第25章抗心绞痛药讲义资料

第25章

抗心绞痛药

学习要点：

1.了解心肌供氧和耗氧的因素和心绞痛发生的机制；

2.掌握抗心绞痛药物的作用点、作用机制、适应症和应用注意问题。

什么是心绞痛？

心绞痛（anginapectoris

）：冠状动脉供血不足引起的心肌急剧、暂时的缺血缺氧综合征。

心绞痛的定义世界卫生组织(WHO)

心绞痛分型：

1、劳累性心绞痛：因运动或其他增加心肌需氧量的情况所诱发的短暂胸痛发作，经休息或舌下含化硝酸甘油后，疼痛常迅速消失。可分为三类：（1）初发劳力型心绞痛，病程在1个月以内；（2）稳定型劳力性心绞痛：病程稳定且在1个月以上；（3）恶化型劳力性心绞痛：同等程度劳累所诱发的胸痛发作次数，严重程度及持续时间突然加重。

。

2、自发性心绞痛：胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。同劳力性心绞痛相比，其疼痛一般持续时间较长程度较重，并且不易为硝酸甘油所缓解。无心肌酶检查改变。(1)变异型心绞痛：由于冠状动脉主要分支痉挛而导致心肌穿壁性缺血，易并发AMI或猝死

(2)卧位型：休息或熟睡时发生(3)梗死后心绞痛：指AMI发生后1个月内又出现的心绞痛。除已梗死的心肌发生坏死外，一部分尚未坏死的心肌处于严重缺血状态下又发生疼痛。发作与下述因素可能有关：梗死相关冠状动脉存在有严重残余狭窄或伴有斑块破裂、不稳定性血栓、血管痉挛及侧支循环建立不足等，易发生心肌梗死区扩展或在近期内再发心肌梗死。

（4）：中间综合症3、混合性心绞痛：即劳力性心绞痛与自发性心绞痛合并存在。患者既可在心肌耗氧量增加时发生心绞痛，亦可在心肌耗氧量无明显增加时发生心绞痛。此类患者往往在冠状动脉固定狭窄基础上发生不稳定血栓，导致冠状动脉周期性血流减少，原因可能与血小板附壁血栓不断形成与脱落以及冠状动脉痉挛有关。临床上：初发型、恶化型、自发性心绞痛称不稳定型心绞痛

药物治疗心绞痛的目的：

1．控制症状，↓心肌损害

2．预防发作

一、冠脉循环特点1、冠脉有输送血管（大）、阻力血管（小）之分，呈单枝楔状供应心肌。左、右冠脉存在侧支循环，但建立起来较慢。

2、冠脉在心脏的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌间隙供应心内膜。升主动脉左右冠状动脉分支起始部（输送血管）继续分支为小动脉微动脉走行于心脏表面的心外膜下（心包脏层）呈直角垂直进入心肌层贯穿到心内膜下形成交通网供应心肌和心内膜下的血液冠状循环特点3、易发生心内膜下缺血⑴

在心内膜下层分支成网⑵

收缩时→强烈压迫→冠脉血流急剧↓↓

舒张时→血管压力↓↓→血流急剧↑↑⑶

收缩期供血少—1/4

舒张期供血多—3/4⑷

心率加快→由于心动周期的缩短主要是心室舒张期缩短→故冠脉血流量↓二、决定心肌供O2与需O2的因素心舒张期长短供O2需O2冠状A灌注压*心肌收缩力冠A口径心率

心室内压心室壁张力心室容积侧枝循环每分钟射血时间血管（冠脉）外压力

三.心绞痛的病理生理机制：1.冠状动脉供血、供O2↓/需O2↑

→血氧供需失调→心肌暂时缺血缺氧→心肌代谢产物↑

→刺激神经末梢→心绞痛2.血小板聚集和血栓形成供O2↓需O2↑冠A粥样硬化心肌收缩力↑冠A痉挛心率↑冠A血栓形成（运动、情绪改变）

心绞痛

四、抗心肌缺血药的抗心绞痛机制1.增加心肌供O2

舒张冠A

解除冠A痉挛↓心前后负荷→↓心室舒张末期压力→心内膜下区血流↑↓心率→↑冠A血流灌注时间

2.减少心肌耗氧扩张血管,减轻心脏负荷–

小静脉扩张—心脏前负荷↓—心室壁张力↓–

小动脉扩张—外周阻力↓—心脏后负荷↓抑制心肌收缩力,减慢心率

3、改善心肌代谢—如β-阻断剂、4、

抗血小板聚集、抗血栓形成五、抗心绞痛药物分类：

1.硝酸酯及亚硝酸酯类：如硝酸甘油等。2.β受体阻断药：如普萘洛尔等。3.钙拮抗剂：如硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米AlfredNobel

“诺贝尔患有心脏病，

医生给他开的药竟是…”第一节硝酸酯和亚硝酸类包括：硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯（消心痛）硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯硝酸酯类

功能基团：O-NO2

硝酸甘油(Nitroglycerin)高效、速效、经济、方便基本作用：直接松弛各种平滑肌松弛血管平滑肌最显著，所松弛的节段与剂量有关剂量（μg/kgmin-1）舒张0.5V与大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管低剂量则显著抑制血小板的聚集

体内过程：口服生物利用度仅8%∴不宜口服给药；舌下含服起效快(2-5min)，但作用持续短(30min),常作急救用.在肝脏代谢失活，经肾排泄。CGMP↑松弛血管机制：Nitroglycerin↓SHNO↓+鸟苷酸环化酶↓+

抑血小板

Ca2+内流↓

Ca2+外流↑

激活蛋白激酶

血管平滑肌胞内Ca2+↓肌球蛋白轻链去磷酸化血管舒张

舒张V→回心血量↓→心室舒张末期压力↓心室

心室容积↓壁张抗心绞痛机制：1．↓心肌耗O2：

心室射血时间↓力↓舒张阻力血管→外周总阻力↓（较大剂量）2．改善缺血区心肌供血：（1）冠脉血管扩张—供血↑（2）↓心前负荷→↓心室舒张末期压力→利于血从心外膜下区流向心内膜下区（3）剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管（4）心肌耗O2↓继发非缺血区血管阻力↑，迫使血流从非缺血区流到缺血区3.保护缺血的心肌细胞：促进内源性PGI2、降钙素基因相关肽的释放4、抗血小板聚集和黏附，抗血栓形成注意：血管舒张→BP↓→反射性兴奋心脏→心力↑、心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用应用：

1．各型心绞痛：能迅速控制发作，↑运动耐量，改善缺血心电图，一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次0.4mg，必要时５min再给一次预防：贴膜片剂或其他长效硝酸酯类与β受体阻断药合用可提高疗效2.急性心肌梗塞：

↓心肌损伤，缩小梗塞范围3.心功能不全

失效原因：

1.产生耐受性：

2.变质失效：

3.病情恶化：

4.用法不当：含化剂不能PO、

5.少部份患者（10%）无效

6.口腔粘膜干燥

7.误诊

局部全身面、颈皮肤潮红BP↓→反射性心悸诱发心绞痛头晕、博动性头痛颅内压↑体位性BP↓→晕厥眼内压↑不良反应：血管舒张所致不良反应

长期大剂量可致高铁血红蛋白血症注意：1．饮酒或合用他舒张血管药可加重不良反应2．长期应用不应突然停药，应逐步停药。禁忌症：脑颅外伤、脑出血、严重贫血、低BP、低血容量、过敏（禁用）；颅内压升高、眼内压↑（慎用）

：耐受性机制

1．

血管平滑肌SH消耗过多

2．

BP↓→反射性引起交感N、肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋→Na、水潴留

3．

鸟苷酸环化酶活性↓

对策：

1．

治疗从小剂量开始，避免大量使用

2．延长给药的间隔时间：间竭期8h以上/天停药在最少发作的白天（变异性）或晚上（稳定性）

3．补充SH供体：如卡托普、甲硫氨酸，食用肉类、蛋白可提供丰富SH基

4．

联合用药：加用其他抗心肌缺血药如普萘洛尔

硝酸异山梨酯（IsosorbideDinitrate）特点：起效较慢，较弱，较持久，口服用于心绞痛的预防和心肌梗死后心衰的长期治疗

5-单硝酸异山梨酯（Isosorbide-5-mononitrate）疗效与硝酸异山梨醇酯相似β受体阻断剂

普萘洛尔、

美托洛尔、阿替洛尔

普萘洛尔(Propranolol)药理作用1.降低心肌耗氧量：(-)β受体→心率↓,收缩力↓→心肌耗氧量↓。2.改善缺血区心肌供血：心率↓→舒张期延长→血液从心外流入内膜非缺血区心肌的血管阻↑，缺血区血管扩张--迫使血液流向非缺血区。3.促进氧和血红蛋白的解离→供氧↑

4、

抑制Pt聚集→减少血栓形成

5、.改善心肌代谢

脂肪水解酶上的β1(-)，FAA↓；脂肪分解↓改善缺血区对Gs的摄取临床用途心绞痛（稳定和不稳定型心绞痛）对伴有高血压或心律失常者更为适用。但不宜用于变异型心绞痛治疗硝酸甘油和β受体阻断药

合用抗心绞痛理由⑴能减少各自的应用剂量。⑵能抵消各自所产生的不良反应，如硝酸甘油通过扩张外周血管减少回心血量能降低普萘洛尔所引起的左心室舒张末期压力；普萘洛尔通过受体阻断能减慢硝酸甘油所引起的心率增快。⑶能提高抗心绞痛的疗效，如两药都有增加心肌供氧供血，降低心肌耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运动耐力注意事项变异型心绞痛不宜应用宜从小剂量开始：个体差异大停药有反跳久用可致血脂升高心动过缓、低血压、心力衰竭、心传导阻滞、支气管哮喘禁用。第三节钙拮抗药常用药物：硝苯地平（Nifedipine心痛定）维拉帕米（Kdrapamil异搏定）地尔硫卓（Diltiazem）钙离子在血管收缩中的作用钙离子经过钙通道进入细胞内后与钙调蛋白形成复合物，激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），使肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，磷酸化MLC与肌动蛋白（actin）相互作用使血管收缩。抗心绞痛作用：1．↓心肌耗O2心收缩力↓心率↓→耗氧↓血管平滑肌扩张→心脏后负荷↓→耗氧↓

Ca2+进入N末梢↓，交感N释放NA↓2．舒张冠A，增加侧枝循环→改善缺血区心肌供血：3.保护心肌细胞：缺血时细胞内钙超负荷，引起心肌细胞及线粒体功能损害4、抑制血小板聚集应用：1．抗心绞痛：对各型心绞痛有效，对变异型心绞痛疗效尤佳（首选）2．急性心肌梗塞：用地尔硫卓，可缩小梗塞范围，↓死亡率注意：硝苯地平可致反射性心脏兴奋，治疗心绞痛时，应与β-受体阻断药