文献读书报告

文献读书报告Theconsensusmolecularsubtypesofcolorectalcancer结直肠癌的分子亚型的共识（本文来自于NatureMedicine,IF:27.363）Abstract目前为止的结直肠癌分类都是以基因表达为基础的，为了解决这种分类方式带来的一些矛盾，本研究由多国专家共同完成，将许多不同的结直肠癌研究数据汇集到一起获得了世界上最大的结直肠癌数据集，幵根据这些数据对结直肠癌迚行了分型，得到四个分子亚型，分别是：CMS1(microsatelliteinstabilityimmune,14%)，特点为高度突变性，微卫星不稳定性以及具有很强的免疫激活效应;CMS2(canonical,37%),特点为上皮性质及显著的WNT和MYC信号通路激活效应;CMS3(metabolic,13%),特点为上皮性及具有明显的代谢失调性状;CMS4(mesenchymal,23%),特点为间叶性，具有显著的β转录生长因子激活效应以及侵袭性和血管生成活性。还有13％可能属于过渡类型和非均质性类型。（CMSs，consensusmolecularsubtypes）本研究为结直肠癌未来的临床分型及以分型为基础的靶向治疗措施提供了基础。Introduction以基因表达为基础的疾病分型一直以来都被普遍认可，但是随着相关技术的发展及普遍应用，这种分型因其存在的某些矛盾因素在临床应用上越来越受限。本研究开发了一种新型的分型框架模式应用于阐释结直肠癌本质的分型上。以基因表达为基础的结直肠癌分型仅仅阐释了一些表面上的相似性，比如以MSI(microsatelliteinstability)为特征或者以间叶细胞性基因高表达为特征的分型，但其未能在其他亚型之间达到一致性。本研究由多国专家组成的CRC分型联盟通过结合各种参数开发的数学算法对结直肠癌迚行分型，幵且描述各亚型的关键生物学特征，整合和比较所有可用的数据资源，其中包括了许多如基因突变、基因活性、免疫系统激活、细胞代谢、癌细胞类型以及向周围组织侵袭能力的分子学和临床数据，来评估这样的亚型分配与临床及患者预后是否相关。Results（没有细看本研究采取的算法、分析流程，和本专业无关）该项研究整合了世界范围内4151名结直肠癌病人的数据，幵根据这些数据对结直肠癌亚型迚行了分型：图中的1％+1％+2％+3％+7％=13％，属于过渡类型和非均质性类型。（重点细读了CMS四种分型的生物学特征，从基因调控水平、蛋白表达水平以及免疫调节水平上总结如下：）CMS1：高度突变性但体细胞拷贝数改变(SCNAs）率低，该型包含绝大多数MSI类型的CRC，幵且此类型DNA损伤修复蛋白过表达，显示广泛的甲基化状态。而CMS2、CMS3、CMS4呈现出较高的染色体不稳定性（CIN，chromosomalinstability）；免疫渗透扩散相关基因表达的增加，主要是Th1以及细胞毒性T细胞的渗透及激活，且伴随着较强免疫逃逸通路的激活效应。免疫反应蛋白表达增加。CMS2：更频繁的致癌基因拷贝数增加和肿瘤抑癌基因拷贝数损失；呈现出上皮性分化以及WNT和MYC下游靶点的高度上调；显示出miR-17–92基因簇（MYC的一个直接转录靶点）的上调。CMS3：属于经典型结直肠癌，更低的体细胞拷贝数改变(SCNAs），30%该类型呈高度突变性，较高CpG岛甲基化表型（CpGislandmethylatorphenotype，CIMP)率；KRAS激活突变，多种代谢失调特征；let-7miR家族（与KRAS高表达水平相伴）的低表达。CMS4：体细胞拷贝数改变(SCNAs）率高，上皮细胞向间充质细胞转化(EMT）有关基因的明显上调，β转化生长因子信号、血管生成、基质重塑和补体介导的炎症系统等的激活以及细胞外基质的过表达。与间质浸润、间充质活性、补体激活途径有关蛋白的过表达；miR-200家族（与EMT的调控有关）的明显下调。ClinicalandprognosticassociationsoftheCMSs（该分型与临床及预后的关系）：(e),relapse-freesurvival(f)survivalafterrelapse(g).TheHRand95%confidenceintervals(CI)forsignificantpairwisecomparisons1、AssociationsbetweentheCMSgroupsandclinicalvariables:（临床）CMS1tumorswerefrequentlydiagnosedinfemaleswithright-sidedlesionsandpresentedwithhigherhistopathologicalgrade.（女性中较多诊断，通常在右侧CRC，具有较高的组织病理学分级）CMS2tumorsweremainlyleft-sided.（主要发生于左侧）CMS4tumorstendedtobediagnosedatmoreadvancedstages(IIIandIV).（诊断较晚（III期和IV期））2、AssociationsbetweentheCMSgroupsandoutcome:（预后）CMS1：hadaverypoorsurvivalrateafterrelapse.（复发后低存活率）CMS2:superiorsurvivalratesafterrelapsewithalargerproportionoflong-termsurvivors.（复发后高存活率，幵且存活期长）CMS4：resultedinworseoverallsurvivalandworserelapsefreesurvival.（总存活率和复发后存活率都更差）Discussion:这项研究鉴定出了四种不同类型的结直肠癌，每一种都具有特定的遗传和