免疫学 类风湿关节炎本科 学习课件

第八篇结缔组织病和风湿性疾病

第三章

类风湿关节炎

（RheumatoidArthritis，RA)中山大学附属第三医院风湿免疫科廖泽涛学时数：2学时1、掌握RA的临床表现、诊断和鉴别诊断掌握RA的治疗2、熟悉RA的病理改变和实验室检查3、了解RA的病因、发病机制讲授目的和要求讲授主要内容概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成，逐步出现关节软骨和骨破坏可导致关节畸形和功能丧失，早期诊断、早期治疗至关重要概述本病全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一我国RA的患病率为0.32%~0.36%左右概述（一）环境因素感染因素(可能有细菌，支原体和病毒等)：激活T细胞和B细胞，分泌致炎因子，产生自身抗体感染因子的某些成分通过分子模拟导致自身免疫性反应病因和发病机制

(二)遗传易感性

RA的发病与遗传因素密切相关：RA先证者的一级亲属发生RA的概率为11％孪生子调查结果显示，单卵双生子同患RA的概率为12％～30％，而双卵孪生子同患RA的概率只有4％研究发现HLA-DR4单倍型与RA的发病相关病因和发病机制(三)免疫紊乱RA主要的发病机制，是以活化的CD4+T细胞和MHC-Ⅱ型阳性的抗原递呈细胞(antigenpresentingcell，APC)浸润滑膜关节为特点滑膜关节组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被APC呈递活化CD４＋T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎症状病因和发病机制

(三)免疫紊乱在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖，滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子，如TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等增多，促使滑膜处于慢性炎症状态。TNF-α进一步破坏关节软骨和骨，结果造成关节畸形。IL-1是引起RA全身性症状如低热，乏力，急性期蛋白合成增多的主要细胞因子，是造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。病因和发病机制

(三)免疫紊乱B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。其中有多种自身抗体如RF、抗CCP抗体免疫球蛋白和RF形成的免疫复合物，经补体激活后可以诱发炎症。RA患者中过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失调都会影响滑膜组织细胞的正常凋亡，使RA滑膜炎免疫反应得以持续。病因和发病机制RA是遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等各种因素综合作用的结果。病理滑膜炎关节表现血管炎关节外表现病理基本病理改变:滑膜炎（synovitis）急性期：渗出性和细胞浸润性，滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿胀、细胞间隙增大，间质有水肿和中性粒细胞浸润慢性期：滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起绒毛又名血管翳(pannus)，有很强的破坏性，是造成关节破坏、畸形，功能障碍的病理基础美国欣凯公司爱若华病友会血管翳病理血管炎可发生在类风湿关节炎患者关节外的任何组织。它累及中、小动脉和(或)静脉。管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生，导致血管腔的狭窄或堵塞。类风湿结节血管炎的一种表现，中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。类风湿结节临床表现80%患者35～50岁发病，女:男=3:1RA的临床表现个体差异大短暂、轻微少关节炎进行性多关节炎全身性血管炎临床表现起病RA多以缓慢而隐匿的方式起病，在出现明显关节症状前可有数周的低热，少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等症状，以后逐渐出现典型关节症状。少数则有较急剧的起病，在数天内出现多个关节症状关节表现可分滑膜炎症状：经治疗后有一定可逆性关节结构破坏的表现：一经出现很难逆转RA病情和病程有个体差异，短暂、轻微的少关节炎~急剧进行性多关节炎晨僵(morningstiffness)早晨起床后病变关节感觉僵硬，称“晨僵”持续时间超过1小时者意义较大晨僵出现在95％以上的RA患者常被作为观察本病活动指标之一，主观性很强其他病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显和持久关节痛与压痛关节痛是最早的关节症状最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节，其次是趾、膝、踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性，时轻时重。疼痛的关节往往伴有压痛受累关节皮肤可出现色素沉着靶关节关节肿原因关节腔内积液关节周围软组织炎症引起病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚凡受累的关节均可肿胀，常见的部位与关节痛部位相同亦多呈对称性

早期RA，近端指间关节呈梭形肿胀。RA“靶关节”—腕关节、掌指关节和近端指间关节受累关节畸形见于较晚期患者。原因：关节结构的破坏关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。最为常见的晚期关节畸形腕和肘关节强直掌指关节的半脱位手指向尺侧偏斜呈“天鹅颈(swanneck)”样及“纽扣花样(boutonniere)”表现重症患者关节呈纤维性或骨性强直失去关节功能，致使生活不能自理。梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜峰谷畸形特殊关节受累颈椎：颈痛、活动受限，颈椎半脱位，脊髓受压肩、髋关节：局部疼痛和活动受限颞颌关节：出现于1/4患者，讲话或咀嚼时疼痛，严重时张口受限关节功能障碍Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作；Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他项目活动受限；Ⅲ级：可进行一般的日常工作，但参与某种职业工作和其他项目活动受限；Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限关节外表现类风湿结节(rheumatoidnodules)常见的关节外表现可见于20％-30%的患者多位于关节隆突及受压部位的皮下如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处大小与质地其大小不一，结节直径由数毫米至数厘米质硬、无压痛、对称性分布几乎所有脏器如心、肺、眼等均可累及。其存在提示RA病情活动Theextensorretinaculumisturnedbacktoexposetheextensortendonsonthedorsumofthewrist.Therearerheumatoidnodulesoneachofthesetendons.Themechanismofruptureoftheextensortendonscanbethreefold:(1)Thenodulescanbeextensiveenoughtodestroytendons;(2)thedistalulnacandislocatefromitsarticulationandcutthroughthetendonmechanically;or(3)thetendonscaninfarctastheypassundertheconfinedspaceoftheextensorretinaculumduetotheincreasedpressurefromthehypertrophicsynovium.Thesecondmechanismisthemostcommon.Rheumatoidnodulesusuallydonotcauserupturebythemselves.关节外表现2.类风湿血管炎RA患者的系统性血管炎少见体格检查能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎少数引起局部组织的缺血性坏死眼受累多为巩膜炎，严重者因巩膜软化而影响视力RF阳性的患者可出现亚临床型的血管炎如无临床表现的皮肤和唇腺活检可有血管壁免疫物质的沉积关节外表现

3.肺肺受累很常见，其中男性多于女性，有时可为首发症状。肺间质病变

最常见的肺病变，见于约30%的患者．逐渐出现气短和肺功能不全，少数出现慢性纤维性肺泡炎则预后较差肺功能和肺影像学检查异常，特别是高分辨CT有助早期诊断。关节外表现

3.肺结节样改变

肺内出现单个或多个结节为肺内的类风湿结节表现结节有时可液化．咳出后形成空洞Figure2:subpleuralnecrobioticnoduleintheleftlungandpneumothorax;thoraxdrain‘insitu'.Figure1:necrobioticrheumatoidnodulesintherightlungandpneumothoraxoftheleft;thoraxdrain‘insitu'.关节外表现3.肺Caplan综合征：尘肺患者合并RA，出现大量肺结节，也称类风湿尘肺病临床和X线表现为类似肺内类风湿结节数量多、较大、可突然出现病理检查结节中心区含粉尘关节外表现3.肺胸膜炎

见于约10％的患者。为单侧或双侧性的少量胸腔积液偶为大量胸腔积液。胸水呈渗出性，糖含量很低。肺动脉高压

一部分是肺内动脉病变所致，另一部分为肺间质病变引起。关节外表现心脏受累心包炎最常见，多见于RF阳性、有类风湿结节的患者，但多数患者无相关临床表现。通过超声心动图检查约30%出现小量心包积液。胃肠道可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑粪多与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关，很少由RA本身引起肾血管炎很少累及肾偶有轻微膜性肾病、肾小球肾炎、肾内小血管炎以及肾脏的淀粉样变等报道关节外表现7．神经系统常见原因：神经受压最常受累的神经有正中神经、尺神经以及桡神经。正中神经在畹关节处受压而出现腕管综合征。随着炎症的减轻，患者的神经病变逐渐减轻。但有时需要手术减压治疗。脊髓受压表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱踺反射多亢进病理反射阳性。多发性单神经炎：小血管炎的缺血性病变关节外表现８.血液系统贫血程度通常和病情活动度相关RA患者的贫血一般是正细胞正色素性贫血本病出现小细胞低色素性贫血时，贫血可因病变本身或服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致与慢性疾病性贫血的发病机制有关，在患者的炎症得以控制后．贫血也可以得以改善在病情活动的RA患者常见血小板增多。与疾病活动度有关，病情缓解后可下降Felty综合征指RA患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少RA患者出现Felty综合征时并非都处于关节炎活动期，其中很多患者合并有下肢溃疡、色素沉着、皮下结节，关节畸形、以及发热、乏力、食欲减退和体重下降等全身表现。关节外表现9．干燥综合征约30%-40%RA患者可继发此综合征部分患者有口干、眼干症状需结合自身抗体、口腔科、眼科检查明确关节外表现实验室和其他辅助检查血象有轻至中度贫血。活动期患者血小板可增高。白细胞及分类多正常

炎性标志物血沉和C反应蛋白(CRP)常升高与疾病的活动度相关自身抗体新的抗体不断被发现，有些抗体诊断特异性较RF明显升高，且可在疾病早期出现类风湿因子可分为IgM、IgG和IgA型RF。在常规临床工作中主要检测IgM型RF它见于约70％的患者血清，其滴度一般与本病的活动性和严重性呈比例RF并非RA的特异性抗体。其他感染、自身免疫性疾病以及约5％的正常人也可以出现低滴度的RFRF阴性也不能排除RA类风湿因子≠类风湿关节炎类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)变性IgG剌激机体产生的一种自身抗体，分IgM、IgG、IgA、IgD和IgE型。检测方法：免疫比浊法、乳胶凝集法、ELISA法抗角蛋白抗体谱有抗核周因子抗体，抗角蛋白抗体，抗聚角蛋白微丝蛋白抗体，抗CCP抗体这组抗体的靶抗原为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白，环瓜氨酸肽是该抗原中主要的成分，因此抗CCP抗体在此抗体谱中对RA的诊断敏感性和特异性高已被纳入2010年ACR/EULAR新的RA分类标准中有助于RA的早期诊断，尤其是血清RF阴性、临床症状不典型的患者名称阳性率（%）特异性（%）RF60～7086AKA44～7390APF48～6692AFA47～6993anti-CCP47～8296

RA相关的自身抗体免疫复合物和补体70％患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性患者。在急性期和活动期，患者血清补体均有升高，只有在少数有血管炎者出现低补体血症。关节滑液(synovialfluid)

•正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节有炎症时滑液增多

•

正常滑液中WBC

200×106/L，粘度高；关节炎滑液WBC(2000～75000)×106/L，中性粒细胞占优势，粘度差其他辅助检查关节X线检查对RA诊断、关节病变分期、病变演变的监测均很重要。初诊至少应摄一次双手（包腕）关节的X线片

关节病变的分期I期关节周围软组织肿胀，关节端的骨质疏松；II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；Ⅲ期关节面出现虫蚀样破坏性改变；Ⅳ期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直影像学检查RA为慢性疾病，骨破坏多不可逆转功能状态主要取决于疾病活动性和影像学改变两个独立性因素监测X线进展的用处临床试验：判断疗效临床医生：判断严重性、判断疗效影像学评分对评价RA重要性关节影像X线ECTCT及MRI，它们对诊断早期RA有帮助MRI可以显示关节软组织早期病变，如滑膜水肿、骨破坏病变的前期表现骨髓水肿等。CT可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏影像学检查类风湿结节的活检其典型的病理改变有助于本病的诊断。诊断和鉴别诊断目前RA的诊断普遍采用美国风湿病学会（ACR）1987年修订的分类标准：①关节内或周围晨僵持续至少1小时②至少同时有3个关节区软组织肿或积液③腕、掌指、近端指间关节区中，至少1个关节区肿胀④对称性关节炎⑤类风湿结节⑥血清RF阳性(所用方法正常人群中不超过5％阳性)⑦X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙狭窄)符合以上7项中4项者可诊断为RA(第一至第四项病程至少持续6周)。对于不典型及早期RA易出现误诊或漏诊2010年ACR/EULARRA分类标准适用人群至少有一个关节明确表现为滑膜炎（肿胀）*滑膜炎无法用其他疾病解释†RA分类标准（评分系统：将各变量得分相加，≥6/10分可以诊断RA‡）关节受累§1个大关节¶2-10个大关节1-3个小关节（伴或不伴大关节受累）**4-10个小关节（伴或不伴大关节受累）>10个关节（至少一个小关节受累）††01235血清学（确诊至少需要一条）‡‡RF和ACPA均为阴性RF和/或ACPA低滴度阳性RF和/或ACPA高滴度阳性023急性时相反应物（确诊至少需要一条）§§CRP和ESR均正常

CRP或ESR异常01症状持续时间¶¶<6周≥6周01鉴别诊断：骨关节炎多见于50岁以上者主要累及膝、脊柱等负重关节活动时关节痛加重可有关节肿、积液，手指骨关节炎多影响远端指间关节尤其在远端指间关节出现赫伯登(Heberden)结节和近端指关节出现布夏尔(Bouchard)结节时有助于诊断大多数患者血沉正常RF阴性或低滴度阳性X线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，如出现关节间隙狭窄多位非对称性骨关节炎

Heberden结节（远端指间关节）、Bouchard结节（近端指间关节）强直性脊柱炎主要侵犯脊柱当周围关节受累，特别是以膝，踝、髋关节为首发症状者，需与RA相鉴别。AS多见于青壮年男性，外周关节受累以非对称性的下肢大关节炎为主极少累及手关节，骶髂关节炎具典型的X线改变。可有家族史90％以上患者HLA-B27阳性。血清RF阴性。AS—常见侵犯部位银屑病关节炎本病多发生于皮肤银屑病后若干年其中30％~50％的患者表现为对称性多关节炎其RA不同点：累及远端指关节处更明显表现为该关节的附着端炎和手指炎同时可有骶髂关节炎和脊柱炎血清RF多阴性。PsA—典型手部皮疹PsA—远端指间关节炎PsA—头部皮疹系统性红斑狼疮相似之处：部分患者手指关节肿痛为首发症状部分患者RF阳性，而被误诊为RA不同之处：关节病变一般为非侵蚀性关节外的系统性症状，如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。血清ANA、抗双链DNA(dsDNA)抗体等多种自身抗体阳性？蝶形红斑掌部红斑其他病因的关节炎风湿热的关节炎肠道感染后、结核感染后反应性关节炎均各有其原发病特点。治疗不能根治！RA治疗主要目标：达到临床缓解或疾病低活动度临床缓解定义：没有明显的炎症活动症状和体征治疗原则：早期、达标、个体化密切监测，减少致残早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键晚期发病窗口期致残早期MRI/X线证据(3个月)治疗措施一般性治疗药物治疗外科手术治疗一般性治疗患者教育休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼物理疗法药物治疗类风湿关节炎治疗药物的发展历史药物治疗根据药物性能，治疗RA的常用药物分为五大类非甾体抗炎药(NSAIDs)改变病情抗风湿药(DMARDs)糖皮质激素(glucocoticoid，GC)植物药生物制剂非甾体抗炎药

(nonsteroidanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)作用机制：通过抑制环氧合酶(Cycloxygenase,COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用是改善关节炎症状的常用药不能控制病情

NSAIDs作用机制花生四烯酸血栓素A2

前列环素 前列腺素E2(血小板) (胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体抗炎药副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2NSAIDs副作用胃肠道损害肝和肾功能损害心血管不良事件水肿、血细胞减少、凝血障碍……非选择性NSAIDs导致的胃肠道损伤糜烂性胃窦炎胃部严重糜烂小肠狭窄十二指肠狭窄NSAID相关胃肠道损伤导致死亡率024681012141618宫颈癌哮喘恶性黑NSAID相关色素瘤胃肠道并发症白血病糖尿病AIDS

45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人数SinghG.andRamey,19981994年美国每百万人死亡率NSAID相关心血管不良事件罗非昔布（万络）撤市事件NEnglJMed2005;352:1092-1102NSAIDs使用注意事项应与改变病情抗风湿药同服不宜同时服用两种NSAIDs选择性COX-2抑制剂可减少胃肠道不良反应剂量个体化具有改善和延缓病情进展作用发挥作用慢（1-6个月）改变病情抗风湿药(Diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)改变病情抗风湿药应用原则早期治疗

一经确诊，都应早期使用DMARDs方案根据病情活动性、严重性和进展而定可单用或联合治疗首选甲氨蝶呤（MTX）98甲氨喋呤（MTX）抑制二氢叶酸还原酶，抑制嘌呤合成用法：7.5-25mg/周，口服或注射副作用：肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制、口腔炎可服用叶酸减轻副作用99来氟米特抑制嘧啶合成，使活化淋巴细胞的生长受抑10～20mg/日不良反应：胃肠道反应，肝损、骨髓抑制、脱发100柳氮磺胺吡啶（SASP）原适应症为炎症性肠病2-3g/日，小剂量开始逐渐加量副作用：胃肠不适、皮疹、肝功能异常、WBC减低磺胺过敏者禁用101抗疟药（羟氯喹/氯喹）剂量：羟氯喹200mg~400mg/天，氯喹0.25g/天副作用：眼底损害，主要为出现视物盲点，眼底牛眼样改变，每6～12个月宜作眼底检查。其他用于RA的DMARDs药物剂量给药途径不良反应金诺芬3mg，Qd-Bid口服口腔炎、皮疹、骨髓抑制，血小板减少、蛋白尿硫唑嘌呤50mg，qd-bid口服骨髓抑制、偶有肝毒性青霉胺500-750mg/d，分2-3次口服皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病环孢素3~5mg/kg/d口服肌酐、血压上升肾上腺糖皮质激素强大抗炎作用，迅速缓解关节肿痛症状和全身炎症小剂量，短疗程必须同时应用DMARDs初始阶段控制病情，尽快减量系统受累、重症关节腔注射，一年不超过3次糖皮质激素副作用精神症状满月脸上消化道溃疡水牛背高血压皮肤菲薄向心性肥胖骨质疏松易感染伤口难以愈合水电解质紊乱肌肉松弛治疗RA生物制剂种类细胞因子：TNF-a拮抗剂：Etanercept，Infliximab,Adalimumab

IL-1拮抗剂：A