ+Ⅳ

拮抗作用(联合用药总效果因相互抵消而减弱:Ⅰ+Ⅲ联合应用的结果：协同；累加；无关；拮抗⑥注意采取综合性治疗措施