抗动脉粥样硬化药课件

抗动脉粥样硬化药1抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药

动脉粥样硬化（动粥）：atherosclerosis是指动脉的退行性和增生性病变，其特点是受害动脉的内膜有类脂质沉积，增生，逐渐退化，钝化等病变。

引起动粥的危险因子1、冠状动脉疾病家庭史2、高血压3、原发性胆固醇脂血症（家庭性或特发性），糖尿病，吸烟2抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药

易发部位和症状1．主要易发部位：大型和中型动脉，eg.主动脉，冠状动脉，脑动脉多见。其次是肢体动脉，肾动脉，肠系膜动脉。2．症状：主要由管腔狭窄，闭塞，或管壁出血而引起。

3抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药

例如：

冠状动脉粥样硬化——心绞痛，心肌梗塞

脑动脉粥样硬化——眩晕，头痛，昏厥等症状，如形成血栓或血管破裂则意识丧失，瘫痪，失语症。

肾动脉粥样硬化——顽固性高血压。

下肢动脉硬化——间隙性跛行，如管腔闭塞了产生坏疽。4抗动脉粥样硬化药

第一节调血脂药

一、脂质（Lipids）

脂质是指：脂肪和类脂质的总称。

血脂是血浆中所含的脂类。（一）组成和性质

组成：1、胆固醇（Ch）2、胆固醇酯（CE）3、甘油三酯（TG）4、磷脂（PL）等。

性质：脂质与载脂蛋白（apo）相结合,形成脂蛋白系统（LPs）,溶解于血浆中,进行转运和代谢。5抗动脉粥样硬化药一、脂质（Lipids）（二）脂蛋白脂蛋白呈颗粒状，直径400-2000Å之间。1．脂蛋白的组成：载脂蛋白（apo），胆固醇酯（CE），甘油三酯（TG），磷脂（PL）

表层（外层）：载脂蛋白和磷脂的亲水基

中心（核心）：疏水性胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）

中层：磷脂（PL）的疏水基伸向核心。6抗动脉粥样硬化药一、脂质（Lipids）2．脂蛋白的分类：根据超速离心法分离出各种脂蛋白乳糜微粒（CM）：主要为甘油三酯，占85%，来源于小肠，功能为转运外源性TG，Ch。

极低度脂蛋白（VLDL）：55%TG，来源于肝及小肠，功能为转运内源性TG。

中密度脂蛋白（IDL）：33%CE，24%TG，来源于VLDL，功能为转动内源性Ch。

低密度脂蛋白（LDL）：37%CE，来源于IDL，功能为转运内源性Ch。

高密度脂蛋白（HDL）：PL含量最高，为26%，来源于肝及小肠，功能为逆向转运Ch。7抗动脉粥样硬化药3．载脂蛋白是脂蛋白的蛋白部分，根据不同的脂蛋白所含的种类和数量不同，可分为：ApoA:分A1，A2两种；ApoBApoC:分C1,C2,C3三种；ApoE并认为：HDL的去脂脂蛋白主要为：ApoALDL的去脂脂蛋白主要为：ApoBIDL的去脂脂蛋白主要为：ApoBVLDL的去脂脂蛋白主要为：ApoB,ApoC,ApoECM的去脂脂蛋白主要为：ApoA,ApoB,ApoC一、脂质（Lipids）8抗动脉粥样硬化药二、动脉粥样硬化和脂质（一）血浆脂质代谢紊乱1．定义：血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中间密度脂蛋白（IDL）三者浓度大于正常浓度或高密度脂蛋白（HDL）浓度低于正常都称为血浆脂质代谢紊乱。

9抗动脉粥样硬化药二、动脉粥样硬化和脂质

2．高脂蛋白血症分为6型

分型依据：血浆总胆固醇（TC），甘油三酯（TG）和脂蛋白含量不同来分型。分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑

TC↑↑ⅡbVLDL&LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢLDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM&VLDL↑TG↑↑TC↑10抗动脉粥样硬化药二、动脉粥样硬化和脂质（二）脂质在正常和病变血管内的沉积对脂质在人动脉壁的沉积进行广泛研究，表明随病变加量，血管内膜胆固醇（Ch），胆固醇酯（CE）含量增加，磷脂（PL）含量降低，甘油三酯（TG）变化不大。11抗动脉粥样硬化药二、动脉粥样硬化和脂质（三）脂质来源有外源性和内源性之分。前者来自饮食，后者机体合成。动脉壁中脂质来源：脂质在动脉壁内合成12抗动脉粥样硬化药二、动脉粥样硬化和脂质实验证明动脉壁有合成脂质的能力：①正常动脉壁用14C-标记醋酸，证明人的冠状动脉，主动脉，猫狗和大鼠的主动脉都能将标记的醋酸转变为胆固醇。动脉壁将马法龙酸转变成胆固醇。说明动脉壁有合成胆固醇的能力。②动粥的动脉壁中所堆积的胆固醇大部分（2/3）从血浆中来，1/3自身合成的。

所以，实验证明，血浆中的脂质进入血管是动粥斑块中脂质增加的原因。13抗动脉粥样硬化药二、动脉粥样硬化和脂质（四）血液中不同种类脂质、脂蛋白对动脉粥样硬化形成的影响

1．胆固醇研究证明，血中胆固醇浓度与冠心病发病率呈阳性关系，血浆中胆固醇高于260mg/100ml比低于200mg/100ml的患者得冠心病机率多2倍。

2．LDL-胆固醇（LDL-C）冠心病发病率与LDL-C含量呈正相关。

3．HDL-C冠心病发病率与HDL-C含量成负相关。所以，LDL-C易于进入动脉壁，在动脉壁中分解其中的胆固醇，及酯沉积于动脉壁。14抗动脉粥样硬化药二、动脉粥样硬化和脂质小结：

血浆脂质代谢紊乱是动粥形成的重要危险因素。大量临床试验证明，血浆中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）下降，都会使冠心病的危险性增加；

15抗动脉粥样硬化药二、动脉粥样硬化和脂质

与此相反，降低血浆中总胆固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。VLDL和TG可能不是独立的危险因素，但是它们与TC间明显相关，和心血管病的死亡率也有关。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。16抗动脉粥样硬化药三、调血脂药（一）胆汁酸螯合剂（胆汁酸结合树脂）1．消胆胺：作用于LDL受体而影响脂质代谢和动粥，代偿性使肝细胞表面LDL受体增加。有亲水性，不溶于水，不受消化酶影响。降胆宁是其同类药物。

17抗动脉粥样硬化药三、调血脂药作用：消胆胺在小肠中不吸收，口服后在小肠中与胆汁鳌合，使胆汁排出体外，阻断了胆汁液的肝胆循环和重复利用，使得肝细胞中大量胆固醇转化为胆汁液，这样既可以促使食物中胆固醇的吸收，也可以使肝细胞中的胆固醇含量下降，代偿性的使肝细胞表面LDL受体增多，摄取血中LDL和IDL增多，血浆中的TC、LDL-C减少，但对HDL无明显影响，VLDL、TG会暂时性增多。消胆胺可能使HMG-CoA还原酶代谢活性增加，所以消胆胺与HMG-CoA有协同作用。18抗动脉粥样硬化药三、调血脂药用途：

治疗高LDL血症。用于家族性高胆固醇血症，对缺乏LDL受体的纯合子型患者无效。不良反应：

①特殊臭味，刺激性—胃肠功能紊乱（恶心、腹部不适、便秘和食欲减退）。②短时的高TG血症和高氯性酸血症（常用氯化物）。③有时或引起或加重脂肪痢。④脂溶性维生素缺乏症。

19抗动脉粥样硬化药三、调血脂药注意！

这类药物在消化道内能与氯噻嗪、洋地黄毒甙、甲状腺素和抗凝血药等结合，影响这些药物的吸收和药效。20抗动脉粥样硬化药三、调血脂药（二）烟酸为B族维生素之一，大剂量使用有降血脂作用。作用：大剂量烟酸能降低VLDL及TG，LDL-C的降低较慢，药效与剂量有关。

合并用药：与胆汁酸螯合剂或HMG-CoA还原酶抑制剂使用，可使LDL-C减少，HDL-C有所增加，HDL2/HDL3比值升高，与以上相应的apoB减少,apoA增多,apoA-1/apoA-2升高。21抗动脉粥样硬化药三、调血脂药

烟酸调血脂机理：尚不清楚。可能与TG及VLDL的合成减少，HDL合成增加，以及Ch和胆汁排出增加有关。此外，烟酸还能抑制TXA2的合成，促进PGI2的合成，呈现抗血小板聚集和扩血管作用。

用途：为广谱调脂药，对Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型高LP血症有效，以Ⅱb及Ⅳ型最好。长期应用烟酸可降低心肌梗塞的复发率和死亡率。与胆汁酸螯合剂合用效果更好。22抗动脉粥样硬化药三、调血脂药（三）苯氧酸（Fibricacid）类1962年氯贝丁酯，有降血浆TG和Ch的作用，用于高TG血症治疗。70年代临床试验结果，不能预防动粥，有严重不良反应。80年代合成苯氧酸的衍生物—吉非罗齐，非诺贝特，环丙贝特和苯扎贝特，作用强，毒性低。

23抗动脉粥样硬化药三、调血脂药（三）苯氧酸（Fibricacid）类1962年氯贝丁酯，有降血浆TG和Ch的作用，用于高TG血症治疗。70年代临床试验结果，不能预防动粥，有严重不良反应。80年代合成苯氧酸的衍生物—吉非罗齐，非诺贝特，环丙贝特和苯扎贝特，作用强，毒性低。

24抗动脉粥样硬化药三、调血脂药代表药物：

1．氯贝丁酯：由于能降血浆VLDL而有降TG作用，降血浆LDL及Ch的作用很弱，甚或微有升高；对HDL基本没有影响。2．吉非罗齐：降VLDL，TG作用强；VLDL-C相应降低；HDL-C明显升高对LDL作用很弱；对Ⅲ型家族性高LP血症患者，调血脂作用强。3.非诺贝特，环丙贝特和苯扎贝特，三者与吉非罗齐相似：降低TG，升高LDL-C，HDL-C4.非诺贝特:降LDL-C作用强于吉非罗齐。

25抗动脉粥样硬化药三、调血脂药这类药还有下列作用：

抗血小板聚集抗凝血降低血浆纤维蛋白原浓度和血浆粘度增加纤溶酶活性这些作用可能与抗动粥有关。应用：

对Ⅱb，Ⅲ，Ⅳ型高LP血症，特别对家族性Ⅲ型高LP血症效果更好。26抗动脉粥样硬化药三、调血脂药作用机理：

①增加LP脂酶（LPL）的活性

②促进VLDL及LDL的代谢③减少肝脏合成及分泌VLDL④由于VLDL-TG减少间接使HDL-C增多因为VLDL减少时VLDL的TG与HDL的CE进行相互交换减少，使CE留在HDL中，使HDL－C增多

27抗动脉粥样硬化药三、调血脂药⑤吉非罗齐能促进apoA-1及E的合成苯扎贝特能促进apoA-1及A-2合成，apoA/apoB升高，apoA-1/apoA-2减小。非诺贝特能促进apoB增多，apoA-1增多，apoA/apoB升高。28抗动脉粥样硬化药三、调血脂药最近临床试验表明：①吉非罗齐：对冠心病有明显疗效，使致死性和非致死性心肌梗塞发生率降低，冠心病发病率下降。②苯扎贝特对Ⅱ型高LP血症的糖尿病患者疗效较好，能改善糖代谢。

29抗动脉粥样硬化药三、调血脂药（四）HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶（ß-羟-ß-甲基戊二酰辅酶A）是机体合成胆固醇的限速酶，它可催化HMG-CoA还原生成甲羟戊酸。这是Ch过程中的关键一步，若此酶被抑制，则内源性Ch生成减少，降低血浆TC及相应LP的浓度。

80年代四个抑制剂：1、Compactin，作用较弱，不良反应较强。2、Pravastatin3、Lovastatin4、simvastatin

三者已用于临床30抗动脉粥样硬化药三、调血脂药

作用：HMG-CoA还原酶抑制剂能抑制内源性Ch合成。

HMG-CoA还原酶抑制剂内源性Ch合成↓肝细胞中[Ch]↓肝细胞释放VLDL不足血浆中LDL-C↓，IDL-C↓VLDL-C明显↓，TG也有所↓HDL-C有所↑反馈使LDL受体数目↑，活性↑导致血液中大量LDL、IDL进入肝细胞①③②apo-B随LDL-C减少而减少；apo-A随HDL-C升高而升高。31抗动脉粥样硬化药三、调血脂药作用机理：Pravastatin、Lovastatin、Simvastatin可以竞争性抑制HMG-CoA还原酶，从而阻止Ch的合成。Pravastatin、Lovastatin、Simvastatin抑制HMG-CoA还原酶的抑制常数分别为2.3×10-9mol/L，2.7~6.4×10-10mol/L，1~2×10-10mol/L。HMG-CoA与HMG-CoA还原酶的结合率为2×10-6mol/L。Pravastatin、Lovastatin、Simvastatin与HMG-CoA还原酶亲和力较HMG-CoA高2000-3000倍,而且

Pravastatin<Lovastatin<Simvastatin

HMG-CoA甲羟戊酸HMG-CoA还原酶32抗动脉粥样硬化药三、调血脂药应用：

杂合体家族性高Ch血症；原发性中度高Ch血症；家族性Ⅲ型高Ch血症；家族性混合型高脂血症；肾病及非胰岛素依赖性继发的脂代谢紊乱症。

33抗动脉粥样硬化药第二节抗氧化药一、自由基过氧化物与动粥病变的关系

体内许多酶促反应产生氧自由基超氧阴离子过氧化氢氢氧自由基脂质过氧化作用脂质浸润血管内皮平滑肌细胞过氧化脂质血管内皮细胞

进一步损失促进动脉粥样硬化发展1、34抗动脉粥样硬化药一、自由基过氧化物与动粥病变的关系2、

血管内皮细胞内膜下平滑肌细胞产生氧自由基氧化LDL其卵磷脂对LDL氧化修饰脱脂磷脂（有强大趋化作用）血流中单核细胞进入内皮下间隙变成巨噬细胞变成35抗动脉粥样硬化药一、自由基过氧化物与动粥病变的关系

3、巨噬细胞表面有特殊的氧化LDL受体识别和摄取氧化LDL降解放出泡沫细胞脂质留在细胞内形成脂质条块坏死平滑肌细胞增重动脉斑块形成4、聚集在细胞外氧化LDL直接损伤血管内皮细胞激活内皮细胞和血小板释放促平滑肌生长因子36抗动脉粥样硬化药二、丙丁酚（probucol）

为人工合成的亲脂性抗氧化剂。作用：1．调脂作用：血清TC↓，LDL-C↓；对VLDL及TG无影响；但能降低HDL-C（不仅不加重动粥发展，反而有减轻病变的趋势）2．抗氧作用：阻滞LDL的氧化修饰，阻滞氧化LDL所致的一系列反应，呈现抑制LDL及单核细胞向血管内皮下转移、抑制巨噬细胞摄取氧化LDL；阻滞氧化LDL对内皮细胞损害；减少内皮细胞及血小板等释放促生长因子。3．抗动粥效应：预防动粥效应，使病变消退。

37抗动脉粥样硬化药二、丙丁酚（probucol）作用原理：

①可能降低内源性Ch合成，促进Ch消除，从而使血清中Ch↓②可能增加非受体依赖性Ch代谢，所以可治疗纯合体家族性Ch血脂症。

38抗动脉粥样硬化药二、丙丁酚（probucol）③对降低LDL与抗动粥的关系

a有人认为是HDL对Ch进行逆向转运，大量消耗的结果

b

有人认为丙丁酚能使HDL中的Ch含量明显减少，apoA-1和PL下降相对减少，使HDL中的PL/Ch，和apoA-1/Ch的比值增加。

c能增加apoE的mRNA在脾和脑等外周组织的表达。apoE增加,有助于Ch的逆向转运。

39抗动脉粥样硬化药二、丙丁酚（probucol）应用：

1．用于杂合体及纯合体家族性高Ch血症。2．用于非家族性多基因高Ch血症。若与消胆胺、烟酸或HMG-CoA还原酶抑制剂伍用，可增强其降低TC和LDL-C的效应，减弱或抵消其降低HDL-C作用。3．也可用于糖尿病及肾病综合症等所致的继发性脂代谢紊乱。40抗动脉粥样硬化药第三节多烯脂肪酸

多烯脂肪酸又名多不饱和脂肪酸，具有降脂作用。因为不饱和脂肪酸能与胆固醇结合或胆固醇酯，这种胆固醇酯易被转运、代谢和排出，但需要大量才有效。41抗动脉粥样硬化药一、n-6多烯脂肪酸（n-6PUFAs）

某些植物油（如玉米油，葵花子油，红花油，豆油和亚麻子油）中有亚油酸，γ-亚麻油酸。目前常用有亚油酸丸、益寿宁、脉通、血脂平和心脉乐等，含有n-6PUFAs，有一定的调血脂和抗动粥效果，作用弱。近来来国内外又开发研究了月见草油：从月见草籽中提取的植物油，内含亚油酸70%，γ-亚麻油酸6~9%。42抗动脉粥样硬化药一、n-6多烯脂肪酸（n-6PUFAs）作用：

1、两种脂肪酸有调血脂作用，使TC，LDL，TG，apoB明显降低。2、γ-亚麻油酸在体内转化为双高γ-亚麻油酸，进而转化1型前列腺素PGE1，具有抗血小板聚集和扩张血管的作用，从而抑制动粥病变的形成。

3、可用于防治冠心病和心肌梗塞等。43抗动脉粥样硬化药二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）

1978年有人报导爱斯基摩人由于长期食海生动物，很少发生心血管病。研究表明海鱼中富含n-3PUFAs廿碳五烯酸（EPA）和廿二碳六烯酸（DHA）。20年来对n-3PUFAs与动粥关系进行大量研究，结果证明n-3PUFAs有多方面的抗动粥作用。

44抗动脉粥样硬化药二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）EPA作用：1．调血脂

使血浆VLDL，TG明显降低；降LDL，TC作用不明显或略有升高；HDL或有升高。动物及人服用n-3PUFAs制剂后，血浆、血小板、动脉壁的脂质成分中EPA比例明显升高，AA的比例明显减少。45抗动脉粥样硬化药二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）2．改变前列腺素（PG）的形成和功能EPA竞争性利用环氧酶生成PGI3，TXA3，使PGI2，TXA2形成减少。PGI3仍发挥PGI2的作用，而TXA3基本不具备TXA2作用。结果呈现抗血小板聚集、血管扩张和抗血栓形成的效应。46抗动脉粥样硬化药二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）3．改变白三烯（LT）的形成和功能EPA在体内可取代AA经脂氧酶形成LTs相似物质LTB5，LTC5，LTD5，LTE5等，但是它们却较原来LTB4，LTC4，LTD4，LTE4等的炎症炎症反应活性明显减弱。这些与抗动粥病变的形成密切相关。47抗动脉粥样硬化药二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）4．对血液流变学的影响EPA使全血粘度降低;红细胞可塑性增强;血小板膜流动性提高,从而改善外周循环5．抗动粥作用发现EPA还能抑制内皮细胞产生生长因子，阻滞血管平滑肌细胞向内膜的移殖。48抗动脉粥样硬化药二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）DHA作用：DHA与EPA可相互转化，但与EPA相比又有其特点：

①DHA降低血浆TC和升高HDL的作用较强②对LTs的形成没有影响最近报导n-3PUFAs、特别是DHA增加大脑神经原的发育和功能提高，并对室性心律失常有预防效应。

49抗动脉粥样硬化药二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）应用：n-3PUFAs及鱼油的制剂可用以防治动粥所致的冠心病、心绞痛和心肌梗塞等缺血性心脏病，对外周血栓性病病也有效应。

缺点：生效较慢，需要较长期服用。50抗动脉粥样硬化药第五节其它抗动粥药一、钙拮抗剂Ca2+

在动粥病变发生和发展过程中与很多环节有密切的关系。在动粥病变中有大量Ca2+

沉积，比如，Ca2+

能促进血小板聚集和释放,从而起起动脉平滑肌细胞增殖移行,并引起脂质和Ca2+

沉积。所以Ca2+

被视为动粥的危险因素之一,故近年用钙拮抗剂防治动粥，引起人们重视。

51抗动脉粥样硬化药第五节其它抗动粥药

氯化镧（LaCl3）:无机钙拮抗药

作用：在不降低血清TC和Ca2+

浓度情况下，能使实验性动粥斑块和其它动粥病变减轻，同时使动脉和肝组织Ch，TG，FFA和Ca2+

下降。

机制：可能是La3+

取代Ca2+

与内皮细胞结合，限制了Ca2+

的跨膜运动和进入细胞。52抗动脉粥样硬化药一、钙拮抗剂常用的Ca2+

拮抗剂：Nifedipine硝苯吡啶Nicardipine尼卡地平Diltiazem硫氮卓酮Verapamil异搏定戊脉安作用：1、抑制平滑肌移殖和的细胞的趋化性2、增加LDL受体合成3、促进细胞内CE分解4、减少组织中脂质含量5、改善动脉内皮及中膜的通透性等。53抗动脉粥样硬化药二、类肝素类药