2024阿尔茨海默病早期诊断及筛查

2024阿尔茨海默病早期诊断及筛查

阿尔茨海默病（AD）的早期诊断一直备受关注且存在较多难点，首先，

该疾病起病隐匿，发展缓慢，早期症状容易被忽略；其次，目前已有的

AD早期诊断标志物或为有创检杳，或价格昂贵且有资质要求，尚未得到

广泛应用。所以寻找样本容易获取且价格低廉的生物标志物仍然是AD研

究的热点。目前我国认知障碍的筛查工具主要包括简易精神状态检查量表

（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）等；然而，它们的敏感性和特异

性并不完全相同，部分原因是研究对象在年龄、教育水平和文化方面的差

异。这些局限性阻碍了疾病的客观识别，因此有必要探索可克服现有技术

弱点的替代方法。本期最美领读者特邀中南大学湘雅医院的沈璐教授为大

家分享其团队在AD早期诊断生物标志物以及认知障碍筛查方式的研究成

果。

AD与自身免疫

在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上发布的《NIA-AA阿尔

茨海默病临床诊断指南修订版》草案1,提出了ATNIVS的诊断框架c其

中1（炎症机制）始终存在于AD的整个病理过程，自身免疫也从AD的

病理改变初期就参与其中。

现在大家已经认识到，固有免疫系统和适应性免疫系统的细胞都存在于稳

态中枢神经系统中。低水平的适应性和固有免疫细胞，如T细胞、B细胞、

中性粒细胞、单核细胞及其衍生的巨噬细胞可以进入脑内，特别是脑膜,

并在大脑发育和学习中发挥作用2-7。在疾病状态下，固有免疫和适应性

免疫都会产生一系列复杂的变化。比如AD患者脑中A0和tau聚集后会

导致突触、神经元^血脑屏障的损伤，进而导致小胶质细胞和星形胶质细

胞激活，以及外周免疫细胞渗透到大脑中。因此，局部环境变化以及从血

液和边界区域渗透的免疫细胞都会导致AD脑实质内固有免疫系统和适应

性免疫系统的内环境发生明显变化8-9（图11

丫.Antigen

•pre^ennng

AnbgerVcytolune^

..

'；Astrocyte

Antigenpresentingce*(APC)

•Antigw/cytokine

（图1：在稳态和AD脑中固有免疫和适应性免疫的相互作用）

近期，加拿大达尔豪斯大学的DonaldWeaver教授提出了一种新的AD

模型10:阿尔茨海默病是自身免疫性疾病（AD2X在病原体/损伤相关分

子模式刺激事件（例如感染、创伤、缺血、污染）下，A僦释放作为早

期反应的细胞因子，触发先天免疫级联反应，在这个过程中，A0表现出免

疫调节和抗微生物的双重性质。AD2模型认为A0是一个重要的分子参与

者，但拒绝了〃淀粉样假说〃，而是将A件见为生理上的寡聚细胞因子，并成

为AD免疫病理学概念的一部分。

血清自身抗体可作为AD新型生物标志物

基于AD与炎症/免疫机制的既往研究，沈璐教授团队开展了一项工作，希

望通过检测AD患者的血清自身抗体来探索AD新的诊断标志物以及AD

病理中新的自身免疫相关的机制。在今年的AAIC大会上，沈璐教授也受

邀汇报了团队的这T破性研究成果11o这项工作开始于2015年，经历

8年时间，总共收集了767名AD患者、146名MCI（轻度认知障碍）患

者、255名其他神经退行性疾病患者以及518名健康对照者的血清样本。

通过4个大型队列研究确定了7种AD的候选血清自身抗体。该成果也于

2023年11月发表在神经免疫学领域顶级期刊BrainBehavImmun±o

队列1（发现队列）：从137名可能的AD患者和133名健康受试者中筛

选了1000多个与AD相关的多肽，然后逐级筛选并不断优化，最终在临

床诊断的AD患者中，确定了7种血清自身抗体（MAPT、DNAJC8、

KDM4D、SERF、CDKN1A、AGER和ASXL1）作为AD诊断的候选生物

标志物。

队列2（验证队列）：在185名A+T+N+的AD患者（通过CSF生物标志

于AD与DLB和PSP这类Tau蛋白以及AD混合病理疾病的鉴别诊断暂

未达到非常好的诊断效能。

这是第一次比较全面地筛选获得了与AD患者密切相关的血清自身抗体。

虽然并不是所有AD患者的自身抗体都呈阳性，但在部分AD患者中确实

提示有免疫或炎症机制的参与。最近我们团队也对AD患者的血清免疫因

子进行了检测，发现部分免疫因子水平是增高的。而且在自身抗体阳性的

患者中，血清的MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）以及IL-6（白细胞介素

-6）水平会比自身抗体阴性的患者更高。这提示在部分AD患者（特别是

自身抗体阳性的患者）中，免疫机制发挥了重要的作用。

此外我们发现血清自身抗体在MQ期甚至更早期就已经开始出现或者发

生了改变。自身抗体的阳性率在MCI以及轻度AD患者中可能更高，到了

AD中/重度期，炎症机制的反应反而会有所下降。对于AD的诊断，血清

自身抗体可能没有传统的A轿口Tau那么强，但是它可以帮助我们发现早

期AD患者另一方面也能帮助我们发现与炎症/免疫机制相关的这部分患

者，该研究更大的意义在于未来对于这类患者，我们在临床治疗采取多靶

点或鸡尾酒疗法中需要考虑是否应引入免疫/炎症机制的治疗。

认知障碍的早期筛查

认知障碍早期筛查和诊断的研究，除了上述的血清自身抗体研究以外，也

在探索其他无创、简洁、快速、适用于社区认知障碍筛查的方法。该团队

从2021年开始在湖南省浏阳市集里社区的队列中进行系列的非损伤性检

查来进行AD早期识别的工作，目前部分研究成果也已发表。

1.呼气识别认知障碍

今年4月，沈璐教授团队在《Alzheimers&Dementia》期刊发表了一

篇论文，首次发现通过检测人体呼出气中挥发性有机化合物（Volatile

OrganicCompounds,VOCs）,可早期识别认知障碍患者，有望为老年

人群提供更客观、简易的认知障碍筛查手段12。

关于呼出气的研究，既往已广泛应用于癌症和呼吸系统疾病，最近基于呼

出气的非侵入性诊断也已扩展到神经退行性疾病。然而这些研究样本量相

对较小，且没有一项研究是基于大型社区进行的认知障碍筛查。因此本研

究招募了1467例老年人，完成认知评估和呼出气采集通过HPPI-TOFMS

方法检测呼出气中VOCs成分。最终发现10种VOCs成分联合（包括苯甲

醛、乙二醇单乙醛、乙酸异丙烯酯、丁二烯、甲苯、丁二烯电离产物、丙

烯醛、环己烷、丙酸甲酯和甲硫醇）可以帮助我们区分认知功能障碍和认知

正常人群，AUC可达0.876。此外，研究还发现其中3种VOCs成分（苯

甲醛、乙酸异丙烯酯、甲苯）与NfL（神经丝轻链蛋白）水平呈显著正相

关，提示VOCs可在一定程度上反应神经退行性病变。且10种VOCs成

分联合NfL水平能进一步提高认知障碍的识别效能（AUC=0.877）。最近该

团队也拓展了相关工作，发现呼出气中的成分也能够帮助我们区分AD和

正常对照。

2.联合眼动和步态双任务范式早期识别认知障碍

今年10月沈璐教授与焦彬副研究员团队在《Alzheimers&Dementia》

又发表了另一篇文章。该研究首次发现双任务范式下的眼动和步态联合分

析可早期识别认知障碍患者13。

众所周知，控制步态和眼动的神经通路与认知功能的控制通路其实在很大

程度上是重叠的，AD相关的病理学变化也会影响这些通路。该团队在社

区招募了1481例大于60岁的老年人群，在完成认知评估和pTau181测

定的同时，对老年人的眼动和步态特征进行采集。眼动采集参数包括平滑

追踪、扫视、反向扫视等；步态参数包括步幅、步速、转向、手臂摆动速

度等。研究发现多达32个步态参数和14个眼动参数在认知障碍组和认知

正常组存在显著差异，其中连续减三任务下步态的转身时间

(Gait_3Back-TurnTime)和转身时间的双任务损耗(DTC-TurnTime)

与外周血p-tau181显著相关，提示这两个指标的变化可能与AD相关。

联合任务下的眼动和步态参数识别认知障碍的效能高达0.987。此外，双

任务下的眼动步态联合p-tau181识别MCI的效能可达0.824。

综上，无论是呼出气还是双任务范式下的眼动、步态组合均能较准确地从

社区人群中识别认知障碍患者。这种无创、简单、客观的方法有望用于大

规模老龄人群中的认知障碍筛查，最终实现老年期痴呆的早诊早治。

目前AD的诊断除了神经影像学和脑脊液的生物标志物以外，大家主要关

注血清/血浆的生物标志物，包括Ap,Tau,GFAP（胶质纤维酸性蛋白）,

NfL（神经丝轻链蛋白）等。未来关于生物标志物的研究热点主要包括：

1.如何确定外周血诊断的阈值，如何选取最敏感的指标，以及如何进行生

物标志物的联合诊断？2.是否还有一些生物标志物有待发现和挖掘？

我们团队刚刚完成了一项工作,在中国队列的1000多例AD,PDD（帕

金森病痴呆）以及FTD患者中，检测了pTau181,pTau217,GFAP,

NfL,a-syn,A*2/40比值等，结果显示与国际同行的队列结果基本一

致。另外在家族性AD队列研究中针对pre-AD患者进行了血清/血浆新的

标志物的筛选，近期发现了一些新的标志物，在散发AD队列中也同样得

到了验证。除传统的血浆标志物外，还为进一步寻找新的生物标志物更早

或更精准地识别AD提供思路。

结语

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。AD生物标志物的探索之路仍在继续。

AD的自身抗体研究可能为疾病早期诊断提供新的思路，认知障碍新型筛

查标志物为疾病提供了新的认识，我们将秉承‘健康中国2030〃的指导方

针，继续为认知障碍的早期筛查和诊断贡献自己的力量。

注：NIA-AA:美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会；ATNIVS:A

（B-淀粉样蛋白\T（Tau蛋白［N（神经退行性改变或神经元损伤\I

（炎症机制1V（HL管性脑损伤）和S（a-突触核蛋白）

参考文献：

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Alzheimer's&dementia: