肿瘤化疗相关恶心呕吐与PPI应用

肿瘤化疗相关恶心呕吐与PPI应用2016-M-D**PROVINCE**CITYNAME**主要内容化疗相关恶心呕吐(CINV)的机制及危害CINV管理现状及指南推荐的管理方案质子泵抑制剂(PPI)针剂用于CINV的进展胃肠道是最容易受到化疗影响的器官ChopraD,etal.IndianJMedPaediatrOncol.2016;37(1):42-6患者比例(%)一项研究收集2011年1月-2013年1月为期2年间591例化疗患者发生不良反应的情况

恶心，呕吐

——肿瘤化疗患者最常见的不良反应胃肠道反应是肿瘤患者患者最常见的不良反应，如恶心、呕吐、胃炎、食欲减退等ChopraD,etal.IndianJMedPaediatrOncol.2016;37(1):42-6患者比例(%)一项研究收集2011年1月-2013年1月为期2年间591例化疗患者发生不良反应的情况化疗药物引起胃肠道损伤

是导致呕吐的原因之一CamiloRojas,etal.CancerTreatmentReviews.2015;41(10):904–913化疗药物引起胃肠道损伤黏膜肠肠嗜铬细胞释放5-HT，与5-HT3受体结合产生神经冲动经迷走传入神经传入呕吐中枢导致呕吐外周机制中枢机制呕吐反射化疗导致胃肠道细胞损伤-炎症-坏死黏膜肠嗜铬细胞化学受体触发区(CTZ)高级皮质中枢化疗药物神经体质解剖学神经中枢激活呕吐通路迷走神经CTZ呕吐中枢化疗引起胃肠道黏膜损伤的机制化疗引起胃肠道黏膜损伤大致可分为5个阶段谢一嫏,等.世界华人消化杂志.

2014;22(5):642-647.细胞毒药物直接损伤细胞,引发炎症级联通路,造成细胞凋亡和组织的损伤第一个阶段一系列信号通路与转录因子被激活，促进各种炎性分子的基因表达与合成第二个阶段第三个阶段第四个阶段最后一个阶段各类促炎细胞因子与NF-κB相互影响形成一炎症恶性反馈环，使细胞凋亡和组织损伤进一步加重胃肠道黏膜上皮的完整性遭到严重破坏，溃疡形成一般出现在停止治疗后的2周内,是胃肠道黏膜上皮细胞自我修复和更新的一个过程中高度催吐风险的化疗药物催呕风险静脉口服高度催吐风险AC方案(阿霉素or表阿霉素+环磷酰胺)卡莫司汀>250mg/m2顺铂环磷酰胺

≥1500mg/m2氮烯咪胺阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2氮芥六甲蜜胺丙卡巴肼中度催吐风险白介素-2>12-15MIU/m2阿米福汀>300mg/m2苯达莫司汀卡铂卡莫司汀≤250mg/m2环磷酰胺≤1,500mg/m2阿糖胞苷>200mg/m2更生霉素柔红霉素阿霉素<60mg/m2表阿霉素

≤90mg/m2伊达比星异环磷酰胺<2g/m2IFNalfa≥10MIU/m2伊立替康美法仑氨甲喋呤≥250mg/m2奥沙利铂阿伦珠单抗环磷酰胺替莫唑胺伊马替尼2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志.2014;19(3):263-272CINV会给肿瘤患者带来诸多不良影响CINV是肿瘤化疗患者最大的顾虑恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响140%患者日常功能受到影响，如CINV防治不佳这一比例高达90%2降低患者的生活质量和对于治疗的依从性180%患者的生活受到CINV影响2增加患者对治疗的恐惧感，延迟化疗计划，降低剂量甚至严重时不得不终止抗肿瘤治疗1，3可能造成患者脱水、感觉异常、代谢紊乱、营养失调、体重减轻1,3增加就诊次数，延长住院时间，增加经济负担3,41.

2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志.2014;19(3):263-2722.SommarivaS,etal.

CriticalReviewsinOncology/Hematology.2016;99:13–363.YoungA,etal.ecancer2013;7:2964.TuriniM,etal.DrugsinContext2015;4:212285主要内容化疗相关恶心呕吐(CINV)的机制及危害CINV管理现状及指南推荐的管理方案质子泵抑制剂(PPI)针剂用于CINV的进展中国指南预防CINV的方案催吐风险急性防治延迟性防治静脉化疗高度5HT3RA+DEX+阿瑞匹坦±劳拉西泮±H2

受体拮抗剂或质子泵抑制剂DEX+阿瑞匹坦±劳拉西泮±H2

受体拮抗剂或质子泵抑制剂中度5HT3RA+DEX±阿瑞匹坦±劳拉西泮±H2

受体拮抗剂或质子泵抑制剂5HT3RA+DEX±阿瑞匹坦±劳拉西泮±H2

受体拮抗剂或质子泵抑制剂低度DEX,丙氯拉嗪,或

甲氧氯普胺±劳拉西泮±H2

受体拮抗剂或质子泵抑制剂无常规预防轻微无常规预防无常规预防口服化疗高度-中度5HT3RA±劳拉西泮±H2

受体拮抗剂或质子泵抑制剂无常规预防低度-轻微无常规预防无常规预防5HT3RA,5-羟色胺受体拮抗剂;DEX,地塞米松;NK1RA,神经激肽-1受体拮抗剂;PPI,质子泵抑制剂；H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者首选5-羟色胺受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、地塞米松的三联方案，有胃部疾病的患者推荐加用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志.2014;19(3):263-2722016年最新NCCN指南预防CINV的原则控制肿瘤患者呕吐的原则目标是防止恶心、呕吐的发生口服和静脉使用适合剂量5HT3受体拮抗剂的疗效相当考虑某些止呕药的毒性基于化疗方案催呕风险、既往使用止呕药情况、患者因素选择止呕方案对于多药化疗方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药物考虑使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂预防消化不良，因消化不良可引起恶心NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:Antiemesis.Version2.2016.NCCN指南预防静脉化疗CINV的方案催吐风险急性防治延迟性防治高度A.NK1RA+5HT3RA+地塞米松±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂B.奈妥吡坦+地塞米松±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂C.奥氮平+DEX+帕洛诺司琼±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂A.阿瑞匹坦/罗拉匹坦/福沙匹坦+地塞米松B.地塞米松C.奥氮平中度A.5HT3RA+DEX±NK-1RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂B.奈妥吡坦+帕洛诺司琼+地塞米松±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂C.奥氮平+帕洛诺司琼+地塞米松±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂A.5HT3RA或地塞米松或地塞米松±NK-1RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂B.±地塞米松C.奥氮平低度根据患者特定危险因素基于高度催呕风险的预防方案中选择地塞米松、丙氯拉嗪或

甲氧氯普胺、5HT3RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂

轻微无常规预防无常规预防NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:Antiemesis.Version2.2016.5HT3RA,5-羟色胺受体拮抗剂;NK1RA,神经激肽-1受体拮抗剂

NCCN指南预防口服化疗CINV的方案催吐风险急性防治延迟性防治中-高度5HT3RA±劳拉西泮±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂低-轻微丙氯拉嗪或甲氧氯普胺、5HT3RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:Antiemesis.Version2.2016.5HT3RA,5-羟色胺受体拮抗剂;NK1RA,神经激肽-1受体拮抗剂

国内外CINV指南推荐的止呕方案存在差异催吐风险预防呕吐类别2016年NCCN指南12014年中国指南2静脉化疗低度延迟性地塞米松、丙氯拉嗪或

甲氧氯普胺、5HT3RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂

无常规预防口服化疗高度-中度延迟性5HT3RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂无常规预防低度-轻微急性延迟性丙氯拉嗪或甲氧氯普胺、5HT3RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂无常规预防对于质子泵抑制剂的使用要求考虑使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂，并未强调是否有胃部疾病有胃部疾病的患者推荐加用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂1.NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:Antiemesis.Version2.2016.2.LinYL.ChinaAntiemeticGuideline.TheSocietyofRehabilitationandPalliativeCare,2014.ChineseClinOncol2014;19:261–273.2016年最新NCCN指南对不同催呕风险的急性及延迟性呕吐预防方案更全面，对质子泵抑制剂的使用更加肯定质子泵抑制剂对肿瘤化疗引起的胃肠道损伤具有保护作用提高胃黏膜防御屏障抗氧化抗炎抑制胃酸分泌谢一嫏,等.世界华人消化杂志.

2014;22(5):642-647减轻胃肠道反应，如呕吐、恶心、食欲不振减少急性胃溃疡的发生改善化疗引起的胃食管反流病的症状质子泵抑制剂对肿瘤治疗还有其他获益1.陈敏,等.国际消化病杂志.2012;32(1):50-532.但汉容,等.世界华人消化杂志.2015;23(31):4997-5003质子泵抑制剂提高化疗药物敏感性1保护胃肠道损伤抗癌作用2改善肿瘤微环境抑制V-ATPase、mTOR、HIF-1、P-糖蛋白等与肿瘤进展相关的信号通路肿瘤细胞外微环境高度酸化可导致肿瘤细胞对化疗药物耐药改变肿瘤细胞内外pH梯度而阻断肿瘤微环境酸化主要内容化疗相关恶心呕吐(CINV)的机制及危害CINV管理现状及指南推荐的管理方案质子泵抑制剂(PPI)针剂用于CINV的进展PPI可减轻化疗导致的胃肠道损伤A.正常对照组B.模型组C.奥美拉唑低剂量组D.奥美拉唑中剂量组E.奥美拉唑高剂量组取大鼠随机分为正常对照组、模型组和奥美拉唑低、中、高剂量（10、20、40mg·kg-1）组，每组9只，后4组腹腔注射顺铂0.1mg·g

-1进行化疗，奥美拉唑各剂量组于化疗前30min尾静脉注射相应药物。化疗6h后，检测各组大鼠胃液的pH值、胃液和胃组织中顺铂的含量，并进行胃组织病理学观察，研究奥美拉唑对顺铂致大鼠胃损伤的保护机制陈睿瑛,等.中国药房.2012;23(25):2326-2328各组大鼠胃组织病理学切片图通过胃组织病理学观察可发现：PPI可改善胃组织形态学PPI针剂有效预防、抑制化疗药物所引起的胃肠道反应患者比例(%)试验组预防应用泮托拉唑40mg,1次/d静脉点滴,托烷司琼5mg,1次/d静脉注射;对照组预防应用地塞米松5～10mg,1次/d静脉注射,托烷司琼5mg,1次/d静脉注射。含顺铂联合化疗,2组均预防治疗5d,含5-Fu联合化疗,2组预防治疗2～5d;其他方案预防治疗2dPPI对化疗患者的胃肠道症状*未控制率P<0.05王胜,等.实用临床医药杂志.2012;16(7):93-95*胃肠道症状:上腹部胀满感、恶心、呕吐、返酸、食欲下降加用PPI针剂化疗患者出现胃肠道症状占25%，而对照组占将近50%PPI对化疗所致的化学性胃炎有显著的预防和抑制作用郑伟华,等.肿瘤防治杂志.2004;11(7):739-741胃炎发生率(%)一项研究纳入90例肿瘤患者随机分为两组，研究组采用质子泵抑制剂、安定和5-HT3受体拮抗剂预防胃炎和呕吐方法,对照组使用常规传统的地塞米松加5-HT3受体拮抗剂，探讨质子泵抑制剂预防及抑制化疗所引起的化学性胃炎的有效性未加用PPI对照组患者化疗所致的化学性胃炎的发生率高达73%，加用PPI针剂的患者并未发生P=0.001PPI针剂预防化疗所致恶心、呕吐、食欲不振的有效率更高有效率(%)P均＜0.0198例使用XELOX化疗方案的晚期胃癌肿瘤患者随机分为两组，干预组化疗期间泮托拉唑注射剂+托烷司琼注射剂+地塞米松注射剂治疗，对照组托烷司琼注射剂+地塞米松注射剂治疗，比较两组患者的疗效陈小兵,等.中国药师.2011;14(7):1034-1035加用PPI针剂化疗患者90%以上患者未发生恶心、呕吐、食欲不振，远高于对照组PPI针剂有助于提高化疗患者的治疗依从性患者比例(%)将67例晚期非小细胞肺癌（Ⅳ期）患者按随机数字表法分为观察组（n=37）和对照组（n=30），2组均给予含铂两药联合化疗方案进行治疗。对照组在化疗第１天给予常规止吐药恩丹西酮、地塞米松、胃复安等；观察组在化疗第１天给予常规止吐药后，另给予奥美拉唑40mg静脉注射，开始每12ｈ1次，1-2d后改为每日１次，用至化疗结束后1-2d罗全英,等.南昌大学学报(医学版).2011;51(11):20-22P＜0.05加用PPI针剂化疗患者中76%持续化疗4个疗程以上，是对照组的2倍多PPI针剂显著改善化疗患者的生活质量136例化疗患者分为观察组和对照组,观察组从化疗第一天观察每天应用奥美拉唑(40mg/d，

连用5d)加常规化疗止吐剂(格拉司琼+胃复安十地塞米松)，对照组不应用奥美拉唑，对比两组预防胃肠道反应的有效率及对病人生活质量的影响患者比例(%)*马磊,等.肿瘤.2005;25(4):381-382治疗后******P<0.05**P<0.01生活质量下降的情况加用PPI针剂化疗患者在治疗第1天-第5天生活质量下降的比例远低于对照组PPI针剂可改善肿瘤患者的化疗疗效PPI联合FOLFOX方案应用于V-ATPase蛋白阳性表达结肠癌患者或Ⅲ期结肠癌患者术后辅助化疗可改善疗效将符合入组标准的98例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者，随机分为研究组(48例)和对照组(50例)，均先行结肠癌根治术，术后标本进行常规病理检测和免疫组化检测V—ATPase蛋白的表达情况。研究组应用奥美拉唑(40mg静滴Bid×3d)联合FOLFOX方案化疗，对照组应用FOLFOX方案化疗，化疗期限为6个月，行8～12个疗程，随访疗效赵加应,等.中华普外科杂志.2015;30(8):650-654患者比例(%)患者比例(%)V-ATPase蛋白阳性表达结肠癌患者Ⅲ期结肠癌患者P=0.046P=0.036P=0.034临床应用PPI的种类药物首次上市国家上市时间第一代质子泵抑制剂奥美拉唑瑞士1988兰索拉唑法国1991泮托拉唑德国1994新一代质子泵抑制剂雷贝拉唑日本1997艾司奥美拉唑英国2000瑞伐拉赞韩国2007艾普拉唑中国2007右兰索拉唑美国2009陈坚.上海医药.2013;34(21):3-7我国临床常用的质子泵抑制剂为第一代质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑，新一代质子泵抑制剂雷贝拉唑和艾司奥美拉唑艾司奥美拉唑简介奥美拉唑的S-异构体PPI家族中第1个单一光学异构体作为一种新型的质子泵抑制剂,广泛应用于临床2004年11月进入我国医保目录有口服和注射2种剂型王鼎盛,等.中国药物与临床.2013;13(4):467-450艾司奥美拉唑为国家医保乙类产品

曾用名为埃索美拉唑艾司奥美拉唑2009年批准进入国家医保目录：乙类（口服常释剂型、注射剂）2014年6月6日药典委员会确定标准，更名为：艾司奥美拉唑北京、江苏、海南等省市均已将医保目录平行调整艾速平®：国内首批仿制的注射用艾司奥美拉唑钠商标名：艾速平®通用名：注射用艾司奥美拉唑钠曾用名：注射用埃索美拉唑钠生产厂家：正大天晴药业集团注册分类：6类申请类型：仿制（2016年3月18日获批）医保：国家医保乙类规格：40mg、20mg（国内独家）适应症：1、作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法；2、用于口服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者（胃镜下Forrest分级Ⅱc-Ⅲ）给药方法注射用药：配制溶液的静脉注射时间至少在3分钟以上滴注用药：配制溶液的静脉注射时间应在30分钟内艾速平®制剂注册标准

高于《中华人民共和国药典》(2015版)及进口标准项目企业标准进口注册标准国产有关物质杂质Ⅰ≤0.3%杂质Ⅲ≤0.5%杂质Ⅳ≤0.5%总杂≤1.5%H168/66（杂质Ⅰ）≤0.5%H193/61（杂质Ⅲ）≤0.9%H215/01杂质Ⅳ≤1.3%总杂≤2.6%杂质Ⅰ≤0.5%杂质Ⅲ≤0.5%杂质Ⅳ≤0.8%总杂≤2.0%R-对映体≤0.5%

未定入≤0.5%参见：艾速平®CFDA药品质量标准1.国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版.第二部2.注射用艾司美拉唑进口药品标准.标准号：JX20040055艾速平®：国内首批获批艾司奥美拉唑针剂

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静滴、静推均可，稳定性高静脉注射：注射液的制备是通过加入5ml的0.9%氯化钠溶液至本品小瓶中供静脉使用。静脉滴注：滴注液的制备是通过将1支本品用0.9%氯化钠溶液溶解至100ml，供静脉使用。配制后的注射用或滴注用液体均是无色至极微黄色的澄清溶液，应在12小时内使用，保存在30℃以下。从微生物学的角度考虑最好立即使用。32艾司奥美拉唑针剂比口服剂型起效快速Wilder-Smith,etal.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology.2005;17(2):191–197健康受试者随机接受静脉滴注或口服

(a)艾司奥美拉唑40mg(n=38)或(b)艾司奥美拉唑20mg(第1天1,n=24;第5天,n=22)，在基线及给药后第1天和第5天胃内pH平均值B,早餐;L,午餐;LM,加餐;D,晚餐.艾司奥美拉唑40mg艾司奥美拉唑20mg