RDC药物系列报告（一）：核药赛道新星-放射性核素偶联药物（RDC）

前言：RDC药物的兴起1905年，居里夫人使用镭针进行第一例放射性同位素插入治疗，自此揭开核药发展的序幕，因各种局限因素，核药发展百年却波澜不惊。直到2018年和2022年诺华的两款重磅放射性核素偶联药物（RadionuclideDrugConjugates,RDC）产品Lutathera、Pluvicto获批上市，展现了优异的疗效以及快速的商业化放量，全球越来越多的的MNC将资源投入到核药的开发上，RDC药物作为核药赛道新星冉冉升RDC药物的结构和分类在药物结构[1]上，RDC药物主要由靶向配体（Ligand）、连接子（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性核素（Radioisotope）构成。图1.RDC药物结构图片来源：imagingprobes2016年以来，FDA共批准了9款RDC药物，涉及6个新分子实体，诺华表现突出。目（PSMA靶向配体都是肽类，主要适应症为神经内分泌肿瘤、前列腺癌，最常用的螯合剂为DOTA、HBED-CC。表1.2016年后FDA批准的RDC药物（点击查看大图）数据来源：FDA，药智咨询整理1.放射性核素Radioisotope放射性核素是RDC药物的主要活性成分，通过核衰变放出电离辐射（如α射线、β射线、γ射线等）实现治疗目的。根据核素用途可分为诊断型核素和治疗型核素[2]，诊断型核素主要包括两类：一类是以¹⁸F、6⁸Ga和¹²³I为代表的发射正电子的核素，常用CT。治疗型核素则以发射α射线的²²³Ra、²²⁵Ac以及发射β射线的9⁰Y、¹³¹I、¹⁷⁷Lu、选择放射性核素用于靶向治疗需考虑粒子能量、稳定性和半衰期等因素，多项研究表明，理想放射性核素必须具有以下基本特征[3]：放射性核素必须释放低于40keV的能量。光子与电子的发射比不应超过2units。为了产生“医学”放射性核素，子代放射性核素必须稳定且半衰期大于60days。放射性核素的理想半衰期应为30min-10days，以便为患者提供后续养护和治疗计α粒子具有较短的路径长度(50-80微米)和大约100keV/微米的高线性能量转移。试剂盒或合成剂形式的放射性药物必须能够尽快将放射性核素纳入载体基质中在患者体内发挥作用。2.连接子Linker+螯合剂Chelator连接子和螯合剂是连接靶向配体与核素的桥梁，连接子负责连接靶向配体和螯合剂，螯合剂负责在到达肿瘤细胞前稳定放射性核素。与ADC需要与细胞表面受体结合并需要高效的内吞效率不同，RDC不需要细胞内吞，Linker也不需要定点断裂。相比ADC复杂的Linker设计如水溶性、可降解、旁观者效应改造等，核药产品的Linker和螯合剂创新空间有限，侧重点在于开发更理想的化学选择方法将螯合剂与配体结合。表1.常见螯合剂及适用核素[4]螯合剂适用核素螯合剂适用核素111In,86/90Y,44/47Sc,212/213Bi,68Ga,177LuTETA64Cu111In,90Y,177Lu,64Cu,68H4octapGaau68Ga，64CuHYNICNETA177Lu,90Y,205/206BiSarbicyclicchelators64Cu数据来源：参考文献43.靶向配体Ligand靶向配体起到精准定位的作用，引导放射性核素到达靶标。RDC最常用的靶向配体[5]包括抗体、多肽、核酸、小分子和纳米粒子(NPs)修饰等，不同的配体选择具备不同的体内行为特征和优缺点（图2）。根据靶向配体的不同类型，RDC可分为抗体偶联核素药物（antibodyradionuclideconjugates，ARC）、多肽偶联核素药物（peptideradionuclideconjugates，PRC）和小分子偶联核素药物（small-moleculeradionuclide，SMRC）等，其中PRC是目前的热门研发方向。图2.靶向配体主要类别及优缺点[5]图片来源：参考文献5目前可以应用于RDC的抗体及抗体片段类型[6]包括免疫球蛋白单克隆抗体、微型抗体、双抗体、单域抗体、纳米抗体、替代的非抗体蛋白支架、双特异性抗体等。抗体作为核素配体具有高亲和力和特异性，但全长抗体分子量较高，其药代动力学缓慢，在实体瘤内的扩散率低。经过改造得到的抗体片段（Fab片段、单链抗体、纳米抗体等）分子量更小，可以改善实体瘤治疗的药代动力学，但是稳定性降低，在健康组织中表现出显著的非特异性积累（肾脏毒性等）。图3.不同抗体类配体的RDC药物体内行为特征图片来源：参考文献6多肽核药的发展可以追溯到20世纪90年代，随着对药物多肽分子的研究不断深入，大量数据表明,多肽是一类理想的核素药物靶向分子,其优势主要表现为[7]：①分子量适中,对靶标蛋白具有较高亲和力(亚纳摩尔级别)和专一性，耐药性发生率低；②免疫原性低，组织穿透能力强；③药物代谢性质优异，血液清除快，肾−膀代谢占主导；④合成修饰简单,成本优势明显。诺华核药Lulathera和Pluvicto都是采用的多肽靶向分子，目前围绕多肽靶向配体进行核药开发已经成为全球核药行业的潮流和共识。但是基于传统的多肽修饰策略改造方式，如D-氨基酸替换、非天然氨基酸插入、N端修饰、钉书化、大环肽、PEG修饰、脂质修饰等，在创新性和效率方面存在不足，难以筛选到亲和力强的分子，异源二聚体肽(靶向不同受体)和双环肽等新型多肽分子有望得到进一步优化。此外，传统策略中多肽靶向分子主要来源于天然多肽的类似物或改性产物，未来面向新靶标蛋白的多肽配体筛选将是多肽核药创制面临的共同挑战。发展靶向多肽高通量筛选技术和人工智能筛选技术[8]（图4），如DNA编码化合物库、噬菌体展示、RNA展示和One-Bead-One-Compound(OBOC)等，或许能为上述难题提供有效的解决方案。图4.A：传统多肽修饰技术；B:多肽高通量筛选技术图片来源：参考文献7小分子类靶向配体[9]主要是使用天然来源配体的衍生物，如靶向叶酸受体的叶酸衍生物、靶向前列腺特异性膜抗原的谷氨酸脲衍生物、靶向生长抑素受体的生长抑素类似物等。优势是体积小、低免疫原性，可以快速穿透肿瘤并从非靶组织中快速清除，从而降低毒性。然而小分子配体的递送效率较低，主要是因为它们的高迁移率（可诱导脱靶效应）和小尺寸（需要分子接触才能表现出组织特异性）。例如，尿素、叶酸等小分子在组织中表现出高扩散系数以及高膜转运，可以促进它们在脱靶器官中的生物分布；然后通过增强核素在目标部位的保留而不是将核素主动导航到目标组织来介导靶向，很大一部分配体可能从一开始就永远不会接近靶标，如果核素的半衰期较短和/或在肝脏等高度灌注器官中代谢，则更具有挑战性。ASO[9]已经取得了一系列成功，如2016年Kang等人成功制备99mTc放射性标记的anti-miRNA-155(AMO-155)寡核苷酸。但ASO配体存在体内稳定性差的问题，许多科研团队正在探索更有效的策略改善ASO的靶向传递。例如采用细胞穿透肽基纳米探针，优化标注方法，应用核酸类似物反义肽核酸(PNA)，使用RNA介导的预靶向，利用寡核苷酸功能化的NPs等。适配体[10]也是一种极具潜力的放射性药物配体，它由功能性RNA或单链DNA组成，可以产生独特而多样的三级结构，以高亲和力和特异性与靶标相互作用。在核医学中用于治疗和诊断的有机NPs基本上有五大类[6]：①脂质体②基于白蛋白的NPs③核酸驱动物④聚合胶束和⑤聚合NPs。无机NPs包括金NPs、二氧化硅NPs和碳基NPs。它们本身作为放射性核素载体在癌症治疗中的应用已被广泛讨论，由于纳米颗粒的高表面积与体积比，可以实现高放射性标记产量。此外，纳米粒子的表面可用一个或多个靶向配体进行修饰，与跨膜受体的特异性结合改善了放射性向靶组织的输送，从而提高治疗效果（图5）。图5.用于放射性药物的有机NPs及放射性标记策略图片来源：参考文献6RDC的作用机制通常RDC药物经静脉给药，药物随着血液循环与肿瘤细胞表面抗原或微环境中的蛋白结合，通过内化或吞噬作用，无需内吞即可发挥药效。RDC的作用机制和治疗效应有3种模式[11]：（A）直接损伤。靶向配体特异性结合肿瘤表面的膜抗原后，放射性核素直接损伤肿瘤细胞的DNA、线粒体DNA、细胞膜等。（B）旁观者效应。周围的肿瘤细胞因为交叉火力效应（cross-fireeffect）被核素辐射导致细胞损伤，从而分泌细胞因子、离子、ROS、RNS、外显体等并释放到细胞外微环境中。微环境中释放的细胞因子和其他效应分子与细胞死亡受体结合，诱导邻近肿瘤细胞死（C）远端效应。受照射损伤或死亡的细胞通过损伤相关分子模式DAMPs，分泌内源性因子（如热休克蛋白、IL-1α等）结合抗原提呈细胞的T细胞受体，激活CD4或CD8T细胞免疫，攻击远端肿瘤细胞。远端效应为RDC药物研发提供了更大的想象空间。图6.RDC的作用机制图片来源：参考文献11RDC的多重临床优势[12]1.实现“可视即可治”的精准个体化诊疗一体化RDC药物采用相同的靶向配体和连接子，结合不同的核素，在临床上实现诊疗一体化。先与释放γ射线的诊断核素结合，根据监测到的诊断用RDC的体内分布、代谢和排泄等信息，个体化地制定治疗用RDC的剂量，再与释放α和β射线的治疗核素相结合，进行精准治疗和调整剂量。整个过程涵盖疾病诊断、分级与分期、治疗、疗效监测及预后判断等阶段，节约研发成本，更加方便医生给患者精准、个性化用药。2.实现精准靶向，不易耐药且安全性高RDC药物通过特异性高的靶向配体将核素精准递送至肿瘤内部，实现高效定位、打击。其核素直接照射损伤肿瘤细胞过程不涉及靶点和通路，相较于常规药物更不易耐药；且起效过程中linker无需断裂，避免payload提前释放，降低正常细胞损伤，同时提升药物稳定性和安全性。这种设计既减少副作用，又允许更长时间的放射性暴露，从而增强治疗效果。3.满足临床未满足需求，适应症广传统肿瘤诊疗依赖影像学检查和病理活检，存在有创操作、周期长、对医生技术要求高及难以精准定位转移性肿瘤等问题。相比之下，RDC药物只需通过注射结合影像学检查，可快速获得肿瘤病灶位置及敏感性信息，特别适用于传统方法难以诊断或治疗的肿瘤领域，例如前列腺癌、神经内分泌肿瘤、多发转移性肿瘤等；因其诊疗几乎无创，在癌症早期诊断和监测中也具有重要作用。探索RDC药物新赛道，共创未来新机遇目前，RDC药物凭借其独特的药物结构设计及在疾病诊疗方面的优势，为核药壁垒下的企业开辟了一条全新的发展赛道。未