Minitab在制药行业应用

Minitab在制药行业应用2025/1/22议题

时间主题

13:00~13:20FDA和ICH对记录应用的规定13:20~13:50药物稳定性评析13:50~14:15BREAKTIME14:15~14:50记录年质量回忆应用案例14:50~15:40试验设计----减少30分钟溶出案例分享15:40~16:00Q&A

VELLEN.ZHANGFDA/ICH对记录技术的规定FDA/ICH对记录技术的规定现实状况药物的安全性和有效性，往往是基于临床试验或观测数据，与此类数据有关的试验设计及分析措施是生物记录学范围，无论在学术界和企业界都受到长期和积极的关注。相比之下，与药物的配方和工艺研究、生产与质量管理有关的记录学应用，虽然历史悠久，但学术界和企业界的重视程度一直偏低。伴随仿制药在整个药物处方量中所占比例的逐年提高(年美国市场的仿制药处方量占总处方量的84%)，各国监管部门对与药学研发、生产与质量管理领域的记录学规定也逐渐提高。法规政策年8月，美国食品药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)启动了“21世纪《药物生产质量管理规范》(CurrentGoodManufacturingPracticeCGMP)”计划。此后，FDA相继采纳公布了人用药物注册技术规定国际协调会(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)指南Q8《药物开发》，Q9《质量风险管理》和Q10《药物质量体系》FDA年公布了《工艺验证:一般原则与规范》指南《工艺验证》指南提议工艺验证团体中包括记录学人员，“强烈提议”企业应用记录学等客观度量措施识别和刻画变异，在工艺验证方案中描述用于分析搜集数据的记录学措施法规政策Q8中提到，“保证药物质量不能依托检查，而应当将质量设计于药物之中”Q9中提议，“使用记录学工具支持和增进质量风险管理，协助做出更可靠的决策。Q10中提议，“生产企业应当运用记录学工具，识别影响工艺性能和产品质量的变异(variation)来源，持续改善地减少或控制变异”《美国联邦法规》(CodeofFederalRegulations，CFR)、FDA公布的行业指南和采纳公布的ICH指南以及美国药典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP)公布的原则均波及记录学措施的提议和规定。USP的原则制定也有记录学考虑。美国药典委员会下设记录学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，协助药典使用者对的地运用记录学工具处理数据，不停改善和完善既有附录中与记录学数据处理有关的附录，保证药典中所有原则的制定和更新都建立在可靠的科学和记录学原则之上，并为其他专业委员会提供记录学及生物记录学方面的支持。法规政策FDA公布的指南和采纳公布的ICH指南波及配方和工艺优化、稳定性研究和有效期确定、分析措施验证、中间控制和放行原则制定、工艺和质量监测和取样等方面的记录学规定。美国药典USP的原则制定也有记录学考虑。美国药典委员会下设记录学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，协助药典使用者对的地运用记录学工具处理数据，不停改善和完善既有附录中与记录学数据处理有关的附录，保证药典中所有原则的制定和更新都建立在可靠的科学和记录学原则之上，并为其他专业委员会提供记录学及生物记录学方面的支持。各应用方面的监管规定、重要法规政策和常用记录学措施应用方面监管要求法规政策统计技术配方和工艺优化在配方和工艺开发中运用实验设计的方法理解产品和工艺，确定物料属性和工艺参数与关键质量特性的关系FDA指南《工艺分析技术》ICH指南Q8ICH指南Q11实验设计稳定性研究和有效期确定样本量和检验间隔基于统计学标准，保证对稳定性合理的估计CFR211.166ICH指南Q1AICH指南Q1DICH指南Q1EICH指南Q5C回归分析稳定性研究分析方法验证证明和记录检验方法的精密度，灵敏度、专一性和重复性21CFR211ICH指南Q2测量系统分析实验设计工艺和质量检测收集物料、中间产品和成品的质量数据，通过统计工艺控制方法持续监控工艺趋势，评价工艺能力FDA《工艺分析技术》FDA《药品CGMP质量体系》FDA《工艺验证》ICH指南Q8统计过程控制过程能力分析取样方案取样数和每个容器应取的物料数量，应依据恰当的标准，如变异性，置信区间等FDA指南《工艺验证》CFR211.84抽样验收假设检验差异比较比较不同批次，不同配方药物之间差异应有严格的统计标准ICH指南Q8FDA《工艺分析技术》假设检验方差分析有关论文（DOE）设计类型成分/类型剂型目标发表年份FD吲哚美辛纳米颗粒剂颗粒分布1995FD核黄素丸剂总体释放率1996FD双路芬酸钠微球控释剂溶出t801998FD阿昔洛韦微脂剂包囊率2002FD氯巴占口腔速溶片崩解时间2013FFD氢溴酸右美沙芬颗粒控释片剂体外溶出特征1991FFD阿霉素纳米颗粒剂聚合产物率1990FFD酒石酸美托洛尔速释片剂生物利用度2012CCD醋芬酸钠纳米胶囊剂颗粒尺寸2000CCD布美他尼包衣丸剂释放率2001FFD利福平胃漂浮片漂浮迟滞时间2013质量年度回忆论文控制图类型检测目标发表年份Xbar-SAPI的混合均匀度2006Xbar-R批次内片芯硬度2009I-MR生物效价分析稳定性2009多元控制图发酵工艺2001I-MR原料药杂质谱一致性2003Xbar-R流化床质粒工艺2006I-MR结晶工艺2010Xbar-R片芯重量、硬度、厚度2013多元控制图吡罗昔康制剂的纯度和晶型成2010《JournalofNewDrugs》有关文献VELLEN.ZHANG药物稳定性研究与加速测试概述药物稳定性是指原料药及其制剂在保持物理、化学、生物学和微生物学的能力药物的稳定性研究是药物质量研究的重要内容之一，与药物的质量研究和原则的建立有亲密关系合用范围：新原料药、制剂及仿制原料药、制剂的上市申请重要工具是借助回归分析等记录措施稳定性分析研究内容考察原料药或制剂在温度、湿度或光照强度等条件变化时的变化规律。研究目的为药物的生产、包装、贮存、运送条件和有效期提供科学根据。最终目的保障临床用药安全有效。阶段性临床前研究拟上市研究上市后研究影响原因试验加速试验长期试验药物研究具有阶段性特点，贯穿药物研究与开发的整个过程。试验条件稳定性试验规定在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充足考虑到药物在贮存、运送及使用过程中也许碰到的环境原因。考察时间点应基于对药物性质的认识、稳定性趋势评价的规定而设置。StudyMinimumtimeperiodcoveredforsubmissionLong-term12monthsIntermediate6monthsAccelerated6months分析措施评价指标所采用的分析措施应通过充足的验证，能满足研究的规定，具有一定的专属性、精确度、精密度等。影响因素试验（ANOVA）加速试验（可靠性分析）长期试验（稳定性分析）案例I一家制药企业但愿以评估他们的产品性能相对于一种为期两年的有效期限.尤其是，该企业但愿以确定产品与否符合ICH指导原则进行稳定性分析（其中的边界，对平均值的95％可信区间的一种符合规范的地步）。有两个响应变量:杂质比例(<1.5%)有效成分(>0.90mg/mL).案例简介为了考察某种药剂在25摄氏度存储条件的杂质含量变化状况(不不小于1.5%)，确定使用Weibull分布情形下的恒定应力加速寿命试验。根据经验，把温度作为加速应力，其加速应力水平分别为：30，35，40，45.目前该批药剂中随机抽取了80瓶，然后随机等分为4组，每组20瓶，分别做高温试验。请据此试验数据分析该药剂的工作温度和时间的加速关系，及当温度为25摄氏度时5年(43800小时)后药剂中杂质含量仍能满足规定的比例。【加速寿命.MTW】记录在药物质量回忆中应用定义定义：产品年度质量回忆---（FDA）是对产品原则的定期回忆以确定改善产品质量原则，生产控制流程或生产工艺的需求。---（EUProductQualityReviewPQR）是对活性药物成分和药物的定期质量回忆性分析。解释：要对与产品质量有关的所有原因进行记录、回忆、分析，并根据评估成果对多种指标制定此后的警戒线原则。

是针对一系列的生产或质量控制数据的回忆分析，客观评价产品生产与同意工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量原则对工艺的适应性，辨识任何明显的趋势并控制；

有关法规FDA1979年3月28日生效GMP法规21CFR211.80（e）FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则规定企业对API进行产品年度回忆。EU，在对公众公布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回忆的规定。1月生效EUGMP第一章1.5节执行PQR的规定。有关法规新版GMP对产品年度质量回忆的规定应当按照操作规程，每年对所有生产的药物按品种进行产品质量回忆分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量原则的合用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改善的方向。应当考虑以往回忆分析的历史数据，还应当对产品质量回忆分析的有效性进行自检。应当对回忆分析的成果进行评估，提出与否需要采用纠正和防止措施或进行再验证的评估意见及理由，应及时、有效地完毕整改。二、目的24产品原则确认工艺的有效性工艺及控制手段再验证发现产品改善或成本减少的机会检查变更控制的有效性为法规检查提供协助与管理层沟通产品质量状况三、范围包括：我司所有生产的药物，包括委托生产及委托加工的产品分类：FDA——产品分类EU和中国GMP——以产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等内容新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款具体操作）每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析1概要2回顾期限3制造情况4产品描述4.1产品工艺4.2产品适应症4.3关键参数（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（资质、审计）5、物料的质量回顾5.1原辅料、包装材料质量问题回顾5.2主要原辅料购进情况回顾5.3供应商管理情况回顾5.4工艺用水、与药品直接接触的气体内容（续）新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款具体操作）（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（统计学分析）（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；6产品质量标准情况6.1产品质量标准6.2质量指标统计及趋势分析7生产工艺分析7.1关键工艺参数控制情况7.2中间体控制情况7.3工艺变更情况7.4物料平衡7.5收率（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；8偏差回顾怎样做？生产和质量控制状况分析生产工艺过程控制、中间体质量指标识录分析记录生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，收率等。（趋势分析图）比较常用的工具是记录过程控制（SPC），过程能力分析（PCA），ANOVA等记录成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物程度等。序号批号批量生产日期混合压片包装水分收率片重硬度片厚直径崩解脆碎度收率外观收率限度

kg

案例：某企业在对某新产品收率的回忆分析措施每一种超标成果都应当有一种明确的原因，应调查原因，采用合适措施，评估措施效果。例如选择内包装材料供应商稳定性试验中发现产品水分超标，确定是由于内包装材料不符合规定，而拒绝使用；某一注射剂产品一批含量明显低于原则，启动OOS调查程序，确定操作人员称量物料过程操作错误，少投料。案例年度产品质量回忆分析汇报医用气态氧起草人：时间：审核人：时间：批准人：时间：回忆日期：01月－12月×××企业概述概要：根据《年度产品质量回忆分析管理规程》SMP-ZL019-00的规定，1月对医用气态氧产品进行产品质量回忆分析。本汇报在随机抽取30批的基础上重点对该品种进行了记录和趋势分析。回忆期限：01月01日－12月31日制造状况：本回忆年度共生产医用气态氧产品365批，总产量为110000m3。产品描述：产品工艺：以医用氧（液态）为原料，用低温贮槽将其以医用氧（贮存）。采用低温液氧泵压缩液体至空温式汽化器复温至≥00C，经管道、充装架、气瓶连接软管及防错装接头连接各气瓶，至医用氧气瓶内。产品给药途径及适应症:用于缺氧和呼吸困难等引起的临床症状。关键参数：纯度≥99.5%

产品质量原则产品质量原则生产工艺分析关键工艺参数控制状况:液氧贮罐压力≤0.8mpa,液体纯度≥99.6%等等。工艺变更状况：无工艺变更返工与再加工：无返工与再加工维修状况：本年度给低温液体充装泵电机更换轴承小结：本年度设备设施运行稳定人员体检及培训状况：所有人员均参与每年度的正常体检，并获得健康证。本年度组织化验员，质检员，参与黑龙江省食品药物监督管理人员培训中心举行的“药物生产企业化验员，质检员培训班”学习；数据结论结论：

综合以上分析，在回忆期01月01日到12月31日内：我司所生产医用气态氧质量稳定，符合《中国药典》。QbD中的试验设计实行质量发展观检查质量QualityTest控制质量QualityControl设计质量QualityDesign190019301950

沃特·阿曼德·休哈特威廉·戈塞特GenichiTaguchi质量发展观什么是QbD？ICHQ8的定义：质量源于设计，是一种系统的研发措施。此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目的以及强调对产品与工艺的理解，及对工艺的控制。

背景■美国FDA为面向二十一世纪之医药cGMPs，于初次提出QbD■ICH于出版的Q8,Q9,出版的Q10中也有有关条款■美国FDA但愿到1月，所有非专利药生产企业都能采用QbD流程持续监控和更新工艺保证稳定的质量确定目的产品的特性，制定产品的关键质量属性（CQA）运用风险分析确定关键工艺参数确定和控制物料及工艺中变异的来源理解物料属性和工艺参数对产品CQA的影响QbD总览目的设计和理解实行F标签使用安全性和有效性设