医院培训课件：《抗凝治疗概述》

抗凝治疗概述

前言

血栓栓塞事件是人类健康的大敌，据世界卫生组织的报告，血栓疾病是全球总死亡率第一位的疾病。全人类正面临着血栓栓塞性疾病的巨大挑战。而目前临床上主要的抗凝预防措施是应用抗血小板和抗凝药物治疗，以减少血栓的形成前言抗凝疗法不仅单独的作为一种抗血栓的手段，而且在血管保护、抗血小板治疗与溶栓治疗过程中，亦为一种不可缺少的辅助治疗。特别是由于多年来外科飞跃的发展。其各类心血管手术、脏器移植、体外循环等，无一不采用抗凝治疗来预防术后的血栓形成，从而更扩大了抗凝疗法的适应症抗凝目的维持一个既能最大程度上降低血栓拴塞事件，又不至于增加严重出血事件的最佳抗凝强度生理情况下，机体的凝血与抗凝血反应保持动态平衡。血液在血管中流动，既不会溢出血管壁而出血，也不会在心血管发生凝固导致血栓形成。止血是机体对血管损伤发生的生理反应。按照生理性止血过程可分为一期止血（主要涉及血管和血小板共同构成止血所需初级血栓）、二期止血（主要涉及凝血因子和抗凝蛋白）和纤维蛋白溶解三个时期凝血因子凝血因子也称凝血蛋白（除Ca2+）因子

I：

纤维蛋白原

因子

II：凝血酶原

因子

III：

组织因子（分布全身组织）

因子

IV：钙因子(Ca2+)

因子

V：促凝血球蛋白原，易变因子

因子

VII：转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶

因子

VIII：抗血友病球蛋白A

(AHG

A)，抗血友病因子A

（AHFA)，血小板辅助因子

I，血友病因子

VIII

或

A,

因子

IX：抗血友病球蛋白B

(AHG

B)，抗血友病因子B

(AHF

B)，血友病因子

IX

或

B

因子

X：STUART(-PROWER)-F，自体凝血酶原C

因子

XI：ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C

因子

XII：HAGEMAN因子，

表面因子

因子

XIII：血纤维稳定因子、凝血因子一些特性维生素依赖凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子生成部位：除Ⅲ因子在组织内皮细胞、单核细胞内产生，Ⅷ因子不明，其他因子均只在或可在肝脏内产生

二期止血（瀑布学说）

凝血过程通常分为：①内源性凝血途径：是指参与凝血的因子全部来自正常血液中存在的凝血蛋白和Ca2+。；②外源性凝血途径：是指参与凝血的因子不完全来自血液中，部分由组织中进入血液；③共同凝血途径

抗凝药物抗凝药物的抗凝机制一、凝血酶间接抑制剂肝素，低分子肝素二、凝血酶直接抑制剂水蛭素三、新型的凝血因子抑制剂凝血因子Ⅹa.Ⅶa抑制剂四、维生素K拮抗剂

华法林抗凝药物的分类及临床应用分类：一、注射抗凝剂肝素低分子肝素二、口服抗凝药华法林三、其他药物水蛭素等临床应用血栓栓塞性疾病：可防止血栓形成与发展，也可作为心肌梗死的辅助治疗预防术后血栓形成：关节固定术、人工换瓣术等术后应用可防止静脉血栓形成弥漫性血管内凝血（DIC）：防止继发性出血体外抗凝：心导管检查，血液透析等肝素肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD;药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏

药理作用

1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用肝

素+ATIII肝素－ATIII复合物+IIa肝素－ATIII-Iia复合物ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa,XIa,XIIa,

激肽释放酶和纤溶酶等

2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用

3.降血脂作用肝

素+HCII肝素－HCII复合物+Iia肝素－HCII-Iia复合物

4.抗动脉粥样硬化作用：与肝素能抑制平滑肌细胞的增殖并灭活组胺、血管紧张素等功能有关。

5.其他：包括抗炎、抗过敏、利尿、降低气道阻力，加强抗癌药物作用等。肝素代谢

静推肝素3分钟后，其均匀分布于血浆，起到抗凝作用。肝素主要由网状内皮系统清除，半衰期37±8分钟，但个体差异较大，3~4小时后凝血可恢复正常。肝素的清除速度还与所给剂量有关，剂量越大，清除越慢肝素的临床应用肝素因其具有抗凝血酶和促进纤溶的作用，对治疗静脉栓塞有一定的作用。而动脉栓塞主要与血小板栓塞有关，因此在采用肝素治疗是应当谨慎肝素的用法用量1.静脉血栓患者：80U/kg冲击后18U/kg/h持续静脉滴注。2.不稳定心绞痛患者：60-70U/kg（最大量5000U）冲击静推后12-15U/kg/h（最大量1000U/h）。3.PCI手术的患者：冲击量为70U/kg，并需保持ACT>200秒。4.IABP、透析患者：需保持ACT在180-240秒之间肝素的中和鱼精蛋白硫酸盐是一种得自鱼精的有机碱，能对抗酸性肝素的作用，中和电荷，阻止抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用而是凝血正常。体外循环停止输氧合器内剩血后，即可给鱼精蛋白中和。通常按鱼精蛋白与初始体内肝素量的（1-1.5）:1给药肝素的局限性药代动力学局限性

与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT物理学局限性

对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用.无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合Ⅱa(停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来,造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因)生物学局限性

骨质减少症是由于肝素抑制成骨细胞，激活破骨细胞导致骨密度降低血小板减少症（HIT/HITS）是由于肝素与血小板4因子(PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能肝素的抗凝监测原则：肝素监测常采APTT和ACT，肝素浓度监测较好反映肝素的抗凝活性。由于肝素影响血小板的功能和数量，还应常规作血小板计数。连续静脉滴注肝素的病人，应常规定期查血红蛋白和血细胞比容，以监测可能的出血情况肝素的抗凝监测

1.APTT

（activatedpartialthromboplastintime活化部分凝血活酶时间）：本检查是内源性凝血功能的综合性检查，参考值为３０－４５秒.APTT达到正常对照的1.5倍时称为起效阈值。２.ACT

（activatedclottingtime活化的凝血时间）：本检查是内源性凝血系统敏感的筛选试验之一，参考值为６０－１２０秒低分子肝素低分子肝素（LowMolecularWeightHeparin，ＬＭＷＨ）

ＬＭＷＨ是从肝素分离或降解而来的，因其抗凝效果好，且副作用少，临床上广泛应用，常用的药物有法安明，速避林，齐征，克赛等.一般4000-5000U，iH，q12h.手术前停用一次普通肝素和低分子肝素的差异低分子肝素的优势1.LMWH抗血栓形成作用更加明显。2.LMWH与血浆蛋白非特异性结合力较低，因而生物利用度较高，半衰期较长，抗凝效果呈明显的剂效关系，皮下注射吸良好，几乎为100％低分子肝素的优势3.LMWH无须监测活化部分凝血活酶时间,无须静脉持续输注,仅皮下注射,而普通肝素有引起血小板减少症的危险.4.但普通肝素对接触性血栓的抑制作用显著优于LMWH.在导管室使用普通肝素更有优势,尤其是对高危需要复杂操作的患者华法林

华法林是一种双香豆素衍生物，是由化学结构为3-α-乙酰羟炔苯甲酰-4-氢羟香豆素的L型和R型两种光学异结构等比例组成的消旋混合物华法令（WARFARINSODIUMTABLETS)作用机制竞争性抑制VitK环氧化物还原酶，VitK还原酶VitK循环被阻断，导致氢醌型VitK缺乏II,VII,IX,X前体特定部位不能形成γ-羧基谷氨酸残基（gla）,失去促凝活性华法令药代动力学胃肠道吸收，生物利用度100%肝脏代谢，代谢产物由肾脏排泄能透过胎盘，母乳中含量极少12小时起效，36-48小时抗凝高峰T1/2

约37小时华法令药效学特点作用有赖于因子II的下降,后者半衰期为72小时,故华法令起效至少需要3天增加初始剂量不能快速达到有效抗栓水平急性抗栓应首先使用肝素,两者交叉4日以上降低华法令用药效果因素富含VitK1食物：深绿蔬菜，动物肝脏药物：VitK1、VitK3、安眠药、雌激素、口服避孕药、利福平，新鲜血、血浆季节影响：春、夏INR减低增加华法令用药效果因素肝功能不全vitK吸收障碍药物：长期广谱抗生素，抗血小板药物，氯霉素，灭滴灵，别嘌呤醇，西米替丁，类固醇等抗凝强度监测指标PT:凝血酶原时间（ProthrombinTime）PTR（ProthrombinTimeRatio）

凝血酶原时间比值=患者PT值/正常对照PT值ISI:国际敏感度指数（Internationalsensitivityindex）：标定凝血激酶试剂活性Internationalnormalizedratio

（INR）：国际标准化比率INR=（PTR）ISI=（患者PT值/正常对照PT值）ISIINR可消除试剂活性不稳定的影响因素，是目前首选的监测指标其他检测指标血浆凝血酶原片段(F1+2)血浆凝血酶原浓度华法令浓度临床换瓣术后抗凝常规方法1确定抗凝强度目标国外:INR2.5-3.5国内：PT18-24s,PTR1.5-2.0

INR1.76-2.5生物瓣抗凝强度与机械瓣相同综合考虑，确定抗凝强度：人工瓣膜位置，数目，类型，有无血栓栓塞事件危险因素…通常认为抗凝强度：球笼瓣>碟瓣>双叶瓣双瓣>单瓣三尖瓣>二尖瓣>主动脉瓣有血栓危险因素时，目标INR上调0.52选择抗凝药物通常采用华法令华法令+双嘧达莫：降低血栓栓塞事件，但严重出血事件显著增加华法令+阿斯匹林：降低血栓栓塞事件，严重出血事件无显著增多，轻微出血事件增多。但也报道增加颅内出血的风险何时考虑加用小剂量阿斯匹林75-100mg/日对华法令不敏感者：6mg/日，INR仍不达标抗凝强度达到，但仍出现血栓事件同时合并其它心血管疾病：冠心病存在血栓栓塞危险因素：房颤、巨大左房、血栓栓塞史、严重左心室功能障碍3选择华法令给药方案术后1-2天开始给药饱和量给药法：5mg/天×3，测INR，改维持量维持量给药法：2.5mg/天×3，测INR，调整用量术后早期肝素过渡：有争议本科用法：5mg,3.75mg,2.5mg注意：术后早期凝血因子仅46%-62%，饱和法易用量过多。4华法令用量调整INR不达标或轻度超标：调整0.5-1mg/天调整后4-5天复查INR无症状INR严重超标:

停服华法令1-3天并复查PT及INR，严重时考虑口服vitK11-2.5mg,或iv0.5-1mg.24h内复查INR。

5INR检查频率第3次服药后测INR

连续2次INR在治疗范围

1周检查1次

连续两次INR稳定

4周测1次最少应3-6个月检测1次INR拓展：其他抗凝药物简介1.达比加群（Dabigatran）：为直接凝血酶抑制剂，目前已在欧洲上市。2.人工合成Xa抑制剂(如Idraparinux、Rivaroxaban、Apixaban)尚在研究中特殊情况下的抗凝处理妊娠妇女的抗凝治疗:特点机械瓣膜日益成为育龄女性首选妊娠期间血液呈高凝状态:凝血因子增加,抗凝成分活性降低,纤溶活性降低妊娠期间栓塞率7.9%病人年,出血率16%病人年Vitale等:华法令用药量<5mg/d,胎儿致畸率低于对照组妊娠妇女的抗凝治疗:策略策略1:妊娠的前3月及分娩前两周皮下注射肝素(使APTT为正常2-3倍)替代华法令策略2:单一服用较少剂量华法令(<5mg/d)建议牙科手术不需停用抗凝术中可使用止血环酸或氨基已酸漱口液低度血栓栓塞风险患者术前减量4-5天，术前INR降至1.3-1.5术后继续术前抗血栓治疗方案中度血栓栓塞风险患者术前停用华法令4-5天，肝素5000U或LMWH3000UihQ12h替代.术后12小时恢复使用肝素及华法令，4-5天INR达标后停用肝素。如术后高度出血风险，肝素可推迟至24小时以后非心脏手术/牙科护理抗凝建议(ACC\AHA,2003)建议血栓栓塞高度风险患者术前停用华法令4-5天,肝素15000U或LMWH100U/Kg,ihQ12h术前24小时停用术后12小时恢复使用华法令和肝素，INR达标后停用肝素老年人及儿童心瓣膜置换术后

抗凝治疗老年人:较低强度的抗凝治疗方案是安全的儿童:抗凝并发症较成人低,抗凝水平与成人相似或稍低婴幼儿:初始量0.1mg.kg-1/d,INR1.5-3.0为预期值进行调整抗凝过程中伴有症状的严重出血新鲜冻干血浆维生素K1:静注后恢复凝血功能需4小时凝血酶原复合物降低瓣膜置换术后抗凝相关并发症的策略与进展1瓣膜的选择ATS瓣生物瓣ROSS术:自体肺动脉瓣自体瓣膜：瓣膜整形术组织工程瓣ATS瓣:机械瓣膜设计与工艺改进瓣环不存在腔隙中心轴完全暴露于血流中，瓣叶贯穿循环得到冲刷生物瓣：老年病人的第一选择

牛心包瓣无支架瓣保留自体瓣膜：整形术比例逐渐增多自体肺动脉瓣：ROSS手术1967年ROSS报道适用于未成年患者目前适应证明显扩大组织工程瓣组织培养技术与生物医学工程相结合目标：无需抗凝、无抗原性、具有长期修复活性仍有许多问题需要解决分子生物学的应用基因缝线携带抗凝基因的机械瓣膜：转染瓣膜周围组织，使其在局部持续表达分泌抗凝物质肝素涂层管道最新研究最近的研究发现了两个与VitK环氧化物还原酶密切相关的基因：VKORC1VitaminKepoxidereductasegene

位于人的染色体16P11.2，编码一个由163个氨基酸组成的蛋白质

CYP2C9

cytochromeP450,subfamilyⅡC,polypeptide9研究表明：

VKORC1、CYP2C9基因的多样性与华法林的用量密切相关，其中VKORC1*1173、

VKORC1*1542、VKORC1*2255三个基因与华法林的用量关系最为密切以CYP2C9为例抗血小板药物抗血小板药物的分类一阿司匹林二ADP受体拮抗剂

氯吡格雷三磷酸二酯酶抑制剂

西洛他唑四血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

依替巴肽五其他

双嘧达莫等

花生四烯酸

PG过氧化物

TXA2环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2PGI2合成酶

抗血小板药AntiplateletDrugs

阿司匹林

aspirim

抑制血小板功能减少血栓素A2（TXA2）的生成阿司匹林的临床应用阿司匹林的主要适应症为心肌梗死的二级预防；脑梗死或暂时性脑缺血的二级预防；心肌梗死的急性期治疗和冠状动脉血管成形术血栓的预防。ADP受体拮抗剂二磷酸腺苷（ADP）是血小板激活聚集效应放大的重要激动剂。通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成的重要手段。ADP受体拮抗剂在临床上主要用于阿司匹林治疗无效的缺血性疾病的二级预防以及和阿司匹林治疗联合应用预防冠状动脉移植物的血栓形成溶栓药物与溶栓治疗溶栓治疗是通过溶栓药物，将纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶裂解纤维蛋白，溶解已形成的血栓，从而达到治疗血栓栓塞性疾病的一种方法溶栓药物及作用机制一、第一代制剂1.链激酶（streptokinase,SK）SK是从β-溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性单链打蛋白。其机制主要是间接激活纤溶酶原，生成纤溶酶2.尿激酶（urokinase,UK）UK是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶。UK可以直接裂解纤溶酶原的Arg(560)-Val(561)肽键，使无活性的单链纤溶酶原转变为有活性的双链纤溶酶二、第二代制剂1.组织型纤溶酶原激活物（tissuetypeplasminogenactivator,tPA）tPA可以选择性的激活血凝块上的纤溶酶原，且生成大量纤溶酶，致使tPA有较强的局部溶栓作用2.乙酰化纤溶酶原-链激酶激活复合物（acylatedplasminogen-streptokinaseactivatorcomplex,APSAC）3.单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（singlechainurokinasetypeplasminogenactivator,scu-PA）三、第三代制剂第三代溶栓剂是正在开发的溶栓剂，其目的是通过基因工程技术，改良天然溶栓药物的结构，提高他们的选择性溶栓效果。1.改造自然型tPA的分子结构2.组建嵌合型溶栓剂3.单抗导向溶栓剂4.葡激酶（staphylokinase,Sak）由于血栓的形成涉及到多方面的因素，血管内皮损伤、缺血再灌注损伤以及各种排斥反应在血栓的发生上都具有重要作用。因此，除了使用抗凝药物外，尽可能的减少血管内皮细胞的损伤、及早发现并处理再灌注损伤及排斥反应，对防止血栓并发症具有重要意义展望协和医院心外科抗凝指南（试行）瓣膜置换术后术后第二天开始服用华法令，首剂5mg，次日3.75mg，维持剂量2.5mg，INR的靶目标定为1.8～2.5，常规三天复查一次PT，换主动脉瓣INR可控制在低限，换二尖瓣INR可控制在高限抗凝强度：三尖瓣>二尖瓣>主动脉瓣气管插管未拔者,可在预定时间胃管给药肝功能不良者,体重小,有出血倾向者,华法令剂量可酌情减低。有血栓危险因素时，目标INR控制在目标强度上限（房颤、既往栓塞史、左室功能不全、高凝状态）瓣膜置换术后生物瓣膜置换术后华法令抗凝三至六个月INR不达标：根据基础量及个体差异调整药物,调整后3天复查INR。无症状INR严重超标:停服华法令1~2天或减量，严重时考虑口服vitK1-2.5mg,或iv1mg.24h内复查INRINR复查频率：第3次服药后测INR

连续2次INR在治疗范围→1周检查1次→连续两次INR稳定→4周测1次。INR稳定后,后期最少应2-3个月检测1次INR。不稳定者,门诊调整药物后1周复查,原则上不超过2周,前三个月复查次数适当增加,之后可适当放宽瓣膜置换术后有下列情况者，可根据个体差异联用小剂量阿斯匹林（75-100mg/日），但应注意药物联合应用后对抗凝强度的影响，需注意复查凝血功能对华法令不敏感者：6mg/日，INR仍不达标抗凝强度达到，但仍出现血栓事件同时合并其它心血管疾病：冠心病存在血栓栓塞危险因素：房颤、巨大左房、血栓栓塞史、严重左心室功能障碍婚龄妇女可允许在换瓣2—3年后妊娠。妊娠早期华法令有可能通过胎盘并致畸胎，故妊娠早期3个月低剂量服用华法令（华法令<5mg），也可给予肝素或低分子肝素并接受严密的实验监控(使APTT为正常2-3倍)。（需向患者交待，让其选择）瓣膜置换术后围产期的抗凝治疗：预产期前1～3周病人可住院，在住院期间停服抗凝剂，改用肝素抗凝如不停用口服抗凝剂，则宜采用剖腹产方法，先检查凝血酶原时间，在病人子宫收缩开始后，肌肉注射维生素K10—20mg，3～5h复查，如凝血酶原时间接近对照水平，即可作剖腹取出胎儿。经脐静脉给新生儿注射