医学以终为始优化血糖管理专题课件

以终为始优化血糖管理目录从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求以终为始的优化血糖管理:从内涵到外延GLP-RA在优化血糖管理中的价值过去30年,全球糖尿病患病率快速增长,以低收入和中等收入国家涨势为甚12型糖尿病患病率(%)2-5#FPG≥130mg/dl或(和)2hPG≥200mg/dl&WHO1985年诊断标准##WHO1999年诊断标准*ADA2010诊断标准过去30年,全球糖尿病患病率迅猛增长1.GLOBALREPORTONDIABETES.WorldHealthOrganization2016.2.翁建平.中华糖尿病杂志.2014;7(4):4.3.YANGWY,etal.NEnglJMed.2010Mar;362(12):1090-101.4.NingGuang,etal.JAMA.2013:310(9):948-958.5.WangL,etal.JAMA.2017

Jun27:317(24):2515-2523高收入国家糖尿病的患病率中高收入国家低收入国家中低收入国家全世界(年)#&##&##**2017年全球糖尿病死亡人数高达400万1每8

秒钟有1人因糖尿病死亡糖尿病患者存活时间短，死亡率居高不下1.IDFDiabetesAtlas8thEdition2017.2.BraggF,etal.JAMA.2017Jan17;317(3):280-289.与非糖尿病患者相比,50岁诊断糖尿病患者的中位寿命缩短9年2最新流调数据:中国糖尿病患者以CVD死亡为主死亡原因死亡率/10万人一项为期7年的前瞻性研究纳入512869例成人30-79岁中国10个地区(5城市,5农村)的受试者,评估糖尿病相关死亡以及城市和农村地区糖尿病死亡的比例及原因，DKA，糖尿病酮症酸中毒中国糖尿病患者死亡率BraggF,etal.JAMA.2017Jan17;317(3):280-289.CVD居高不下的原因分析血糖达标率低高血压，高血脂，体重增加(超重/肥胖，药物治疗所致)低血糖发生率高(年龄，药物治疗所致)药物本身的心血管风险

CVD我国血糖达标率一直偏低,仅为1/3血糖达标率(%)1中国糖尿病患者血糖达标率低,是导致CVD死亡的原因之一1.高蕾莉,等.中国糖尿病杂志.2014;22(7):594-5982.GLOBALREPORTONDIABETES.WorldHealthOrganization2016.220万导致CVD等死亡2016年,WHO全球糖尿病报道2:血糖未达标CCMR-3B研究:T2DM合并多危险因素患者CVD发生风险更高CCMR-3B研究:一项非干预、观察性、横断面研究,评估我国T2DM患者CVD危险因素血压、血脂、血糖的控制情况共纳入25450例2型糖尿病患者,了解CV风险因素控制水平,包括血压、血脂、血糖控制程度及治疗用药等治疗3B目标:HbA1c＜7%,血压＜140／90mmHg,LDL-C＜2.6mmol/LCCMR-3B研究:中国T2DM的CVD危险因素——血压、血脂、血糖的全国评估研究脑血管疾病:包括缺血性卒中,出血性卒中或短暂性脑缺血发作心血管疾病:包括稳定型心绞痛,不稳定型心绞痛,心肌梗死,经皮冠状动脉介入或冠状动脉搭桥术1.ZhouX,etal.PloSone,2016,11(1):e0144179.2.JiL,etal.TheAmericanjournalofmedicine,2013,126(10):126(10):925.e11-22.体重是影响3B达标率的一个关键因素同时,超重及肥胖人群的并发症(如CVD)发病率高116.7%T2DM患者肥胖(BMI≥28.0kg/m2)43.6%T2DM患者为超重(BMI24–27.9kg/m2)3B治疗目标达标率(%)10.1%13.3%糖尿病并发症比例(%)2随着治疗时间延长,多数降糖治疗会导致体重增加ADOPT研究2

:5年体重增加多达4.8kgUKPDS研究1:12年增加多达8kg*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍格列本脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)常规治疗组(n=411)*1.UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;2.ADOPT.NEnglJMed2006;355:2427–43随机后的时间(年)格列本脲体重(Kg)二甲双胍罗格列酮0中国糖尿病患者低血糖发生率高,亦显著增加CVD风险低血糖发生率(%)1一项来自中国2011.10-2012.3间9个地区的调查,主要分析接受单纯OAD(n=1077)或单纯胰岛素治疗(n=202)的患者的血糖达标率和低血糖情况P

<

0.001一项回顾性队列研究纳入胰岛素治疗的糖尿病患者，探讨2型糖尿病(n=10422)和1型糖尿病患者(n=3260)的低血糖与心血管事件风险以及全因死亡之间的关系，中位随访4.8-5年增加的CVD发生风险(%)2胰岛素治疗后发生低血糖的糖尿病患者P=NS****与无低血糖相比，P<0.051.ChenY,etal.DiabetesTher.2015Jun;6(2):197-211.2.KhuntiK,etal.DiabetesCare2015;38:316–322..一些降糖药物可使低血糖发生率明显升高InHypo-DM调查中458例2型糖尿病患者,其中47%仅使用磺脲类,35%仅使用胰岛素,18%同时使用磺脲类及胰岛素采用负二项回归模型(NBR)对非严重低血糖(日间,)非严重低血糖（夜间）和严重低血糖（日间＋夜间）事件发生率进行回顾性分析分析使用胰岛素或磺脲类药物的糖尿病患者低血糖发生率不同降糖药物每年低血糖发生情况STEWARTB.2017ADA406-P每人每年发生例数(95%可信区间)14.87(12.90-17.06)6.34(5.09-7.81)12(10.48-13.68)18.29(15.29-21.72)14.83(13.13-16.69)25.61(22.02-29.62)3.66(3.26-4.09)2.04(1.83-2.27)2.30(2.10-2.51)胰岛素磺脲类胰岛素+磺脲类药物类型非严重低血糖(日间)非严重低血糖(夜间)严重低血糖(日间+夜间)一些降糖药物本身显著增加心血管事件发生风险荟萃分析纳入29项随机对照安慰剂研究，总计20254例患者，评估TZDs使用患者的心衰风险TZDs与安慰剂相比，

显著增加心衰风险(OR=1.59,

95%CI1.34-1.89；

P<0.00001)HernandezAV，etal.AmJCardiovascDrugs.2011;11(2)115-28.我国糖尿病患者的血糖管理面临巨大挑战,亟待优化CV风险及死亡血糖管理高血糖多重危险因素体重血压血脂治疗引起的：低血糖体重增加CV风险目录从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求以终为始的优化血糖管理:从内涵到外延GLP-RA在优化血糖管理中的价值以终为始优化血糖管理之高血糖管理CV风险及死亡血糖管理高血糖多重危险因素超重/肥胖血压血脂治疗引起的：低血糖体重增加CV风险内涵大型临床研究探索降糖目标对糖尿病心血管结局影响开启强化降糖与心血管结局探索的大门，为血糖控制目标的建立提供了依据1.DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993Sep30;329(14):977-86.2.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.DCCTUKPDST1DM早期强化降糖具有降低CVD的"代谢记忆效应"在T2DM中强化血糖控制并不一定减少CVD风险CVD:心血管疾病MI：心肌梗死但是，强化降糖治疗是否降低CVD风险尚存争议1.DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993Sep30;329(14):977-86.2.NathanDM,etal.NEnglJMed.2005Dec22;353(25):2643-53.3.DCCT/EDICResearchGroup.Diabetes.2013Oct;62(10):3561-9.4.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.5.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.6.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2560-72.7.VADTInvestigators.NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.8.ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2545-59.DCCT1EDIC-9年2DCCT/EDIC-15年3UKPDS4强化降糖有降低CV风险的趋势,但无统计学意义强化治疗组和标准治疗组的心功能或心室重构并无明显差异DCCT随访9年后,起始强化治疗组降低CV风险42%,降低非致死性MI,卒中和CV死亡复合事件风险57%UKPDS-10年5早期强化治疗可以降低MI风险16%强化治疗组显著降低MI和全因死亡风险ADVANCE6VADT7ACCORD8强化降糖并未降低CVD风险ACCORD研究由于强化降糖增加死亡率而被提前终止对于病程长且血糖长期控制不佳的患者,强化治疗未必能带来CV获益诊断时间(年)进入VADT强化治疗组之前进入VADT强化治疗组之后HbA1c(%)产生负面的代谢记忆效应推动并发症风险BianchiC,etal.CurrDiabRep.2013Jun;13(3):403-10.VADT研究中,纳入病程长且血糖控制不佳的患者,良好的血糖控制可维持至中位随访5.2年.尽管如此并未带来CV获益结局与之相反,UKPDS研究中纳入的新诊断2型糖尿病患者通过良好的血糖控制长期随访却具有远期CV获益研究假设VADT研究中的患者因长期血糖控制不佳,从而导致糖尿病并发症的发生,且这种负面的代谢记忆效应影响了血糖接近正常后的积极改善代谢的作用多项经典研究提出降糖目标需要“个体化”的需求一项荟萃分析,纳入UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT四项大型随机对照研究,纳入27,049例采用强化或标准降糖治疗2型糖尿病患者,共计发生2370次主要心血管事件,平均随访4.4年结果表明,与标准降糖组相比,强化降糖组末次随访时HbA1c平均降低0.88%,与复合CV终点事件降低9%具有相关性相比较有CV病史的患者，既往无CV病史的患者可能从强化血糖控制中获益P=0.04ControlGroup,etal.Diabetologia.2009Nov;52(11):2288-98.预先指定亚组患者事件数风险比(95%CI)P值强化治疗常规治疗性别男性8.870/8497.940/8510.90(0.82-0.99)0.64女性5.450/3454.789/3250.94(0.81-1.10)年龄年龄＜65岁8.937/5737.338/5180.89(0.79-1.01)0.64年龄≥65岁5.383/6215.391/6580.93(0.83-1.04)HbA1c≤7.5%5.89/4234.906/4050.83(0.64-1.06)0.227.5-8.5%4.392/3434.119/3760.84(0.73-0.98)＞8.5%3.785/4063.570/3890.99(0.86-1.14)糖尿病病程＜5年4.910/3343.314/2790.84(0.71-0.98)0.325-10年2.270/2492.222/2481.00(0.84-1.20)＞10年2.053/2572.060/2760.93(0.78-1.10)大血管疾病病史有3.974/5553.947/5441.00(0.89-0.13)0.04无10.346/6398.782/6320.84(0.75-0.94)微血管疾病病史有1.523/2221.595/2231.02(0.85-1.23)0.19无12.554/94010.891/9170.89(0.81-0.93)强化组更优常规组更优0.51.02.0随着T2DM患者病程延长,并发症发生率显著升高

ZoungasS,etal.Diabetologia.2014Dec;57(12):2465-74.一项析因,随机对照研究,纳入11140例T2DM患者,随机分到标准治疗组或强化治疗组,评价年龄(或诊断年龄)、糖尿病病程与主要大血管事件、全因死亡和主要微血管事件之间的关系主要微血管累计发生率分析阶段(年)大血管事件累计发生率分析阶段(年)全因死亡累计发生率分析阶段(年)0-5年＞5-10＞10-15＞15糖尿病病程T2DM患者的联合药物干预时机总是在延迟药物干预时机总是延迟，T2DM患者长期处于高糖状态一项回顾性队列研究,纳入英国临床实践研究数据库105477例T2DM患者PaulSK,etal.Cardiovasculardiabetology,2015,14(1):100.糖尿病确诊1年后,HbA1c≥7%患者开始药物干预的时间

强化治疗平均16个月双药联合平均17个月三药联合平均37个月患者长期处于高糖状态延迟强化治疗增加心血管事件的发生风险一项回顾性队列研究,纳入自1990年诊断为T2DM的患者,随访至2012年,共计105,477例患者,中位随访5.3年其中48,036例患者接受了强化治疗(HbA1c>7或7.5%),接受强化治疗<6个月,<1年,<2年的比例分别为26%,36%和53%评估延迟强化治疗的结果强化治疗:联合第二种OAD或联合胰岛素治疗;复合心血管事件:心肌梗死,心衰或卒中与HbA1c<7%的患者相比,HbA1c＞7%的患者延迟1年接受强化降糖治疗显著增加CV事件增加心血管事件的风险(%)与HbA1c<7%相比,P均<0.01PaulSK,etal.Cardiovasculardiabetology,2015,14(1):100.尽早联合治疗显著提高T2DM患者HbA1c达标率在2年时HbA1c≤7％的患者比例(％)早起始双药治疗(起始时间*≤3个月)

中期起始双药治疗(起始时间4-9个月)晚起始双药治疗(起始时间10-15个月)单药治疗趋势校验:P=0.0155*起始时间:从患者发现二甲双胍单药控制不佳(HbA1c≥7.5%),至首次加用第二种口服药的时间一项研究共纳入5870例使用二甲双胍单药治疗效果不佳(HbA1c≥7.5%)的T2DM患者,评估口服药物联合治疗强化的时机对二甲双胍单药控糖不佳的T2DM患者血糖达标的影响RajpathakSN,etal.JDiabetesComplications.

2014;28(6):831-5.早期HbA1c达标降低心血管事件发生和死亡风险一项基于人群的队列研究纳入2000-2012年间丹麦起始接受二甲双胍治疗的T2DM患者24752例，中位随访2.6年,治疗6个月后根据HbA1c的达标情况分为5组：6.5,6.5–6.9,7.0–7.4,7.5–7.9,≥8%。观察早期HbA1c达标以及HbA1c降幅与心血管事件或死亡之间的关系心血管事件或死亡风险1.18(1.07–1.30)1.23(1.09–1.40)1.34(1.14–1.57)1.59(1.37–1.84)参照组SvenssonE,etal.DiabetesCare.2017Jun;40(6):800-807.因此，优化血糖管理要“尽早”干预国内外指南推荐单药控制3个月后未达标应启动联合治疗1.InternationalDiabetesFederation.2017NewIDFclinicalpracticerecommendationsformanagingtype2diabetesinprimarycare.2.翁建平.中华糖尿病杂志.2014;7(4):4.3.GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.4.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2018Jan;41(Supplement1)S73-S852017IDF全球2型糖尿病指南1HbA1c≥7%2013CDS中国2型糖尿病防治指南2HbA1c≥7%2017AACEACE共识声明:糖尿病综合管理方案3HbA1c≥7.5%2018ADA糖尿病医学诊疗标准4HbA1c≥7%指南单药3个月血糖控制不佳以终为始优化血糖管理之多重危险因素干预CV风险及死亡血糖管理高血糖多重危险因素超重/肥胖血压血脂治疗引起的：低血糖体重增加CV风险内涵常规治疗组多因素干预组累积患心血管事件发生率(%)P<0.001随访时间(年)累积患者全因死亡率(%)P=0.02常规治疗组随访时间(年)多因素干预组Steno-2研究：多因素干预显著降低患者全因死亡率和CV风险全因死亡率多因素干预组全因死亡风险下降46%,绝对风险下降20%多因素干预组心血管死亡风险下降57%,绝对风险下降13%多因素干预组心血管事件发生风险下降59%,绝对风险下降29%心血管事件Steno-2研究:选取160例2型糖尿病伴有持续性微量蛋白尿的患者，随访5.5年患者分为多因素干预治疗组(严格控制血糖并应用肾素-血管紧张素系统抑制剂、阿司匹林及降脂药物治疗,且饮食、运动、降糖、降压、调脂等综合干预治疗)和常规治疗组,主要终点为全因死亡CV:心血管事件Gæde

P,

et

al.

New

England

Journal

of

Medicine,

2008,

358(6):

580-591.常规治疗组多因素干预组死亡或者CVD事件(%)随访时间(年)第一次CVD事件或死亡的中位时间在传统治疗组为8.0年,在强化治疗组为16.1年;相差8.1年Steno-2研究：

多因素干预延长首次发生CVD事件时间且降低CVD死亡率多因素干预组延长首次发生CVD事件时间8.1年,CVD死亡率下降62%在Steno-2研究后随访21年研究,患者分为多因素干预治疗组和常规治疗组最终完成6次随访的患者共130例,随访时间分别在基线起始,平均1.9,3.8,7.8和13.3年后,以及21.2年后终止随访主要终点:多因素干预组和常规治疗组之间有无CVD患者中位生存时间的差异GædeP,etal.Diabetologia,2016,59(11):2298-2307.风险事件数多因素干预组806656494131常规治疗组806140271813事件风险比(95%CI)P值全因死亡0.55(0.36,0.83)0.005CVD死亡率0.38(0.19,0.75)0.006无CVD死亡率0.70(0.41,1.20)0.195视网膜病变0.67(0.51,0.89)0.005自主神经病变0.59(0.40,0.89)0.011周围神经病变1.12(0.71,1.77)0.630蛋白尿0.52(0.32,0.84)0.0080.20.51.02.0风险比-多因素干预组比较常规治疗组以终为始优化血糖管理之规避治疗风险CV风险及死亡血糖管理高血糖多重危险因素超重/肥胖血压血脂治疗引起的：低血糖体重增加CV风险外延内涵比值比(95%CI)P值体重变化,kg0.97(0.95-0.98)<0.001严重低血糖0.57(0.37-0.89)0.014优化血糖管理应避免增加体重及严重低血糖ACCORD研究纳入4685例标准治疗组受试者,比较随机分组12个月后HbA1c<8%和HbA1c≥8%的患者特征*二甲双胍,噻唑烷二酮,促泌剂,α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物HbA1c达标率体重和严重低血糖与HbA1c达标率具有相关性OR值＜1,与HbA1c达标呈负相关体重越轻,严重低血糖越少,达标率越高DrakeTC,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism,2016,18(1):92-95.负相关正相关FDA要求所有新型降糖药物均需证实心血管安全自2008年起对于在规划阶段的新临床研究建议包括:USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2008.2/3期临床研究需要对心血管死亡,MI以及卒中进行系统分析所有事件需要通过独立评审确认新型降糖CVOTs研究结果-心血管获益或中性LEADERELIXAEXSCELSUSTAIN-6EMPA-REG

OUTCOMECANVAS利拉鲁肽利司那肽艾塞那肽ER索马鲁肽恩格列净坎格列净主要终点↓13%(3%-22%)↑2%(-17%-11%)↓9%(0%-17%)↓26%(5%-42%)↓14%(1%-26%)↓14%(3%-25%)CV死亡↓22%(7%-34%)↓2%(-22%-22%)↓12%(-2%-24%)↓2%(-48%-35%)↓38%(23%-51%)↓13%(-6%-28%)心肌梗死↓12%(-3%-25%)↑3%(-22%-13%)↑29%(-1.66%-37%)↓26%(-8%-49%)↓13%(-9%-30%)/卒中↓11%(-11%-28%)↑12%(-58%-21%)↓29%(-30%-61%)↓39%(1%-72%)↑24%(-67%-8%)/心衰住院治疗↓13%(-5%-27%)↓4%(-23%-25%)↓6%(-13%-22%)↑11%(-61%-23%)↓35%(15%-50%)↓33%(13%-48%)蛋白尿进展/////↓40%(23%-53%)截肢/////↑97%(-41%,-175%)1.MarsoSP,etal.NEnglJMed.2016Jun13.;2.NEnglJMed2015;373:2247-57.3.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2017Sep28;377(13):1228-1239.4.NEnglJMed2016;375:1834-44.5.Zinman,B.etal.NEnglJMed.2017;373(22):2117-2128.6.Neal,B.NEnglJMed.2017;Jun12.ER:缓释剂利拉鲁肽，索马鲁肽，恩格列净和坎格列净均证实心血管获益糖尿病早期糖尿病早期糖尿病晚期糖尿病晚期个体化血糖目标-功能依赖性的目标更高生活质量最小化低血糖风险评估并发症整体支持,包括护理合理化用药糖尿病中期糖尿病中期个体化的血糖控制目标糖尿病结构化教育与自我管理CVD风险的积极管理并发症的监测与处理尽早联合降糖方案以治疗达标为目的的胰岛素启动和优化方案心理支持个体化的血糖控制目标糖尿病结构化教育与自我管理早期CVD风险的积极管理尽早和积极的联合治疗降糖并发症的监测与治疗心理支持个体化降糖+综合管理CV风险CVD:心血管疾病*职业、家庭或社会支持优化综合血糖管理：以不增加低血糖，体重和CVD风险为前提，

进行个体化，早期干预，综合管理ChatterjeeS,etal.BestPractice&ResearchClinicalEndocrinology&Metabolism,2016,30(3):397-411.以不增加低血糖，体重和心血管风险为前提小结以终为始优化血糖管理的“内涵”：个体化+早期干预+综合管理应制定个体化的血糖控制目标,早期干预是获益的前提多因素干预显著降低CV发生及死亡风险以终为始优化血糖管理的“外延”：规避治疗所带来的风险应避免增加低血糖风险和体重应尽量选择有明确心血管获益的药物目录从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求以终为始的优化血糖管理:从内涵到外延GLP-RA在优化血糖管理中的价值ADA,DiabetesCare2018Jan;41(Supplement1):S73-S85.ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病确诊后，起始生活方式管理，设定A1C目标并基于A1C起始药物治疗A1C<9%，考虑单药治疗A1C≥9%，考虑二联治疗A1C≥10%,血糖水平≥300mg/dL或患者有明显症状，考虑联合注射治疗单药治疗3个月后A1C是否达标？是每3-6个月监测A1C否评估服药行为考虑二联治疗生活方式管理+二甲双胍单药治疗如果无禁忌症二甲双胍起始治疗*二联治疗3个月后A1C是否达标？是每3-6个月监测A1C否评估服药行为考虑三联治疗生活方式管理+二甲双胍+其他药物二联治疗ASCVD?有添加经证明可减少主要心血管不良事件和/或心血管死亡率的药物无添加第二种药物需考虑药物特异性效应和患者因素三联联治疗3个月后A1C是否达标？是每3-6个月监测A1C否评估服药行为考虑注射治疗生活方式管理+二甲双胍+另外两种药物三联治疗添加第二种药物需考虑药物特异性效应和患者因素联合注射治疗ASCVD?有添加经证明可减少主要心血管不良事件和/或心血管死亡率的药物无添加第二种药物需考虑药物特异性效应和患者因素成人2型糖尿病的降糖治疗2018ADA指南优化血糖管理流程GLP-1RA是优化血糖管理的理想药物传统降糖药物vs.新型降糖药物1.BoothG,etal.Canadianjournalofdiabetes.2016;40(6):484-486.2.GarberAJ,etal.EndocrinePractice.2017;23(2):207-238.

3.ADA,DiabetesCare2018Jan;41(Supplement1):S73-S85降糖疗效低血糖体重CV风险传统降糖药物二甲双胍↓↓↓低↓↓磺脲类↓↓↓高↑↑TZDs↓↓↓低↑↑↓新型降糖药物GLP-1RA↓↓↓低↓↓↓(利拉鲁肽,索马鲁肽)DPP-4i↓↓低—↑(沙格列汀,阿格列汀增加心衰住院风险)SGLT-2i↓↓低↓↓↓(恩格列净，坎格列净)利拉鲁肽在优化血糖管理中的价值CV风险及死亡强效降糖改善多重危险因素低血糖少可减轻体重具有CV获益尽早达标综合管理规避风险利拉鲁肽明显改善T2DM患者HbA1c利拉鲁肽,利拉鲁肽;二甲双胍,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类全部患者,除†之前接受饮食和运动控制的患者;‡之前接受OAD单药治疗的患者;*与对照相比具有显著差异LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划,验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg罗格列酮格列美脲甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀联合SULEAD-1‡

联合二甲双胍LEAD-2‡联合二甲双胍+TZDLEAD-4联合二甲双胍+SULEAD-5单药LEAD-3†联合二甲双胍±SU

LEAD-6联合二甲双胍利拉鲁肽–DPP4**********糖化血红蛋白变化(%)强效降糖RigatoM,FadiniGP.Diabetes,metabolicsyndromeandobesity:targetsandtherapy.2014;7:107-120.利拉鲁肽——早期应用，长期获益1.LapollaA,etal.ClinTher.2015;37(3):574-84.2.郭晓蕙.药品评价.2014;(9):18-22.利拉鲁肽早期应用，有效改善胰岛β细胞功能2利拉鲁肽兼顾空腹和餐后血糖，早期应用，效果更优2T2DM患者尽早应用利拉鲁肽，HbA1c下降更显著2利拉鲁肽长期使用多重获益:血糖控制平稳,腰围,血压和血脂等均得到改善2早期应用12个月后HbA1c的降幅(%)481例T2DM患者，平均年龄57.3岁，基线平均HbA1c8.7%，平均病程9.5年，将纳入患者根据病程分为四组(四分位)，回顾性分析不同病程的患者应用利拉鲁肽12月后HbA1c的改善程度基线病程越短，利拉鲁肽疗效越佳1各组间比较均为P=0.01LEAD-2研究:1091名单药或两药联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者患者在二甲双胍基础上,分别给予利拉鲁肽0.6mg、1.2mg、1.8mg、格列美脲4mg或安慰剂,治疗2年利拉鲁肽长期治疗,持久控制血糖水平0.6mg利拉鲁肽+二甲双胍1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍HbA1c(%)9.59.08.58.07.57.06.5081624324048566472808896104(周)NauckM,etal.DiabetesObesab.2013Mar;15(3):204-12.强效降糖一项开放标签的平行组研究,二甲双胍治疗的T2DM随机分为利拉鲁肽1.2mg⁄天(n=225),利拉鲁肽1.8mg⁄天(n=221)或西格列汀100mg⁄天(n=219)治疗26周腰围较基线变化(cm)（-3.10,-1.62）（-3.76,-2.28）（-1.97,-0.49）利拉鲁肽明显改善T2DM患者的腰围PratleyR.etal,IntJClinPract.2011Apr;65(4):397-407.多重危险因素收缩压(mmHg)利拉鲁肽对收缩压具有降低效应LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划,验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性数据为对ITT人群的末次观测值结转,表示为最小二乘均数±可信区间;对6项随机临床试验(LEAD1–6)的患者水平汇总分析.ITT,意向治疗;SBP,收缩压.利拉鲁肽治疗可使T2DM患者收缩压降低2.6-3.3mmHgFonsecaVAetal.JDiabetesComplications2014;28:399–405.多重危险因素*************††††利拉鲁肽降低空腹胆固醇和甘油三酯水平**p<0.01;***p<0.0001;所有结果均提示较基线有显著降低;

††提示结果较基线显著增高LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划,验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇甘油三酯利拉鲁肽1.8mgN=1496罗格列酮N=219格列美脲N=467甘精胰岛素N=225艾塞那肽N=210西格列汀N=201FonsecaVAetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,4–8December2011,Dubai,UAE.多重危险因素较基线的变化(%)利拉鲁肽显著降低T2DM的严重低血糖风险安慰剂利拉鲁肽自随机后的时间(月)风险比:0.6995%置信区间(0.51;0.93)P=0.013每1000例中发生严重低血糖事件的患者数3.4%2.