无菌制剂制备（药剂学课件）

小容量注射剂的质量检查RESEARCHBACKGROUNDS可见异物检查可见异物：存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。要求：前应采用适宜的方法逐一检查并同时剔除不合格产品RESEARCHBACKGROUNDS可见异物检查方法：灯检法光散射法在生产、使用上较为常用灯检法不适用的品种RESEARCHBACKGROUNDS可见异物检查方法：光散射法粒子对光的散射现象深色透明容器包装/液体色泽较深的品种乳状液型混悬型RESEARCHBACKGROUNDS可见异物检查灯检法①灯检法应在暗室中进行，操作人员视力符合要求RESEARCHBACKGROUNDS可见异物检查②供试品置遮光板边缘处，在明视距离灯检法RESEARCHBACKGROUNDS可见异物检查③手持容器颈部，轻轻旋转和翻转容器，使药液中可能存在的可见异物悬浮灯检法RESEARCHBACKGROUNDS可见异物检查④分别在黑色和白色背景下目视检查，重复观察，总检查时限为20秒灯检法RESEARCHBACKGROUNDS可见异物检查⑤结果判断灯检法供试品中不得检出金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物无法计数的微粒群或摇不散的沉淀在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物。详细判断标准参见现行版《中国药典》RESEARCHBACKGROUNDS热原检查（1）家兔法：家兔法为各国药典法定的热原检查方法静脉注入家兔体内观察家兔体温升高情况RESEARCHBACKGROUNDS热原检查（2）细菌内毒素检查法（鲎试验法）：利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示RESEARCHBACKGROUNDS热原检查（2）细菌内毒素检查法（鲎试验法）：RESEARCHBACKGROUNDS热原检查鲎试剂法家兔法灵敏实验操作简单结果迅速可靠适用于注射剂生产过程中的热原控制特别适用于放射性药剂、肿瘤抑制剂等有细胞毒性的品种优点缺点对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏不能代替家兔热原检查法RESEARCHBACKGROUNDS无菌检查白色物：微孔滤膜①直接接种法②薄膜过滤法液体：供试液RESEARCHBACKGROUNDS无菌检查①直接接种法培养基浑浊培养基澄清有菌无菌供试品溶液接种于培养基上，培养数日后观察培养基上是否出现混浊或沉淀RESEARCHBACKGROUNDS无菌检查②薄膜过滤法取规定量供试品经薄膜过滤器过滤后，取出滤膜在培养基上培养数日，观察结果，并进行阴性和阳性对照试验。液体：供试液白色物：微孔滤膜阳性对照阴性对照供试品RESEARCHBACKGROUNDS无菌检查②薄膜过滤法阳性对照阴性对照供试品可过滤较大量的样品检测灵敏度高结果较“直接接种法”可靠不易出现“假阴性”结果RESEARCHBACKGROUNDS其他检查装量装量差异渗透压摩尔浓度不溶性微粒大容量注射剂概述RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂的定义由静脉滴注输入体内的大容量注射液普通输液生物制品50ml100ml

≥100ml≥50mlRESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂的定义通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂使用时通过输液器调整滴速持续而稳定地进入静脉以补充体液、电解质或提供营养物质RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂的分类电解质输液

补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等营养输液

营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等，适用于不易口服吸收营养的患者。RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂的分类血浆代用输液

主要是胶体输液，用于调节体内渗透压，有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等含药输液

含有治疗药物的输液，如替硝唑、苦参碱等输液RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂的质量要求与注射剂基本上是一致含量、色泽应符合要求外应特别注意无菌、无热原及可见异物这三项指标RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂的质量要求与注射剂基本上是一致pH值应接近人体血液的pH值RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂的质量要求此外有些输液要求不能有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质，不损害肝、肾等与注射剂基本上是一致渗透压不能引起血象的任何异常变化，可为等渗或偏高渗溶血红细胞皱缩正常大容量注射剂生产RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产工艺玻璃瓶输液剂塑料瓶输液剂软袋输液剂RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产工艺1.玻璃瓶输液剂小容量注射剂生产工艺RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产工艺2.塑料瓶输液剂小容量注射剂生产工艺RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产工艺3.软袋输液剂小容量注射剂生产工艺RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产（一）大容量注射剂容器的处理输液瓶内径必须符合要求，光滑圆整，大小合适，否则将影响密封程度，在贮存期间易污染长菌输液瓶应用硬质中性玻璃制成，物理化学性质稳定，质量应符合国家标准。1.玻璃瓶RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产（一）大容量注射剂容器的处理1.玻璃瓶超声波洗瓶机洗瓶工艺：理瓶—输瓶—进瓶—超声波粗洗—冲循环水、冲纯化水、冲注射用水精洗RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产（一）大容量注射剂容器的处理把塑料颗粒挤料塑化成坯，然后直接通入洁净压缩空气吹制成瓶工艺：原料→注塑台料斗→注塑螺杆内经加热并熔融→注入注塑模具（瓶坯模）内→冷却后脱模形成瓶坯→预备吹塑→到吹瓶工位进行高压空气吹塑及定型→洗瓶塑料瓶——挤吹制瓶2.塑料瓶（袋）RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产（一）大容量注射剂容器的处理软袋：预制洁净膜在机器内自动完成开膜、印字、打印批号、制袋等操作过程，直接采用无菌材料压制的塑料袋可不洗涤。2.塑料瓶（袋）RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产（一）大容量注射剂容器的处理塑料输液瓶（袋）应符合“大容量注射剂用塑料容器有关规定”经热原检查、毒性试验、抗原试验、变形试验及透气试验合格后才能使用但在临床使用过程中还存在一些问题：透明性和耐热性较差强裂振荡可产生轻度乳光湿气和空气可透过塑料袋影响贮存期的质量RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产（一）大容量注射剂容器的处理3.橡胶塞输液用橡胶塞应无毒性、无溶血作用，富于弹性及柔软性针头刺入和拔出后立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落具耐溶性、高度的化学稳定性可耐受高温灭菌、药物或附加剂的作用，不致增加药液中的杂质橡胶塞穿刺RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射剂生产（一）大容量注射剂容器的处理3.橡胶塞橡胶塞天然橡胶塞已停止使用，目前使用的有丁基橡胶塞、涂膜（聚四氟乙烯）胶塞等清洗工艺：碱洗—酸洗—纯化水煮沸—注射用水洗净大容量注射剂生产（二）大容量注射剂的灌封玻璃瓶大输液生产线洗瓶机灌装机轧盖机由药液灌注、塞橡胶塞和轧铝盖三步组成使用旋转式自动灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机完成整个灌封过程，实现联动化机械化生产，提高工作效率和产品质量大容量注射剂生产（二）大容量注射剂的灌封制瓶机洗瓶机灌装机封口机塑料瓶大输液洗、灌、封联动机能自动完成PP瓶的吹瓶、洗瓶、灌装、封口全部生产过程大容量注射剂生产（二）大容量注射剂的灌封非PVC软袋大输液灌封联动线：能自动完成开膜、印字、打印批号、制袋、灌装、自动上盖、焊接封口、排列出袋等工序再配上软袋传送、灭菌、检漏、灯检等辅助设备，能完成整个软袋大输液的生产大容量注射剂生产（三）其他工艺与小容量注射剂相似注意：灌封是制备大容量注射剂的重要环节，必须按照操作规程连续完成灌封完成后，应进行检查，对于轧口不紧松动的大容量注射剂，应剔出处理，以免灭菌时冒塞或贮存时变质及时灭菌：从配制药液至灭菌在4h内完成逐渐升温：预热20～30min，骤然升温能引起输液瓶爆炸大容量注射剂生产中易出现的问题RESEARCHBACKGROUNDS可见异物与微粒问题玻璃屑纤维素结晶金属屑主要来源生产环境和工艺输液容器原辅料医院输液调配RESEARCHBACKGROUNDS可见异物与微粒问题1.原辅料杂质含量较多影响大容量注射剂的澄明度影响药液的稳定性严格控制原辅料的质量RESEARCHBACKGROUNDS可见异物与微粒问题2.大容量注射剂容器与附件小白点主要是钙、镁、铁、硅酸盐等物质橡胶塞输液容器RESEARCHBACKGROUNDS可见异物与微粒问题3.生产工艺及操作车间洁净度差、容器及附件洗涤不净过滤与灌封操作不合要求增加澄明度的不合格率RESEARCHBACKGROUNDS可见异物与微粒问题4.医院输液操作以及静脉滴注装置不恰当的输液配伍静脉滴注装置不净无菌操作不严终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）RESEARCHBACKGROUNDS染菌染菌霉团、云雾状、浑浊、产气使用脓毒症败血症内毒素中毒甚至死亡RESEARCHBACKGROUNDS染菌染菌原因生产过程污染严重灭菌不彻底瓶塞松动不严减少污染严格灭菌条件严密包装RESE