子宫颈癌的诊治

子宫颈癌汇报人:医学生文献学习一、概述子宫颈癌现状我国每年新增子宫颈癌病例已达15万，约占全球发病数量的1/5。高发年龄50-55岁，年轻化趋势明显，高危HPV感染为主要病因，疫苗和筛查能有效预防和控制。疾病防控措施子宫颈癌筛查是发现癌前病变和早期癌的有效方法。推广HPV疫苗接种，定期进行子宫颈癌筛查，早诊早治，提高患者生存率和生活质量。是一种可以预防、筛查、早诊早治，甚至可以消除的恶性肿瘤。高危型HPV持续感染是主因。其他高危因素包括多个性伴侣、免疫功能低下、吸烟、口服避孕药和营养不良等。二、发病相关因素三、组织发生和发展HPV感染与病变子宫颈转化区子宫颈转化区为子宫颈癌好发部位。目前认为子宫颈癌的发生、发展是由子宫颈上皮细胞异型性量变到质变的肿瘤化转变过程。HPV致癌基因整合进入子宫颈上皮细胞DNA序列中，形成持续感染，继而导致p53和Rb蛋白降解或失活及免疫抑制，未成熟的化生鳞状上皮或增生的鳞状上皮细胞可出现间变（anaplasia）或不典型变化，即不同程度的异常增生或分化不良，排列紊乱、核异型或核分裂象增加，形成子宫颈上皮内病变。病变发展路径从子宫颈上皮内病变开始，细胞逐渐异型性增加，经历量变到质变肿瘤化过程，HPV致癌基因影响导致病变，逐渐恶化，进程涉及多因素。四、病理外生型:最常见,癌灶向外生长,呈乳头状或菜花样,易出血,常累及阴道。1内生型:向深部浸润,表面可光滑,子宫颈肥大变硬呈桶状,常累及子宫旁组织。2溃疡型:前两型发展合并感染坏死形成,似火山口状。3颈管型:发生于子宫颈管内,外观变化不明显,易漏诊,常侵入子宫下段。4大体观四、病理四、病理其他类型如神经内分泌癌、癌肉瘤等,预后极差。子宫颈腺鳞癌占3%-5%,由颈管黏膜储备细胞同时向腺癌和鳞癌发展形成,含两种癌成分,低分化者预后差。0304子宫颈腺癌：占15%-20%，发病率有上升趋势，多数与高危型HPV感染相关。分为HPV相关和非HPV相关，根据腺体分化分为高、中、低分化腺癌。HPV相关腺癌包括普通型、黏液型，普通型最常见；非HPV相关腺癌包括胃型、透明细胞型、中肾型、子宫内膜样型等，胃型腺癌侵袭性强，预后差。子宫颈鳞状细胞癌(SCC)：占75%-85%,多数起源于鳞-柱交接部,分为HPV相关和非HPV相关两类。微小浸润癌:在高级别鳞状上皮内病变基础上,肿瘤细胞突破基底膜,浸润深度不超过5mm。浸润癌:癌细胞浸润间质超出微小浸润癌范围,根据分化程度分为角化型和非角化型,非角化型更常见。0102组织学五、转移途径最常见，癌灶向邻近器官扩散，可累及阴道、子宫体、子宫主韧带、子宫颈旁和阴道旁组织、骨盆壁、膀胱、直肠等，还可压迫或侵袭输尿管引起梗阻和肾积水。1.直接蔓延癌灶浸润后累及淋巴管，经淋巴引流扩散。一级组为盆腔淋巴结，二级组为腹主动脉旁和腹股沟淋巴结，远处可至纵隔和锁骨上淋巴结。前哨淋巴结可反映淋巴结池状态，通过注射染料或放射性胶体使其显影，国外常用吲哚菁绿（ICG），国内可选用纳米炭示踪剂。2.淋巴转移极少见，晚期可转移至肺、肝、骨骼等。3.血行转移五、转移途径子宫颈癌淋巴转移示意图六、分期分期描述Ⅰ期病灶局限在子宫颈(包括累及子宫体)ⅠA期镜下浸润癌，最大间质浸润深度≤5mm²ⅠA1期间质浸润深度≤3mmⅠA2期间质浸润深度＞3mm，但≤5mmⅠB期病灶局限于子宫颈，间质浸润深度＞5mm(超过ⅠA期)ⁿⅠB1期病灶浸润深度＞5mm，最大直径≤2cmⅠB2期病灶最大直径＞2cm，但≤4cmⅠB3期病灶最大直径＞4cmⅡ期病灶已超出子宫，但未达阴道下1/3或骨盆壁ⅡA期病灶累及阴道上2/3，无子宫旁受累ⅡA1期病灶最大直径≤4cmⅡA2期病灶最大直径＞4cmⅡB期有子宫旁受累，但未达骨盆壁采用国际妇产科联盟（FIGO，2018年）分期标准。初治患者手术前后的分期可以改变，复发、转移时不再分期子宫颈癌分期（FIGO，2018年）六、分期分期描述Ⅲ期病灶累及阴道下1/3和/或扩散到骨盆壁和/或导致肾盂积水或无功能肾和/或累及盆腔和/或主动脉旁淋巴结ⅢA期病灶累及阴道下1/3，但未达骨盆壁ⅢB期病灶已达骨盆壁和/或导致肾盂积水或无功能肾(除外已知其他原因)ⅢC期不论肿瘤大小和扩散范围，病灶累及盆腔和/或主动脉旁淋巴结(标注r和p)⁰ⅢC1期仅盆腔淋巴结转移ⅢC2期腹主动脉旁淋巴结转移Ⅳ期病灶浸润膀胱黏膜或直肠黏膜(活检证实)和/或超出真骨盆(泡状水肿不属于Ⅳ期)ⅣA期病灶侵袭邻近盆腔器官ⅣB期病灶扩散至远处器官子宫颈癌分期（FIGO，2018年）续表七、临床表现症状晚期症状:可出现尿频、尿急、便秘、下肢肿痛等,累及输尿管可引起梗阻、肾盂积水和尿毒症,晚期有贫血、恶病质等全身衰竭症状。阴道流血:常为接触性出血,也可为不规则流血、经期延长或经量增多,老年患者多为绝经后不规则流血,外生型出血较早且量多,内生型出血较晚。阴道分泌物增多:可为白色或血性、稀薄如水样、腥臭味分泌物,晚期可因癌组织坏死伴感染出现大量米泔样或脓性恶臭味分泌物。七、临床表现阴道壁受累时,可见赘生物生长或阴道壁变硬;子宫旁组织受累时,双合诊、三合诊检查可触及子宫颈旁组织增厚、结节状、质硬,严重者形成冰冻骨盆。子宫颈微小浸润癌可无明显病灶,随病情进展,外生型可见息肉状或菜花状赘生物,易出血;内生型表现为子宫颈肥大、质硬、增粗;晚期癌组织坏死脱落形成溃疡或空洞伴恶臭味。体征八、诊断三阶梯程序，依据病史和临床表现，尤其是接触出血者重点检查，HPV检测结合子宫颈脱落细胞学检查（初筛）、阴道镜检查、活组织检查（确诊依据），必要时行子宫颈锥切术确诊后依据病情，进行影像学检查，判断肿瘤扩散程度，为制定个体化治疗方案做准备。宫颈疾病诊断流程诊断确认与治疗规划八、诊断检查指征:作用:是子宫颈上皮内病变及早期子宫颈癌诊断的重要步骤,可明确病变部位,指导活检和治疗。当筛查发现异常时需转诊阴道镜检查,包括高危型HPV阳性且细胞学为无明确意义的非典型鳞状细胞(ASC-US),或细胞学≥低度鳞状上皮内病变(LSIL),或HPV16或18型阳性者。1.阴道镜检查0201八、诊断2.子宫颈和子宫颈管活组织检查(1)作用:是子宫颈上皮内病变和子宫颈癌确诊的依据。(2)取材方法:病变明显时:直接在病变区取材。病变不明显时:再进行碘染色,用碘溶液涂染子宫颈表面,正常子宫颈阴道部鳞状上皮含丰富糖原,涂染后呈棕色或深褐色,未着色区可能存在病变,在醋酸发白区或碘未着色区取材行活检,可提高诊断率。所取组织应包括一定间质及邻近正常组织。怀疑子宫颈管内病变时:加行子宫颈管搔刮术,将刮出组织送病理检查。八、诊断(1)作用具备诊断和治疗双重功能。(2)手术指征子宫颈细胞学检查多次阳性,但子宫颈活检阴性;或活检为高度鳞状上皮内病变(HSIL)需排除浸润癌者。(3)可采用冷刀锥切(CKC)或环形电切术(LEEP)。锥切标本子宫颈组织应做连续病理切片检查。2.子宫颈锥切术八、诊断4.影像学检查在病理检查确诊后,根据患者具体情况选择相应检查评估病情。包括胸部X线摄片、超声、CT、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET/CT)、静脉肾盂造影、膀胱镜、直肠镜等。作用检查方法九、鉴别诊断依据组织病理诊断，与子宫颈良性病变（如柱状上皮异位、息肉等）、良性肿瘤（如管肌瘤、乳头瘤）、转移性肿瘤（如非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌转移）相鉴别。十、治疗主要用于ⅠA～ⅡA1期的早期患者，其优点是对年轻患者可保留卵巢及阴道功能，提高治疗后生活质量。手术治疗①同步放化疗②新辅助化疗③晚期转移/复发癌化疗化学治疗①根治性放疗；②辅助性放疗③姑息性放疗放射治疗晚期转移/复发子宫颈癌在铂类化疗基础上加用贝伐珠单抗可以显著延长生存时间。靶向治疗和免疫治疗01020304十、治疗ⅠB1、ⅠB2和ⅡA1期行广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结切除术和选择性腹主动脉旁淋巴结切除术,有生育要求的ⅠB1期患者可行广泛性子宫颈切除术及盆腔淋巴结评估和选择性腹主动脉旁淋巴结切除术,病灶<2cm者可应用前哨淋巴结示踪活检代替系统性淋巴结切除术。ⅠB1、ⅠB2和ⅡA1期ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润者可选用筋膜外全子宫切除术或子宫颈锥切术(要求保留生育功能者);有淋巴脉管间隙浸润者按ⅠA2期处理。ⅠA1期ⅠA2期无生育要求者行改良广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结评估,有生育要求者首选广泛性子宫颈切除术及盆腔淋巴结评估或子宫颈锥切术及盆腔淋巴结评估。ⅠA2期020103手术治疗十、治疗放射治疗姑息性放疗:晚期复发/转移患者可选择。根治性放疗:适用于部分ⅠB3、ⅡA2及ⅡA2期以上或不适宜手术患者,包括近距离放疗(控制局部原发病灶)和体外照射(治疗子宫颈旁及盆腔转移灶)。注意：放疗会损害卵巢和阴道功能,早期患者应尽量避免初始使用放疗；必须接受放疗的患者，在手术中应将卵巢移至上腹两侧结肠旁沟，照射时还应使用铅板覆盖卵巢，尽量减少放疗对卵巢的损伤辅助性放疗:用于术后有中、高危因素患者。放疗是必要的辅助治疗措施。十、治疗化学治疗同步放化疗同步放化疗:以铂类药物为基础,可用于根治性和辅助性治疗,能降低晚期患者复发死亡风险。术后盆腔淋巴结阳性、子宫旁侵袭或手术切缘阳性患者，应补充盆腔外照射放疗+顺铂同步化疗±阴道近距离放疗；阴道切缘阳性者，应阴道近距离放疗同步化疗。新辅助化疗新辅助化疗:用于子宫颈癌灶≥4cm的局部晚期患者,但价值存在争议。晚期转移/复发癌化疗晚期转移/复发癌化疗:可用于一线、后线或姑息性治疗,常用化疗药物有顺铂、卡铂、紫杉醇等,铂类首选顺铂,不能耐受可选用卡铂,常用化疗方案有顺铂(放疗增敏)、顺铂/卡铂+紫杉醇，顺铂+托泊替康和顺铂+吉西他滨等。十、治疗靶向治疗和免疫治疗晚期转移/复发子宫颈癌在铂类化疗基础上加用贝伐珠单抗可延长生存时间,免疫检查点抑制剂在复发子宫颈癌后线治疗、转移/复发一线化疗、高危局部晚期子宫颈癌根治性放化疗中显示治疗价值,我国已批准多个免疫检查点抑制剂用于后线治疗晚期转移/复发子宫颈癌。包括程序性死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体、程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）单克隆抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）/PD-1双特异性抗体。十一、预后与临床期别、病理类型、治疗方法相关，ⅠB期与ⅡA期手术与放疗效果相近，近年来手术疗效高于放疗，子宫颈腺癌放疗效果不如鳞癌，早期易淋巴转移，预后差，肿瘤分化程度、手术切缘阳性、淋巴脉管间隙浸润及淋巴转移情况与预后相关，子宫颈小细胞癌预后极差。晚期死亡主要原因有尿毒症、出血、感染及恶病质。十二、随访子宫颈癌完成治疗后2年内每3-6个月复查1次；3-5年每6-12个月复查1次；第6年开始每年复查1次。高风险患者复查更频繁，随访内容包括妇科检查、高危型HPV检测、阴道脱落细胞学检查、血清肿瘤标志物和影像学检查。十三、预防加强公众卫生宣教，推广HPV疫苗接种（一级预防），规范子宫颈癌筛查（二级预防），实施规范治疗（三级预防），有望消除子宫颈癌。应根据子宫颈癌期别、孕周、患者对维持妊娠的意愿采用个体化治疗。在妊娠22周前诊断子宫颈癌，除ⅠA1期可观察外，其余均建议终止妊娠；妊娠22～28周确诊的子宫颈癌，ⅠB2期以内患者可行化疗，ⅠB3期及以上患者一般不推荐延迟治疗；妊娠28周后确诊子宫颈癌，可待胎儿成熟至34周行子宫体部剖宫产术及根治性切除手术，晚期患者也可于剖宫产后行放、化疗。十四、妊娠合并子宫颈癌较少见，孕前未筛查女性妊娠期应进行HPV检测或子宫颈细胞学检查，在妊娠期出现阴道流血，在排除产科因素