靶向治疗概况

仅供内部培训使用靶向治疗概括及胃癌靶向治疗进展1引言自1997年，第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项仅供内部培训使用2靶向治疗的定义靶向治疗是一种通过干扰某些在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用的特殊分子结构从而阻断肿瘤细胞的生长、扩散的抗肿瘤治疗方式。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。3Definitionoftargetedtherapy-NCIDictionaryofCancerTerms.Retrievedon2009-01-25.仅供内部培训使用3不同抗肿瘤药物的作用机制仅供内部培训使用4分子靶向药物与传统化疗药物的区别分子靶向药物传统化疗药物选择特异性靶向性好（高度特异性、高度选择性、高度亲和作用）靶向性差治疗效果疗效明显差别很大不良反应非细胞毒性，副反应较轻，但有独特反应细胞毒性，副反应重疗效/毒性比高低个体化治疗程度个体化程度高个体化治疗较难实施如果把传统的化疗比作是“地毯式轰炸”，那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除”仅供内部培训使用5目前已在中国批准上市的各种靶向药物药物(通用名/商品名)靶点在中国批准适应症利妥昔单抗/美罗华CD20CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤曲妥珠单抗/赫赛汀HER2HER2过度表达的乳腺癌、转移性胃癌贝伐珠单抗/安维汀VEGFR转移性结直肠癌西妥昔单抗/爱必妥EGFR转移性结直肠癌硼替佐米/万珂泛素-蛋白酶体多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤拉帕替尼/泰立沙EGFR乳腺癌甲磺酸伊马替尼/格列卫多靶点费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)、恶性胃肠道间质瘤（GIST）尼洛替尼/达希纳ABLPh+CML达沙替尼/施达赛ABLPh+CML苹果酸舒尼替尼/索坦多靶点胃肠间质瘤(GIST)、晚期肾细胞癌(RCC)甲苯磺酸索拉非尼/多吉美

多靶点晚期肾细胞癌；肝细胞癌盐酸厄洛替尼/特罗凯EGFR非小细胞肺癌吉非替尼/易瑞沙EGFR非小细胞肺癌盐酸埃克替尼/凯美纳EGFR非小细胞肺癌重组人血管内皮抑制素/恩度血管生成抑制因子非小细胞肺癌6唐劲天等主编.临床肿瘤学概论.北京：清华大学出版社.2011年4月第1版.P263-266.仅供内部培训使用6靶向药物作用的靶点仅供内部培训使用7分子靶向治疗药物的分类目前尚无统一分类标准按照分子量大小分类1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2)大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等根据作用机制分类：1)单克隆抗体：如利妥昔单抗2)酪氨酸激酶抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度4)其他：硼替佐米仅供内部培训使用8各类概述及代表药物简介单克隆抗体抗肿瘤单抗分两类：1）抗肿瘤单抗药物：这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡。2）抗肿瘤单抗耦联物：以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞。仅供内部培训使用9单克隆抗体代表药物利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)-抗CD20单克隆抗体曲妥珠单抗(Trastuzumab、赫赛汀)-抗HER-2单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥)-抗EGFR单克隆抗体仅供内部培训使用10单克隆抗体

——曲妥珠单抗的作用机制1998年9月25日上市，是一种将人IgG1稳定区和针对HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗-P185单克隆抗体。作用机制：干扰HER-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。仅供内部培训使用11单克隆抗体

——曲妥珠单抗的临床适应症适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者仅供内部培训使用12各类概述及代表药物简介EGFR-TK是RTK家族的成员，其介导的细胞信号通路在肿瘤的形成和发展过程中起重要作用。EGFR-TK在许多不同的实体瘤患者中过度表达，使细胞生长失控，常与预后不良、放化疗抗性、肿瘤血管形成和肿瘤转移有关，已成为肿瘤治疗的理想靶点。小分子酪氨酸及酶抑制剂（TKI）仅供内部培训使用13小分子酪氨酸激酶抑制剂代表药物伊马替尼（Imatinib，格列卫)吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）索拉非尼（Sorafinib，多吉美）舒尼替尼（Sunitinib，索坦）阿帕替尼（Apatinib，艾坦）仅供内部培训使用142002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）作用机制：苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。小分子酪氨酸激酶抑制剂

——吉非替尼的作用机制仅供内部培训使用15既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。吉非替尼不适用于非小细胞肺癌的一线治疗。基于铂剂的二联化疗方案合用本品的两个大型的随机对照临床试验表明，治疗后未显示任何受益。对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好小分子酪氨酸激酶抑制剂

——吉非替尼的临床适应症仅供内部培训使用162005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。小分子酪氨酸激酶抑制剂

——索拉非尼的作用机制仅供内部培训使用17治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。小分子酪氨酸激酶抑制剂

——索拉非尼的临床适应症仅供内部培训使用18抗肿瘤血管生成药抗血管生成机制有待于进一步澄清，目前研究认为：消除促血管形成因子作用抑制内皮细胞的生成、迁移抑制基底膜降解抗VEGF治疗可能改变肿瘤血管网，使肿瘤血管趋于正常化各类概述及代表药物简介仅供内部培训使用19抗血管生成药的分类抗血管内皮生长因子，如与内源性VEGF竞争结合VEGF受体细胞外区的单抗；对抗细胞外VEGFR的抗体IMC—ICII和针对VEGFR细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(SU6668和ZD6474)。针对血管基底膜和细胞外基质，主要是基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，还有通过其它机制抗血管生成的药物．如沙利度胺。仅供内部培训使用20抗血管生成药的临床优势骨髓毒副作用轻抗血管生成药临床优势针对性强不易产生耐药抗瘤谱较广仅供内部培训使用21贝伐单抗是第一个FDA批准进入临床的抗血管生成靶向制剂。与标准化疗联用作为结肠直肠癌的一线和二线用药以及肺癌联合治疗的一线用药。在转移性结肠直肠癌、肺癌等治疗时与标准化疗联用已显示可改善患者生存率。抗血管生成药代表药物贝伐单抗（Bevacizumab、安维汀）可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断仅供内部培训使用22抗血管生成药

——贝伐单抗的作用机制仅供内部培训使用232004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案。2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案。抗血管生成药

——贝伐单抗的临床适应症仅供内部培训使用24目前晚期/转移性胃癌的中位总生存051015曲妥珠单抗+X/FC*(8)EOX(6)XP(7)ECX(6)ECF(6)DCF(4)EOF(6)IF(5)CF(4)FAMTX(2)BSC(1)

月C+S1(3)MuradA.M,etal.Cancer1993;72:37–41.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.AjaniJA,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009;Abstract8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991–4997.HER2IHC2+/FISH+和IHC3+5.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450–1457.6.CunninghamD,etal.N.Engl.JMed2008;358:36–46.7.KangY.K,etal.AnnOncol2009;20:666–673.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.LineStudyAgentControlPrimaryendpointFirstToGA(HER2)trastuzumabcape/cisOSLOGiC(HER2)lapatinibcape/oxaOSAVAGASTbevacizumabcape/cisOSEXPANDcetuximabcape/cisPFSREAL-3panitumumabepiru/cape/oxaOSSecondTyTAN(HER2)lapatinibpaclitaxelOSRAINBOWramucirumabpaclitaxelOSGRANITE2everolimuspaclitaxelPFSREGARDramucirumabplaceboOSSecond/thirdGRANITE1everolimusplaceboOS转移性胃癌分子靶向研究进展人类表皮生长因子受体II（HER-2）1985年HER2作为治疗靶点首次被克隆；细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，由原癌基因HER2/neu编码抗HER-2代表药物：Trastuzumab曲妥珠单抗Lapatinib拉帕替尼HER2信号通路与胃癌胃癌HER2阳性率10%～38%1-5胃食管结合部癌高于胃癌，肠型胃癌高于弥漫型胃癌2-4HER受体间形成同/异源二聚体，诱导酪氨酸激酶活化，引起细胞内信号级联反应，激活下游的PI3K-Akt-mTOR和Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK通路，刺激细胞增殖、分化及肿瘤形成1.YanoTetal.OncolRep2006;15:65-71.2.GravalosCetal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2007.3.LordickFetal.EurJCancer2007;5:271.4.KoeppenHKetal.Histopathology2001;38:96-104.5.Jaehneetal.JCancerResClinOncol1992;118:474-479.曲妥珠单抗

一线治疗晚期胃癌相关研究HildaWongetal.TheOncologist2012;17.Trastuzumab联合化疗奠定HER2阳性晚期胃癌标准治疗地位VEGF信号通路与胃癌胃癌中，VEGF(A-D)表达率约40%1-2，VEGFR(1-3)表达率约36%3VEGF与VEGFR相互作用，促进内皮细胞增殖和肿瘤血管生成VEGF抑制剂有两个作用途径：人源化单克隆抗体阻止VEGF

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）直接作用于VEGF、Flt-1和Flk-1/KDR感受器1.LietoEetal.AnnSurgOncol2008;15-69-79.2.MaedaKetal.Cancer1996;77:858-863.3.NiXFetal.WorldJGastroenterol2010;16:2163-2169.Ramucirumab－RAINBOW研究

ClinicalT.NCT01170663.紫杉醇

+

安慰剂紫杉醇

+RamucirumabIII期，二线转移性胃癌/胃食管接合部癌；至少经过一个周期FU/铂类两药（含/不含蒽环类药物）进展；(预计N=663)R

主要研究终点：总生存期RAINBOW研究筛查安慰剂d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kgd1&15+紫杉醇80