分子生物学第十四章 疾病和衰老课件

第十四章疾病和衰老分子生物学第十四章疾病和衰老掌握单基因病和多基因病的特点；熟悉几种常见单基因病和多基因病的相关基因及分子病因；熟悉衰老的主要细胞分子水平特征；了解衰老与一些疾病的关系，了解衰老的几种学说，了解衰老的相关基因分子生物学第十四章疾病和衰老病因学几乎所有疾病都伴有基因结构或表达异常遗传性：先天因素基因病单基因病常染色体显性常染色体隐性性连锁多基因病染色体病常染色体病性染色体病获得性：后天因素分子生物学第十四章疾病和衰老第一节疾病的分子生物学遗传性疾病特点：垂直传递生殖细胞突变终身性分子生物学第十四章疾病和衰老一、单基因病符合孟德尔遗传方式（一）血友病：X连锁隐性遗传病血友病A：凝血因子VIII异常，男性发病1/5000血友病B：凝血因子IX异常，男性发病1/30000血友病C：凝血因子XI异常，犹太人分子生物学第十四章疾病和衰老凝血过程凝血因子、Ca++、磷脂、VitK凝血酶原凝血酶

纤维蛋白原纤维蛋白

分子生物学第十四章疾病和衰老凝血因子FVIIIFVIII基因186kb、26个外显子、25个内含子FVIII蛋白2351个氨基酸X染色体长臂末端突变类型多：40%倒位（重排），精子形成过程中点突变，多错义突变，GC盒内。缺失，可导致移码突变插入，逆转录转座dscDNA

重复，重复序列不稳定分子生物学第十四章疾病和衰老（二）假肥大型肌营养不良症DMDX连锁隐性遗传病，男性发病率1/3500DMD基因2400kb,79外显子50-60%缺失突变，1/3为新生突变，可致移码突变DMD抗肌萎缩蛋白有3684个氨基酸，抗肌肉萎缩，肌细胞骨架蛋白之一分子生物学第十四章疾病和衰老二、多基因病遗传因素与环境因素相互作用的结果不一定遵从孟德尔遗传规律共显性：基因没有显性、隐性之分微效基因：每个基因的性状效应较微小积累效应：不同的微效基因通过累加作用形成一个明显的表型性状分子生物学第十四章疾病和衰老数量性状：多基因遗传的性状，连锁变异遗传易感性：遗传因素决定了患病的风险易患性：遗传因素和环境因素共同决定了患病的可能性遗传率：遗传因素（即致病基因）所起作用的大小（遗传率与患病率见p234）主效基因：起主要作用的致病基因分子生物学第十四章疾病和衰老种类肿瘤免疫性疾病心血管疾病代谢性疾病精神病分子生物学第十四章疾病和衰老（一）糖尿病以“三多一少”为典型临床症状，以糖代谢紊乱为主，表现为持续性高血糖，胰岛素相对或绝对不足，常伴有并发症的代谢性疾病代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂肪肝、高血压等。分子生物学第十四章疾病和衰老DM-I胰岛细胞缺陷、胰岛素绝对不足自身免疫性、特发性特点1、酮症倾向，症状较重，三多一少明显2、通常幼年发现。亦可发现于任何年龄，遗传率高3、血INS低值，C肽接近0，INS抗体（ICA）常常阳性4、C肽是Ⅰ型重要诊断指标，。5、依赖INS治疗，也会产生INS抵抗。可能抗体ICA越来越多。6、占人群0.28%，占糖尿病5-10%分子生物学第十四章疾病和衰老DM-I相关基因胰岛细胞抗体ICA胰岛素抗体IAA人类白细胞抗原基因HLA：DQ型和DR型。可用于预测预防DM-I。分子生物学第十四章疾病和衰老DM-II胰岛素抵抗为主，胰岛素相对不足特点：1、常40岁后发病。亦可发现于任何年龄。遗传倾向明显2、症状较轻或缺如，通常逐渐发病。3、多见于肥胖者，肥胖率远高于Ⅰ型4、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、心肌梗塞时）5、血INS水平多数不低于正常，C肽不低，血脂常偏高。INS抵抗为其集中表现、是中心环节6、占人群2。5%，占糖尿病80-95%，我国2-3千万。全球约一亿，人口的5%分子生物学第十四章疾病和衰老DM-II相关基因胰岛素及其受体相关基因信号转导相关基因其他激素相关基因糖转运及相关基因糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等脂代谢相关基因线粒体tRNA基因分子生物学第十四章疾病和衰老胰岛素信号转导（酪氨酸激酶途径）胰岛素结合受体激活受体酪氨酸激酶活性

激活IRS-1结合GRB结合Sos激活Ras结合Raf-1激活MEK激活ERK激活转录因子糖原合成、葡萄糖分解关键酶表达脂肪合成、胆固醇合成关键酶使血糖下降,脂肪合成分子生物学第十四章疾病和衰老分子生物学第十四章疾病和衰老分子生物学第十四章疾病和衰老血糖食物中糖肝糖原分解非糖物质CO2+H2O+能量合成肝糖原肌糖原尿糖脂肪、核糖、氨基酸等——++++分子生物学第十四章疾病和衰老脂肪酸酮体胆固醇磷脂胆碱、鞘氨醇脂类磷酸甘油脂肪胆固醇酯草酰乙酸柠檬酸延胡索酸异柠檬酸琥珀酰辅酶A

酮戊二酸5磷酸核糖乳酸葡萄糖糖原6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖3-磷酸甘油醛3-磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸

乙酰辅酶A

糖类分子生物学第十四章疾病和衰老特殊型（P239）妊娠型分子生物学第十四章疾病和衰老（二）高血压1、单基因遗传性高血压1）糖皮质激素可矫正的醛固酮增多症特点：高醛固酮、低肾素、盐敏感病因：醛固酮合成酶基因突变，与11--羟化酶融合，调控区为11--羟化酶基因的调控区，表达异常高，且不受肾素、血管紧张素调节，只受促肾上腺皮质激素ACTH的调节，ACTH受糖皮质激素抑制。2）盐皮质激素增多症特点：低醛固酮、低肾素、盐敏感病因：11--羟固醇脱氢酶Ⅱ基因表达异常，皮质醇不能转化为皮质酮，皮质醇增加，激活盐皮质激素受体分子生物学第十四章疾病和衰老肾素血管紧张素系统分子生物学第十四章疾病和衰老2、原发性高血压内皮素ET：最强和持久的缩血管肽、平滑肌增生内皮素转换酶：前内皮素

内皮素eNO合酶：舒张血管，抑制平滑肌增生心钠素和心钠素受体：利钠利尿，舒张血管分子生物学第十四章疾病和衰老高脂蛋白血症病因：载脂蛋白及其受体基因变异APOB家族性apoB-100缺陷症：与LDL受体亲和力下降APOE家族性III型高脂蛋白血症（家族性高-脂蛋白血症：不能与CM残体受体、LDL受体结合分子生物学第十四章疾病和衰老VLDL、IDL、LDL代谢脂蛋白脂酶肝、脂肪细胞等合成三酰甘油磷脂胆固醇、酯HDL

IDL胆固醇酯磷脂三酰甘油B100E

LDL胆固醇酯B100B100三酰甘油磷脂胆固醇酯新生VLDLE肝肝LDL受体三酰甘油磷脂胆固醇酯成熟VLDLB100C、E分子生物学第十四章疾病和衰老CM代谢吸收

脂蛋白脂酶小肠黏膜细胞合成三酰甘油

(90%)

磷脂胆固醇酯B48三酰甘油磷脂胆固醇酯新生CMA三酰甘油磷脂胆固醇酯C、E成熟CMB48AHDL

残余CM胆固醇酯B48E肝分子生物学第十四章疾病和衰老第二节衰老的分子生物学分子生物学第十四章疾病和衰老研究衰老的目的Addlifeintoyears，andnotyearsintolife.给岁月以生气，而不是给生命以岁月分子生物学第十四章疾病和衰老细胞衰老与整体衰老细胞衰老导致整体衰老但细胞衰老不等于整体衰老。细胞衰老、死亡不是衰老特征分子生物学第十四章疾病和衰老衰老的细胞分子水平特征1.有丝分裂后细胞的死亡是器官衰老标记如神经元、心肌、骨骼肌，出生后不久分化而停止分裂，完成生长期（只长大）后就开始凋亡，有丝分裂后细胞的凋亡是其衰老核心问题2.有丝分裂前细胞的周期延缓是老化指征如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤网状内皮系统的细胞，终生分裂分子生物学第十四章疾病和衰老神经系统的衰老AD发病机制：AD病理特点为广泛的大脑皮质萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。现代细胞分子生物学认为，本病的发生与神经第质的缺陷有关，主要是乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱合成酶的活性降低造成乙酰胆碱（Ach）显著低于正常，而这是由胆碱能传入神经元的渐进性凋亡所致。分子生物学第十四章疾病和衰老1981,1982年Whitehouse等对AD患者进行尸检后发现，AD患者的海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达30-50%，有时可达90%。分子生物学第十四章疾病和衰老依据“胆碱能系统受损假说”设计的药物乙酰胆碱转移酶、乙酰胆碱合成酶胆碱酯酶

乙酰胆碱

80年代，针对AD药物治疗的主要依据是“胆碱能系统受损假说”，设计的药物如胆碱酯酶抑制剂毒蕈碱等均疗效不大；分子生物学第十四章疾病和衰老根据胆碱能神经元广泛凋亡的假说制定预防和治疗AD方案凋亡的主要机制涉及到核酸内切酶激活、断裂DNA，核酸内切酶的激活需胞内游离Ca2+增加，这是细胞毒性机制导致细胞凋亡或坏死的共同最后通路，很多证据表明衰老和AD时胞内游离Ca2+均明显增加，75岁后胞内增加的Ca2+浓度水平足以激活易感个体的凋亡相关基因，可能导致细胞毒性蛋白即

淀粉样蛋白的表达，使神经元凋亡。推想维持细胞固有游离Ca2+浓度的正常可降低神经元凋亡率，从而治疗AD。据此设计的Ca2+通道阻滞剂尼莫地平（nimodipine,NMD）等确实可延缓AD进行性的记忆受损，而无明显的副作用，Ca2+通道阻滞剂类药物还有可能作为AD的预防用药。分子生物学第十四章疾病和衰老衰老的特征包涵物：脂褐素（膜残余）等“衰老色素”堆集，在心肌细胞中每十年以总容积0.3%~0.6%递增，色素、淀粉样蛋白、免疫复合物沉着染色体：衰老时DNA与组蛋白结合紧密，非组蛋白含量减少，组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等修饰下降，染色体模板活性下降，转录活性下降，对DNA酶活性不敏感DNA：甲基化下降胶原：单聚体下降，三聚体增加可溶性胶原下降，不溶性胶原增加交联与异常交联增加，形成交联后再交联——成熟交联键，以衰老交联键——组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程度成正比，易与钙、脂质结合酶、激素与物质代谢：分子生物学第十四章疾病和衰老胶原结构的变化青年人的螺旋纤维仅仅本组内交联，螺旋多肽间并不互相连接原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老的巨大分子随年龄增长，原胶原内两个螺旋多肽之间产生交叉键结合分子生物学第十四章疾病和衰老最高寿命成长期（达到生殖成熟所需时间）与最高寿限有显著相关性推算人的最高寿命为100-150岁女性寿命长于男性分子生物学第十四章疾病和衰老衰老的理论——遗传控制与遗传损伤交联学说：原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老的巨大分子自由基损伤学说：SOD和CAT转基因实验；自由基使Ca2+内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感损伤修复学说：哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复能力与动物最高寿命有线性关系，裸露的线粒体DNA无修复能力，随年龄增加丢失碱基增加细胞调亡学说：细胞过早、过多调亡端粒酶学说：生殖细胞与肿瘤细胞活