第三章 外周神经系统药物课件

第三章

外周神经系统药物

PeripheralNervousSystemDrugs

传入神经外周神经

传出神经第三章外周神经系统药物外周神经系统药物传入神经局麻药传出神经(受体)

拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药

组胺—受体:H1

、H2、H3

拮抗剂第三章外周神经系统药物§1.拟胆碱药

CholinergicDrugs乙酰胆碱:化学递质运动（躯体）神经交感神经节前神经元全部副交感神经第三章外周神经系统药物乙酰胆碱的生物合成:在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中丝氨酸胆碱乙酰辅酶A第三章外周神经系统药物乙酰胆碱的释放、代谢:突触前膜突触间隙突触后膜第三章外周神经系统药物乙酰胆碱的失活:(酯酶水解)酶的复能需要几十毫秒第三章外周神经系统药物胆碱药的分类胆碱能神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂第三章外周神经系统药物胆碱受体分类

胆碱受体（与乙酰胆碱结合的受体）

M-胆碱受体N-胆碱受体副交感神经节后纤维神经节细胞和支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱(Muscarine)尼古丁(Nicotine)M样作用N样作用第三章外周神经系统药物一、胆碱受体激动剂

氯贝胆碱(BethanecholChloride)(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵S构型活性＞R构型第三章外周神经系统药物发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用.但在胃、血液中易水解对M-受体和N-受体均有作用选择性、稳定性不高，生物利用度低。乙酰胆碱无临床实用价值。希望得到：性质稳定，较高选择性第三章外周神经系统药物2.以乙酰胆碱为先导化合物，进行构效关系的研究:（1）季铵基部分:①活性必需②N上甲基取代最好第三章外周神经系统药物（2）亚乙基桥部分:①两个碳原子“五原子规则”②α-碳甲基取代(N)③β-碳甲基取代(M)氯醋甲胆碱：防止心动过速，非首选第三章外周神经系统药物（3）乙酰氧基部分:①丙酰基、丁酰基高碳同系物取代时，活性降低。“五原子规则”②乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变为抗胆碱作用③乙酰胆碱易水解，用不易水解的基团取代卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久第三章外周神经系统药物3.氯醋甲胆碱和氯化氨甲酰基胆碱的最佳组合—氯贝胆碱:第三章外周神经系统药物作用及临床用途:氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。第三章外周神经系统药物拟胆碱药的构效关系:βα

第三章外周神经系统药物毛果芸香碱(Pilocarpine)*又名：匹鲁卡品，3S,4R*M-R激动剂:汗腺、唾液腺分泌↑瞳孔缩小,眼内压↓*临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼。第三章外周神经系统药物毒蕈碱(Muscarine)3个手性碳M-R激动剂第三章外周神经系统药物M-R激动剂开发前景AD(Alzheimerdisease)

阿尔茨海默病认知障碍疾病老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性→中枢乙酰胆碱释放减少→M1受体刺激不足→认知减退选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一第三章外周神经系统药物二.乙酰胆碱酯酶抑制剂:

(AChEinhibitors)抗胆碱酯酶药—间接拟胆碱药经典:用于重症肌无力和青光眼非经典:用于抗老年性痴呆第三章外周神经系统药物溴新斯的明:

(NeostigmineBromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰基氧基]苯铵3-[[(Dimethylamino)-carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide第三章外周神经系统药物结构特点-第三章外周神经系统药物合成:第三章外周神经系统药物发现:Neostigmine来自于对毒扁豆碱的结构简化:第三章外周神经系统药物毒扁豆碱(Physostigmine）又名：依色林（Iserine)西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障→中枢拟胆碱作用,现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂.可能对AD有效第三章外周神经系统药物Physostigmine的结构改造:芳香胺代替三环结构,合成更为容易并引入季铵离子N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯Neostigmine第三章外周神经系统药物溴吡斯的明和苄吡溴铵第三章外周神经系统药物理化性质1、性状白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水,水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚第三章外周神经系统药物2、水解性:碱性下水解(酯)红色第三章外周神经系统药物体内代谢:*口服剂量>注射剂量(口服被破坏)(溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明)*代谢产物：溴化3-羟基苯基三甲铵第三章外周神经系统药物乙酰胆碱与酯酶活性部位结合示意图第三章外周神经系统药物作用机制:需要几分钟第三章外周神经系统药物临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等可用阿托品对抗第三章外周神经系统药物苄吡溴铵:

(BenzpyriniumBromide)

可逆性胆碱酯酶抑制剂第三章外周神经系统药物不可逆的胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂第三章外周神经系统药物抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:

药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:

药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱更强，药物本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。(可逆性AChE抑制剂)第三章外周神经系统药物他克林(Tacrine)氨基吖啶类对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱，对AD症状有明显改善1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物第三章外周神经系统药物多萘培齐(Donepezil)对AChE具有高度专一性，对外周神经系统的副作用较轻，无肝毒性。1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物口服1次/日，用药方便第三章外周神经系统药物雷沃斯的明(Rivastigmine)1997年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物第三章外周神经系统药物美曲磷脂(Metrifonate)前药→体内经非酶促反应→活性物质敌敌畏→抑制AChE口服1次/周(缓释药物)第三章外周神经系统药物§2.抗胆碱药

AnticholinergicDrugs抗胆碱药—胆碱受体拮抗剂用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用第三章外周神经系统药物按作用部位及对受体亚型的选择1、M胆碱受体拮抗剂2、N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)

3、N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)第三章外周神经系统药物M胆碱受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:临床用于治疗消化性溃疡散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用第三章外周神经系统药物M胆碱受体拮抗剂按来源分类：(1)茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂:阿托品

(2)合成M胆碱受体拮抗剂:溴丙胺太林第三章外周神经系统药物N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体:稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节中的传递呈现降低血压的作用临床用于治疗重症高血压第三章外周神经系统药物N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合:阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递表现为骨骼肌松弛作用临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。第三章外周神经系统药物N2胆碱受体拮抗剂分类(1)外周肌松药:a.去极化型:氯琥珀胆碱

b.非去极化型:右旋氯筒箭毒碱

c.去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱

(2)中枢肌松药:氯唑沙宗第三章外周神经系统药物一.茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂:阿托品氢溴酸东莨菪碱氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱第三章外周神经系统药物硫酸阿托品(AtropineSulfate)

α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环

[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物第三章外周神经系统药物结构特点1、莨菪烷的骨架:莨菪烷(Tropane):莨菪醇(托品Tropine):3α-OH–莨菪醇3β-OH–伪莨菪醇三个手性碳原子:C1、

C3

、

C5内消旋而无旋光性第三章外周神经系统药物2、莨菪烷的构象:莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种稳定的构象二者互为平衡因船式能量稍高于椅式,常写出椅式第三章外周神经系统药物3、莨菪酸:莨菪酸(托品酸,Tropicacid)即α-羟甲基苯乙酸天然的莨菪酸为S-(-)-构型第三章外周神经系统药物4、莨菪碱:S-(-)-莨菪酸与莨菪醇→酯称为S-(-)-莨菪碱亦称天仙子胺第三章外周神经系统药物5、外消旋体:Atropine是莨菪碱的外消旋体:莨菪酸在分离过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体第三章外周神经系统药物阿托品的来源提取法和全合成法制备我国主要是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。第三章外周神经系统药物硫酸阿托品：理化性质1、性状：无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿.2、酸碱性：水溶液呈中性反应阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色第三章外周神经系统药物3、稳定性：阿托品水解性(酯):pH3.5~4.0最稳定,弱酸性、中性时较稳定碱性时易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸不可与碱性药物(如硼砂)合用硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(灭菌)稳定第三章外周神经系统药物4、特征反应：①Vitali反应（莨菪酸）第三章外周神经系统药物②

氧化:第三章外周神经系统药物③叔胺:显生物碱显色反应及沉淀反应第三章外周神经系统药物临床用途*对M1、M2均有阻断解除平滑肌痉挛抑制腺体分泌扩瞳*用于胃肠道、肾、胆绞痛;

急性微循环障碍;

有机磷中毒;散瞳。*副作用:扩瞳、腺体分泌↓，心跳↑，兴奋、烦躁、惊厥。

(中枢兴奋)第三章外周神经系统药物Atropine早期的结构改造:对外周和中枢的M1、M2均有作用中枢兴奋结构改造:将Atropine制成季铵盐，不能进入中枢第三章外周神经系统药物溴甲阿托品胃疡平异丙托溴铵：气雾剂后马托品滴眼剂第三章外周神经系统药物氢溴酸山莨菪碱:

(AnisodamineHydrobromide)

α(S)-(羟甲基)苯乙酸6β-羟基-1αH,5αH–8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α-辛醇酯氢溴酸盐第三章外周神经系统药物发现:20世纪60年代从我国特有的茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱其氢溴酸盐又称“654”天然品称“654-1”，为S(-)构型人工合成品为消旋体,称“654-2”(药用)还分离得到樟柳碱，为左旋体第三章外周神经系统药物理化性质:1、为白色结晶或结晶性粉末，无臭。有两种晶型，针状和块状结晶，mp不同极易溶于水，乙醇中易溶，丙酮中微溶2、鉴别反应:①Vitali反应:②氧化反应:③显生物碱沉淀反应④显溴化物的鉴别反应第三章外周神经系统药物临床用途:*阻断M受体作用与Atropine相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。扩瞳、抑制腺体分泌作用弱*中枢作用弱(6-OH)*临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痉挛第三章外周神经系统药物氢溴酸东莨菪碱:

(ScopolamineHydrobromide)

第三章外周神经系统药物临床用途:*散瞳、抑制腺体分泌>阿托品兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质。改善微循环:扩张毛细血管。*临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、有机磷酸酯中毒等第三章外周神经系统药物丁溴东莨菪碱:

(ScopolamineButylbromide)第三章外周神经系统药物临床用途:*季铵碱,无中枢作用*解除平滑肌痉挛(M作用)

阻断神经节(N1作用)

阻断神经肌肉接头(N2作用)*对CNS、唾腺、眼作用<阿托品对肠道平滑肌>阿托品*临床用于胃肠道痉挛，胆、肾绞痛。及各种内窥检查的术前用药。第三章外周神经系统药物莨菪类结构与中枢作用的关系1.氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用影响大。

2.中枢作用由强至弱:

东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱

(6,7-环氧)(无6,7-环氧(6,7-环氧(6-OH)

无6-OH)α-OH)3.季铵化→无CNS作用→用作解痉药

(丁溴东莨菪碱)第三章外周神经系统药物二.合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林盐酸苯海索盐酸贝那替嗪格隆溴铵第三章外周神经系统药物溴丙胺太林:

(PropanthelineBromide)化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵又名：普鲁苯辛（Probanthine)第三章外周神经系统药物作用:*季铵碱，无中枢作用。*有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用*用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍。第三章外周神经系统药物Propantheline的来源:Atropine的结构改造中发展而来第三章外周神经系统药物Atopine等茄科生物碱的缺点由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。对Atropine进行结构改造，以寻找选择性高，作用强，毒性低，具新适应症的新型合成抗胆碱药。第三章外周神经系统药物Atropine的结构分析“药效基本结构”:氨基乙醇酯与乙酰胆碱结构相似与乙酰胆碱不同之处是Atropine的酰基部分带有苯基→此大基团对阻断M受体功能十分重要第三章外周神经系统药物M受体拮抗剂与激动剂的区别M受体拮抗剂与激动剂共同竞争M受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，分子中的其它部分与受体的其他位点结合，就产生拮抗剂与激动剂的区别。

拮抗剂分子大于激动剂分子，乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，故R1和R2需要疏水的环状基团。第三章外周神经系统药物M受体拮抗剂的构效关系①R1和R2为碳环或杂环时，产生强的拮抗活性。(如格隆溴铵)

R1和R2可以是相同的，也可以不同也可以稠合为三元环（溴丙胺太林）环状物太大时，如萘环无活性（立体位阻）第三章外周神经系统药物格隆溴铵:

(GlycopyrroniumBromide)

用于胃、十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛。第三章外周神经系统药物②R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。R3为OH、CH2OH时，可通过氢键与受体结合，比为H时抗胆碱作用强，大多数为OH。③酯键非活性必需，非酯键的抗胆碱药，脂溶性大，易进入中枢(如盐酸苯海索)第三章外周神经系统药物盐酸苯海索:(TrihexyphenidylHydrochloride氨基醇类中枢抗胆碱药，用于抗震颤麻痹。第三章外周神经系统药物④活性强的抗胆碱药氨基多为季铵盐或叔胺结构(如盐酸贝那替嗪)⑤n=2为最好，一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。第三章外周神经系统药物盐酸贝那替嗪:

(BenactyzineHydrochloride)*外周抗胆碱药,*用于胃、十二指肠溃疡、胃酸分泌过多第三章外周神经系统药物M受体拮抗剂的结构特点M受体拮抗剂的分子结构由一定长度的结构单元(如酯基)将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。第三章外周神经系统药物合成抗胆碱药的发展方向寻找对M受体亚型有选择性作用的药物M1受体拮抗剂：哌仑西平和替仑西平，选择性作用于胃肠道M1受体。第三章外周神经系统药物三.N胆碱受体拮抗剂N1-R拮抗剂(神经节阻断剂):N2-R拮抗剂(神经肌肉阻断剂):(1)外周肌松药:a.去极化型:氯琥珀胆碱

b.非去极化型:右旋氯筒箭毒碱等

c.去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱

(2)中枢肌松药:氯唑沙宗第三章外周神经系统药物氯琥珀胆碱(SuxamethoniumChloride)去极化型肌松药起效快，易被胆碱酯酶水解，作用时间2min，易于控制。适用于气管插管术，缓解破伤风的肌肉痉挛。第三章外周神经系统药物右旋氯筒箭毒碱

(d-TubocurarineChloride)苄基四氢异喹啉双季铵结构两个手性中心第三章外周神经系统药物临床用途:

第一个非去极化型肌松药，作用强曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、士的宁中毒等因有麻痹呼吸肌作用，已少用现配成注射剂用于腹部外科手术，但要做好急救准备。属于季铵类化合物，口服不吸收，主要经静脉给药。2分起效，5分达高峰，40分恢复正常。第三章外周神经系统药物苯磺酸阿曲库铵:

(AtracuriumBesilate)苄基四氢异喹啉的结构对称性的药物双季铵结构上有较大的取代基团酯的结构（易水解代谢）第三章外周神经系统药物代谢特点:苯磺酸阿曲库铵具分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的β位有吸电子基团取代。以两个酯键相连。AtracuriumBesilate在体内生理条件下可发生非酶性的消除反应，及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应。代谢迅速，避免了肝、肾酶催化代谢的依赖性无蓄积中毒问题，是比较安全的肌松剂软药设计的代表药(书P421)第三章外周神经系统药物软药

SoftDrug设计出容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。第三章外周神经系统药物顺苯磺阿曲库铵AtracuriumBesilate的光学异构体中，以顺苯磺阿曲库铵活性最强1R-cis1`R-cis第三章外周神经系统药物泮库溴铵:

(PancuroniumBromide)1,1`-[3α,17β-双-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物第三章外周神经系统药物理化性质:白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭,味苦，有引湿性易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲烷，几乎不溶于乙醚水溶液呈右旋体2~8℃密闭保存第三章外周神经系统药物临床用途:为第一个甾类长效非去极化型肌松药作用强，起效快，持续时间长为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用第三章外周神经系统药物氯唑沙宗(Chlorzoxazone)*中枢性肌松药*用于骨骼肌疾病和肌肉痉挛疼痛第三章外周神经系统药物§3.拟肾上腺素药

AdrenergicDrugs全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为“肾上腺素能神经”。肾上腺素能神经系统药物：拟肾上腺素药抗肾上腺素药第三章外周神经系统药物拟肾上腺素药：与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样的作用。这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应相似，故又称为拟交感神经药。因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有儿茶酚（1,2苯二酚）的结构称为儿茶酚胺或拟交感胺第三章外周神经系统药物肾上腺素受体的分类40年代，根据它们对不同拟交感胺类（去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药）的敏感性不同分为：α-受体和

β-受体α-受体去甲肾上腺素＞肾上腺素＞异丙肾上腺素β-受体异丙肾上腺素＞肾上腺素＞去甲肾上腺素第三章外周神经系统药物α-受体的亚型α1-受体:

收缩平滑肌增强心肌收缩力增加自主活动。α2-受体:

抑制心血管活动抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放减少去甲肾上腺素的更新使血小板聚集，也收缩平滑肌。第三章外周神经系统药物β-受体的亚型β1-受体:

增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌。

β2-受体:

扩张血管和支气管并使子宫肌松弛第三章外周神经系统药物拟肾上腺素药物的分类按其是否与α-受体或

β-受体发生作用，分成三类:1.直接作用药物:直接与受体结合

2.间接作用药物:不与受体结合，能促进递质释放，增加受体周围的递质浓度

3.混合作用药物:兼有直接和间接作用第三章外周神经系统药物肾上腺素受体激动剂的用途

激动剂药物

用途兴奋α1-受体

升高血压和抗休克兴奋中枢α-受体

降血压兴奋β1-受体

强心和抗休克兴奋β2-受体平喘和改善微循环,及防止早产第三章外周神经系统药物肾上腺素(Adrenaline)化学名：（R）-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚4-[(1R)-1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol又名：副肾碱(Epinephrine)

R（－）第三章外周神经系统药物光学异构体与受体结合R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体>12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。第三章外周神经系统药物生物合成（内源性的活性物质）第三章外周神经系统药物合成第三章外周神经系统药物理化性质:1、白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶。2、酸碱性:*在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶*在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶*在中性和碱性水溶液中不稳定*饱和水溶液显弱碱性反应第三章外周神经系统药物3、还原性易氧化②水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可加入抗氧化剂,避光密闭保存①邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属匀能加速其氧化变质第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物4、消旋化:①R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体>12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。②左旋Adrenaline水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低③消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快故：注射剂应注意控制pH第三章外周神经系统药物体内代谢:*不可口服:被胃酸分解。注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素*儿茶酚胺:被COMT甲基化*仲胺:被MAO氧化→醛→醇(AR还原)

酸(AD氧化)↓第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物临床用途:同时兴奋α-受体和

β-受体用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救,制止鼻粘膜和牙龈出血。与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。制剂：注射剂（盐酸或酒石酸肾上腺素注）因：易被消化液分解，不宜口服第三章外周神经系统药物拟肾上腺素药物的结构改造改造的目标药理作用均以激动α-受体为主血管收缩，血压升高临床主要用于治疗休克和低血压βα第三章外周神经系统药物相似的拟肾上腺素药物:去甲肾上腺素(Norepinephrine)去氧肾上腺素甲氧明(Methoxamine)间羟胺天然的肾上腺素受体激动剂的β-碳为R构型，合成药物的活性构型也应是R（－）构型第三章外周神经系统药物去甲肾上腺素

(Norepinephrine)*交感神经节后神经元的主要化学递质。*兴奋α-受体*用于治疗休克和低血压第三章外周神经系统药物异丙肾上腺素(Isoprenaline)*兴奋β-受体*抗休克、强心、平喘第三章外周神经系统药物盐酸麻黄碱:

(EphedrineHydrochloride)化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐存在于草麻黄和木贼麻黄等中的生物碱第三章外周神经系统药物结构特点:(与肾上腺素对比)苯环上不带有酚羟基:不受COMT的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用（特殊管制的药物）。α-碳上带有一个甲基:不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加。第三章外周神经系统药物麻黄碱的光学异构体:2个手性中心，4个异构体第三章外周神经系统药物临床用途:4个异构体中活性最强的是(-)Ephedrine.

兴奋α-受体和

β-受体,呈现出松弛平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。临床主要用于支气管哮喘和鼻塞等的治疗中枢兴奋性较大中枢副作用较大。用量过大或长期使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应第三章外周神经系统药物盐酸伪麻黄碱:

(PseudophedrineHydrochloride)

(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用，只有间接作用，中枢副作用较小，一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。第三章外周神经系统药物甲氧明(Methoxamine)兴奋α1-受体，用于低血压和抗休克第三章外周神经系统药物多巴胺(dopamine)为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋α-受体和β-受体,尤其是对心脏的β1-受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克第三章外周神经系统药物生物前体(Bioprecursorpordrug)相对于载体联结前药而言，没有载体联结，在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的药物称为生物前体药物，简称生物前体。第三章外周神经系统药物克仑特罗(Clenbuterol)*兴奋β2-受体*用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、支气管痉挛第三章外周神经系统药物沙丁胺醇(Salbutamol)1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇阿布叔醇(Albuterol)第三章外周神经系统药物临床用途:选择性兴奋β2-受体，扩张支气管作用明显，作用持久；对心脏的β1-受体激动作用较弱。临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等。第三章外周神经系统药物取代基的作用:对α、β受体的选择性很重要

主要作用于α受体作用于α受体

β受体作用于β受体第三章外周神经系统药物氮上取代基对受体选择性产生影响的原因:在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲酯性的口袋，可容纳较大的烷基，而在α受体结合部位没有这样的口袋。取代基的增大有助于和β受体的疏水键合，并可使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键。第三章外周神经系统药物§4.组胺H1受体拮抗剂

HistamineH1ReceptorAntagonists第三章外周神经系统药物组胺:Histamine化学命名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑体内活性物质互变异构体:第三章外周神经系统药物组胺的生物合成:组胺酸脱羧组氨酸脱羧酶第三章外周神经系统药物Histamine的存在和释放:在生物体内，组胺是一种重要的化学递质

在细胞之间传递信息,参与一系列复杂的生理过程通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变,使组胺释放到细胞间液体中，作用不同的H受体亚型，产生相应的生理效应组胺的释放依赖于Ca2+和GTP的存在第三章外周神经系统药物组胺受体作用的效应

*作用于H1受体—肠道、子宫、支气管平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生*作用于H2受体—胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关

*作用于H3受体—H3受体在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但机制不明确第三章外周神经系统药物组胺的应用作为诊断剂检查胃分泌的能力和测定壁细胞群治疗应用争论较大第三章外周神经系统药物按作用环节抗组胺药物可分为:组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂直接组胺H1受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂间接第三章外周神经系统药物组胺H1受体拮抗剂经典的H1受体拮抗剂即第一代H1受体拮抗剂由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用而且对H1受体拮抗作用选择性不强，出现抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇静、局部麻醉等副作用。80年代以前上市非镇静性抗组胺药(第二代H1受体拮抗剂)1981年以后上市第三章外周神经系统药物H1受体拮抗剂代表药物:

1.乙二胺类：曲吡那敏

2.哌嗪类：盐酸西替利嗪

3.氨基醚类：苯海拉明

4.丙胺类:马来酸氯苯那敏

5.哌啶类:阿司咪唑

6.三环类:盐酸赛庚啶目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类第三章外周神经系统药物马来酸氯苯那敏:

(ChlorphenamineMaleate)化学名：N,N-二甲基–γ-(4-氯苯基)–2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐γ-（4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanaminemaieate又名：扑尔敏第三章外周神经系统药物合成第三章外周神经系统药物理化性质:白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性。在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液pH为4.0~5.0。第三章外周神经系统药物2.鉴别反应:ChlorphenamineMaleate与枸橼酸醋酐试液→水浴加热→显红紫色此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应ChlorphenamineMaleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应→红色消失高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二羟基丁二酸第三章外周神经系统药物马来酸氯苯那敏的光学异构体:含一个手性碳,一对光学异构体S-(+)活性为消旋体的2倍，急性毒性较小R构型为消旋的1/90扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleate(药用外消旋体)第三章外周神经系统药物体内代谢:口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。主要代谢物:*N-去一甲基

N-去二甲基

N-氧化*马来酸→酒石酸(羟化)第三章外周神经系统药物临床用途:ChlorphenamineMaleate是一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿。临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病。副作用：嗜睡、口渴、多尿。第三章外周神经系统药物

盐酸赛庚啶:

CyproheptadineHydrochloride1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物

第三章外周神经系统药物临床用途:Cyproheptadine为三环类抗组胺药Cyproheptadine具有较强的H1受体拮抗作用(对外周H1受体选择性较高)，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。第三章外周神经系统药物三环类抗组胺药的生物电子等排体:第三章外周神经系统药物酮替芬Ketotifen有潜力的H1受体拮抗剂，与色甘酸钠作用相似，能抑制过敏介质释放的药物第三章外周神经系统药物氯雷他定Loratadine对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用却很低。第三章外周神经系统药物盐酸西替利嗪:

(CetirizineHydrochloride)2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐第三章外周神经系统药物作用及临床用途:Cetirizine选择性作用于H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。Cetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。临床用作抗过敏药第三章外周神经系统药物盐酸曲吡那敏

TripelennamineHydrochloride乙二胺类抗组胺药H1受体拮抗作用较强而持久，具有一定的抗M胆碱和镇静作用。第三章外周神经系统药物盐酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride氨基醚类抗组胺药适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病。对中枢神经系统有较强的抑制作用第三章外周神经系统药物阿司咪唑(Astemizole)哌啶类药物又名：息斯敏第三章外周神经系统药物作用特点:1983年上市哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，曾是广泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用但有心脏毒性，1999年由FDA决定撤出该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治季节性过敏性鼻炎第三章外周神经系统药物咪唑斯汀(Mizolastine)第三章外周神经系统药物开发和作用特点:Mizolastine是法国Syntelabo公司研发，1998年在欧洲上市，国内的商品名为皿治林(Mizollen)Mizolastine为哌啶类药物，为第二代组胺H1受体拮抗剂，是目前非镇静性抗组胺药的主要类型Mizolastine起效快，强效和长效，对H1受体有高度的特异性和选择性代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，其代谢物无抗组胺作用Mizolastine无心脏毒性第三章外周神经系统药物非镇静性抗组胺药:难以通过血脑屏障进入中枢丙胺类（阿伐斯汀）和哌嗪类（西替利嗪）是通过引入亲水性基团。氨基醚类（氯马斯汀）和三环类（氯雷他定）是对外周H1受体选择性较高。非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类（咪唑斯汀），是选择性外周H1受体拮抗剂第三章外周神经系统药物§5.局部麻醉药

LocalAnesthetics第三章外周神经系统药物局部麻醉药:局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛第三章外周神经系统药物局麻药的作用机制:局麻药降低神经细胞兴奋性，但不影响静息电位目前大多数研究者倾向于认为局麻药是通过与钠离子通道的某个(些)位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用的。但这个(些)结合位点的精确定位，以及为何所有的局麻药都作用于共同的位点，有待更深入的研究。第三章外周神经系统药物局部麻醉药分类:1.酯类:盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因

2.酰胺类:盐酸利多卡因、吡咯卡因

3.其他:*氨基酮类:盐酸达克罗宁*氨基醚类*氨基甲酸酯类*脒类:第三章外周神经系统药物酯类局麻药:共同的结构:构成酯的两个部分芳香酸胺基醇第三章外周神经系统药物盐酸普鲁卡因:

(ProcaineHydrochloride)化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride盐酸奴佛卡因第三章外周神经系统药物合成：第三章外周神经系统药物普鲁卡因的发现:Procaine的发现及酯类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。第三章外周神经系统药物1532年,人们就知道南美洲的古柯树叶可止痛。1860年，Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱晶体，叫古柯碱，命名为可卡因(Cocaine)。1884年，Cocaine作为局麻药正式应用于临床。第三章外周神经系统药物可卡因的缺点:成瘾性(三大毒品之一)致变态反应性、组织刺激性及水溶液不稳定等价格高昂，来源有限第三章外周神经系统药物可卡因的结构优化:结构简化，寻找更好的药物第三章外周神经系统药物1.水解可卡因:甲醇爱康宁苯甲酸三者均无麻醉作用用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，活性降低或消失说明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中占有重要地位。第三章外周神经系统药物2.简化可卡因*说明可卡因的甲氧羰基不是活性基团托哌可卡因具有局麻作用第三章外周神经系统药物3.简化爱康宁:*说明莨菪烷双环结构不是必需基团.第三章外周神经系统药物4.苯甲酸酯类化合物的研究:·1890年证实对氨基苯甲酸乙酯具有局麻作用。·苯佐卡因的发现启示人们苯佐卡因和可卡因在结构上有某些联系。第三章外周神经系统药物之后又发现氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用但溶解度较小，不能注射制成盐酸盐则酸性太强第三章外周神经系统药物为了克服化合物溶解度小的缺点，结合考虑可卡因分子中的醇胺结构，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，终于在1904年开发出了普鲁卡因。氨代烷基侧链的重要性:可卡因分子中复杂的爱康宁结构相当于氨代烷基侧链至此，结构相当简单的局麻药基本结构得以确认。第三章外周神经系统药物理化性质:·性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应。第三章外周神经系统药物1、芳伯氨基本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存。

①Procaine的芳伯氨基易被氧化变色pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。第三章外周神经系统药物②

重氮偶合反应:与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH-

条件下与β-萘酚偶合,生成红色偶氮染料.第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物2、酯基

①Procaine结构中的酯基，在酸碱和体内的酯酶均能促其水解。稳定PH3~3.5,pH<