第四章中枢神经系统药物二作者姓名唐虹作者单位辽宁医药职业77课件讲解

第四章中枢神经系统药物（二）作者姓名：唐虹作者单位：辽宁医药职业学院

目录第四章中枢神经系统药物第四节

抗抑郁药第五节

镇痛药第六节神经退行性疾病治疗药物学习目标第四章中枢神经系统药物掌握

典型药物的名称、结构特点、理化性质及临床用途

熟悉

抗抑郁药按作用机制分类、镇痛药的构效关系了解

镇痛药的发展、神经退行性疾病治疗药物抗抑郁药第四节第四章中枢神经系统药物

抑郁症—情绪异常低落，常有强烈的自杀倾向，并有自主神经或躯体性伴随症状。可能与脑内NE和5-HT的浓度降低有关。抗抑郁药用于治疗抑郁症或抑郁状态。临床常用的治疗药物按作用机制可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺重摄取抑制剂和其他类。

抗抑郁药第四节抗抑郁药抑郁症的典型症状情绪低落：抑郁情感常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状高兴不起来压抑、沮丧、烦恼、悲伤兴趣下降或消失：不能从工作、学习、家庭生活及娱乐活动中获得快乐感受“什么都没意思”抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为：三无——无助、无望、无价值三自——自责、自罪、自杀第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药去甲肾上腺素重摄取抑制剂多为三环类化合物，通过选择性地抑制中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素的重摄取，增加中枢神经系统去甲肾上腺素的功能，从而起到抗抑郁的作用。一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂第四节抗抑郁药5-羟色胺重摄取抑制剂可选择性地抑制突触前膜对5-羟色胺的重摄取，提高突触间隙中的5-羟色胺浓度，从而起到抗抑郁的作用。二、5-羟色胺重摄取抑制剂第四节抗抑郁药

单胺氧化酶(MAO)是一种催化体内的单胺类递质代谢失活的酶。单胺氧化酶抑制剂可以通过抑制去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素、5-羟色胺(5-HT)等的代谢失活，减少脑内5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的氧化脱胺代谢，使脑内受体部位的浓度增加，利于突触的神经传递而达到抗抑郁的目的。三、其他类镇痛药第五节第四章中枢神经系统药物第五节镇痛药

如果感到疼痛怎么办?第五节镇痛药

镇痛药主要作用于中枢神经系统的特定部位（阿片受体），可选择性地减轻或消除患者的痛觉，而不影响其他感觉。

镇痛药第五节镇痛药第五节镇痛药特点：对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等第五节镇痛药

镇痛药按结构和来源可分为:

一、吗啡及其衍生物二、合成镇痛药三、内源性阿片样镇痛物质分类：第五节镇痛药1805年从阿片中提取分离得到纯品吗啡。1847年确定分子式。1923年阐明化学结构。1952年完成全合成。1968证明其绝对构型。70年代后，逐渐揭示出其作用机制。一、吗啡及其衍生物分类吗啡类镇痛药（天然）半合成镇痛药全合成镇痛药开链(美沙酮)苯基吡啶吗啡烃吗啡喃第五节镇痛药来源罂粟科（papaveraccae）罂粟未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高，是主要镇痛成分第五节镇痛药阿片中含生物碱至少25种，其中吗啡的含量最高(4-21%)，为主要镇痛成分。吗啡含量最高，主要镇痛成分可待因，镇咳异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌，扩血管第五节镇痛药麻醉性镇痛药(Narcotic

Analgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）第五节镇痛药吗啡不良反应

治疗剂量导致呼吸抑制，连续反复多次应用产生：

耐受性和成瘾性一旦停药产生戒断症状《麻醉药品管理条例》规定：连续用药不得超过1周。

吗啡和海洛因停药后6-10h开始出现戒断症状，36-48h症状最严重。第五节镇痛药珍爱生命，远离毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生毒瘾大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡第五节镇痛药《中华人民共和国刑法》第357条规定：毒品是：鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因，以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的精神药品（巴比妥类、苯二氮类、苯丙胺类等）和麻醉药品。广义的毒品还包括毒品原植物和毒品直接前体物，如制造鸦片和海洛因的罂粟、提取可卡因的古柯或大麻植物、制造冰毒的麻黄碱（甲基苯丙胺）等。‘摇头丸’是继冰毒之后一种新的苯丙胺类兴奋剂，学名3,4亚甲基二氧基甲苯丙胺（MDMA）。第五节镇痛药日本北海道花海印度向日葵园美国卡尔斯班花海台湾的大溪花海农场荷兰郁金香花海普罗旺斯薰衣草园保加利亚玫瑰谷阿姆斯特丹雏菊伍斯特郡贝德利镇罂粟花海青海门源油菜花世界很大，你想不想去看看？第五节镇痛药一、吗啡及其衍生物第五节镇痛药一、吗啡及其衍生物结构特点1234567891011121314151617整个分子呈三维“T”字芳环，呈平面形船式构象椅式构象第五节镇痛药第五节镇痛药一、吗啡及其衍生物天然存在的Morphine为左旋体五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14光学活性第五节镇痛药典型药物——盐酸吗啡morphinehydrochloride一、吗啡及其衍生物化学名为17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物。第五节镇痛药化学性质：（1）还原性：吗啡及其盐类具有还原性，在光照下能被空气氧化，生成毒性较大的伪吗啡(又称双吗啡)和N-氧化吗啡。一、吗啡及其衍生物典型药物——盐酸吗啡morphinehydrochloride光照下在空气中被氧化,应避光密闭保存水溶液在中性和碱性下易氧化，注射液调pH3-5，或加抗氧剂吗啡保存方法：学以致用：第五节镇痛药第五节镇痛药化学性质：（2）脱水重排：在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡。一、吗啡及其衍生物

阿扑吗啡具有邻苯二酚的结构，极易被氧化，可用稀硝酸氧化成邻苯二醌而显红色，也可被碘试液氧化显翠绿色，加乙醚振摇，醚层呈红色，此反应可用于检查吗啡中的阿扑吗啡。典型药物——盐酸吗啡morphinehydrochloride第五节镇痛药鉴别反应：吗啡可被铁氰化钾氧化生成伪吗啡，铁氰化钾则被还原生成亚铁氰化钾；再与三氯化铁试液反应生成亚铁氰化铁而呈蓝色，可待因无此反应。（可鉴别）一、吗啡及其衍生物其他颜色反应：盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色。与甲醛硫酸试液反应，显蓝紫色(Marquis反应)。与钼硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕绿色(Frohde反应)。典型药物——盐酸吗啡morphinehydrochloride第五节镇痛药对进行吗啡结构改造，得到许多吗啡的半合成衍生物。一、吗啡及其衍生物第五节镇痛药（一）哌啶类结构较吗啡简单，仅具有吗啡的A和D环。二、合成镇痛药第五节镇痛药典型药物——盐酸哌替啶pethidinehydrochloride二、合成镇痛药化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。第五节镇痛药鉴别：（1）乙醇溶液与三硝基苯酚的乙醇溶液反应，生成黄色的结晶性沉淀，熔点为188～191℃。（2）与甲醛硫酸试液反应，显橙红色。二、合成镇痛药化学性质：（1）水解性：具有酯的结构，在酸催化下易水解。（2）强酸弱碱盐：与碳酸钠溶液作用，析出游离碱，为油滴状物。典型药物——盐酸哌替啶pethidinehydrochloride第五节镇痛药（二）氨基酮类

美沙酮可以看成是开环的哌啶类化合物。美沙酮是一个高度柔性分子，由于羰基容易极化，碳原子带部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引，通过非共价键相互作用使之与哌替啶有相似的药效构象，从而呈现镇痛作用。二、合成镇痛药第五节镇痛药典型药物——盐酸美沙酮methadonehydrochloride二、合成镇痛药化学名为4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐。第五节镇痛药化学性质：（1）游离碱的有机溶液在30℃贮存时，形成美沙酮的N-氧化物。（2）光敏感：水溶液受光照射部分分解，溶液变成棕色，pH发生改变，旋光率降低。（3）强酸弱碱盐：水溶液中加入氢氧化钠试液呈碱性，析出游离碱，熔点为76℃。二、合成镇痛药鉴别：水溶液遇常见的生物碱试剂能生成沉淀。（1）与苦味酸产生沉淀。（2）与甲基橙试液作用，生成黄色复盐沉淀。典型药物——盐酸美沙酮methadonehydrochloride第五节镇痛药（三）苯并吗喃类

三环化合物相当于吗啡的A、B、D环。二、合成镇痛药第五节镇痛药（四）其他类二、合成镇痛药第五节镇痛药

阿片受体的发现提示脑内可能存在内源性阿片样镇痛物质，最早是从哺乳动物脑内发现了2个具有阿片样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽，即亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽。它们在脑内的分布与阿片受体的分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用，在体内易被肽酶水解失去活性，不能用于临床。继脑啡肽后，陆续发现20多种有镇痛作用的多肽类物质，统称为内啡肽。内源性镇痛物质的发现和对其进行的研究为镇痛药的受体学说找到了物质基础，也开辟了一条寻找新药的途径。知识链接：内源性阿片样镇痛物质第五节镇痛药案例：某患者感冒后持续咳嗽，按照说明书服用止咳露，每日3次，每次15ml，症状并未缓解，咳嗽依旧。自行加大剂量每日多次，每次1瓶，终于感觉咳嗽减轻了。一段时间后，咳嗽症状全都消失，他却忍不住还想喝药，不喝药的日子里，他变得无精打采、浑身无力，伴有失眠和头痛，严重影响工作，不得不求医治疗。案例分析第五节镇痛药分析：某些品牌的止咳药含有的磷酸可待因不仅有很强的镇咳作用，也有镇痛作用及具有轻度的成瘾性，为中枢性镇咳药。该患者服用的止咳露就是一种含磷酸可待因的复方口服溶液，药液中还有麻黄碱成分，能松弛支气管平滑肌、收缩局部血管，起到平喘作用。一般情况下，按说明书用药是安全有效的，但如果大剂量使用，其中所含的磷酸可待因和麻黄碱2种成分作用叠加，会产生致幻作用，极易造成滥用，对人体造成损害，甚至危及生命。但此类药品国际上并未对其实行特殊管理，我国药品零售企业要严格凭处方销售。案例分析第五节镇痛药②具有1个碱性中心，在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心与平坦的芳环结构在同一平面。三、构效关系镇痛药分子应包括以下3个结构部分：③含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶或类似于哌啶的烃基部分应突出于芳环构成的平面的上方。①分子结构中具有1个平坦的芳环结构。第五节镇痛药吗啡与结构简化后的合成镇痛药具有相似的立体构象。三、构效关系神经退行性疾病治疗药物第六节第四章中枢神经系统药物第六节神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病又称神经退化性疾病，是由于大脑和脊髓的神经元退行性病变而引起的慢性、进行性神经系统疾病。阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)和帕金森病(Parkinsondisease，PD)是2种最为常见的老年性神经退行性疾病，临床症状前者以认知障碍为主，后者以运动障碍为主。

神经退行性疾病治疗药物第六节神经退行性疾病治疗药阿尔茨海默病的发病机制极为复杂，至今尚未明确其确切的发病机制。研究表明，脑中乙酰胆碱的合成、释放和摄取的减少与阿尔茨海默病相关。

目前临床应用的抗阿尔茨海默病药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂和增强脑代谢药。

一、抗阿尔茨海默病药第六节神经退行性疾病治疗药1.乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)AChEI可以延缓突触间隙乙酰胆碱的降解，提高乙酰胆碱含量，主要用于改善轻、中度阿尔茨海默病的认知损害症状。

一、抗阿尔茨海默病药第六节神经退行性疾病治疗药2.NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂NMDA受体拮抗剂可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤，用于治疗中、重度阿尔茨海默病。一、抗阿尔茨海默病药第六节神经退行性疾病治疗药3.增强脑代谢药增强脑代谢药可直接作用于大脑皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，用于老年精神衰退综合征、老年痴呆。一、抗阿尔茨海默病药第六节神经退行性疾病治疗药目前我国的阿尔茨海默病患者人数已居世界第1位，同时也是全球增速最快的国家/地区之一。随着中国人口正在进入老龄化，人口年龄分布的倒金字塔形结构使中国的阿尔茨海默病患者数量正在不断向峰值攀升。在不久的将来，伴随中国老年人口达到峰值，阿尔茨海默病患病人数也将到达顶峰。阿尔茨海默病虽然不能在短期内直接导致死亡，但却在患者健康与生命、经济负担、家庭及照料者负担等方面严重影响生存质量。1994年，国际老年痴呆协会在英国爱丁堡第十次会议上确定每年的9月21日是“世界阿尔茨海默病日”，每年在全世界的许多国家和地区都要举办这个宣传日活动，使全社会都懂得老年痴呆病的预防是非常重要的，应当引起足够的重视。2016年的活动主题是“关注记忆关爱老人”。知识链接：老龄化社会与阿尔茨海默病第六节神经退行性疾病治疗药物