造影剂的肾脏损害及预防-王玮

对比剂肾病及防治策略广州医学院第一附属医院王玮对比剂肾病及防治策略概述对比剂肾病的概念对比剂肾病的危害对比剂肾病发生的危险因素对比剂肾病的发生机制对比剂肾病的临床表现对比剂肾病的防治肾脏有丰富的血液供应

每个肾有100万个肾单位肾功能衰竭急性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭急性肾功能衰竭的定义

是一种临床综合症，是由各种原因使双肾排泄功能在短期内（数小时至数周）迅速减退，GFR下降至正常值的50％（原有慢性肾脏疾病肾功能不全下降15％）以下，伴有Scr、BUN等代谢产物储留，并引起水、电解质平衡失调及急性尿毒症症状急性肾功能衰竭的定义广义的急性肾功能衰竭肾前性肾性肾后性急性肾小管坏死狭义的急性肾功能衰竭急性肾小管坏死

肾缺血肾中毒创伤、重度低血容量等因素外源性毒素内源性毒素造影剂药物重金属生物毒素等因素横纹肌溶解症溶血尿酸增高等因素造影剂简介

造影剂指临床检查和治疗中为了增加某一内脏组织或腔道对比度，更加清晰地显示器官或腔道的形态，轮廓及病变特征，常需要应用某些特殊物质，这种物质就叫对比剂（controlmedium），俗称造影剂。造影剂简介

造影剂简介

单聚体和二聚体单聚、二聚指有机碘造影剂中一分子有机碘含有一个或两个三碘苯环，当分子结构中含碘量越高，造影的清晰度就相对越好，所以单从此角度讲二聚造影剂清晰度高于单聚常用的优维显、欧乃派克属于单聚，威视派克属于二聚造影剂造影剂简介

高渗造影剂和低渗造影剂溶液的渗透压取决于溶液中所含的离子数，液态离子型造影剂会离解成阳离子和阴离子，因此离子型造影剂渗透压高于非离子型。二聚体造影剂的每一分子含两个三碘苯环，相当于两个分子单体造影剂的含碘量，所以单体造影剂的渗透压高于二聚体渗透压最早高渗造影剂其渗透压是正常血浆渗透压的5-7倍，后来出现“低渗”造影剂渗透压是正常2-3倍，20世纪90年代后出现了真正与血浆渗透压相同的等渗造影剂，代表物碘克沙醇（威视派克）

造影剂简介

离子型造影剂和非离子型造影剂后者渗透压显著降低，毒副反应少，生物安全性大，对神经系统毒性低碘造影剂代谢主要分布在细胞外液，主要经肾脏排泄（通常24小时），不能被代谢，原形存在（无蛋白结合），可以被渗透造影剂简介

造影剂浓度在临床中离子型造影剂多以每100ml溶液含有固体造影剂多少克表示，如370就表示每毫升该溶液含碘370mg。在含碘造影剂中黏度也是一个重要特性。二聚体分子大于单体，故黏度也大

对比剂肾病及防治策略概述对比剂肾病的概念对比剂肾病的危害对比剂肾病发生的危险因素对比剂肾病的发生机制对比剂肾病的临床表现对比剂肾病的防治欧洲泌尿生殖放射协会5.0版（ESUR-guidelines2005）

对比剂肾毒性的定义

对比剂的肾毒性是指排除其它原因的情况下，使用对比剂（CM）血管内给药后3天内出现的肾功能损害（血清肌酐升高25％或44μmol/L(0.5mg/dl)。CIN的发生率肾功能正常者发生率<10%

(RudnickMR,GoldfarbS,WexlerL,etal.KidneyInt,1995,47:254~261)CIN的发生率与肾功能损害的程度密切相关Scr1.5~1.8mg/dl4.7%Scr2~2.4mg/dl14.3%Scr2.5~2.9mg/dl20.0%

(MarenziG,MaranaI,LauriG,etal.NEnglJMed,2003,349:1333-1340)“慢性肾病”(CKD)

肾功能肾小球滤过率(mL/min/1.73m2)

≈肌酐清除率(mL/min)NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002;2(Suppl1):S46–S75. 1301201101009080706050 40302015100

肾功能状况决定肾脏病预后

(KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative)第I阶段轻度肾功能减退

中度肾功能减退

第II阶段第III阶段第IV阶段第V阶段重度肾功能减退

ESRDCKD危险因素/

肾脏损害但保留GFR功能C.I.N.糖尿病和肾功能状态不同，CIN的发生率也不同（n=1196）RI：肾功能受损DM：糖尿病

Rudnicketal.(1995)0510152025+RI+DM+RI–DM–RI+DM–RI–DM0%5.7%19.7%%0.6%CIN增多的原因现代临床医学的发展,现代影像诊断和介入治疗中增多糖尿病、良性肾小动脉硬化症、心血管疾病引起心功能衰竭者等增多人类寿命延长，老年患者增多医疗保健的标准更高肾小球滤过率与年龄

年龄GFR对比剂肾病及防治策略概述对比剂肾病的概念对比剂肾病的危害对比剂肾病发生的危险因素对比剂肾病的发生机制对比剂肾病的临床表现对比剂肾病的防治CIN的危害医院内发生的急性肾功能衰竭的第三位常见原因(BergKJ.ScandJUrolNephrol,2000,34:5317~5322）约25％的患者遗留不同程度的肾功能不全延长住院时间增加医疗费用增加呼吸衰竭、出血、败血症等并发症的危险发生CIN的病死率比未发生CIN患者的病死率高出4倍(LevyEM,ViscoliCM,HorwitzRI.JAMA,1996,275:1489~1494)J.AmCollCardiol2002N=8268consecutivepatientswhounderwentPCIfrom1994-1999%Circulation2002N=retrospectiveanalysisof7586patientswhohadPCIattheMayoclinicfromJan96toMay00%CAG后发生CIN的患者预后(n=439)

血清肌酐增加≥25%(161/439,37%)血清肌酐增加＜25%(278/439,63%)Grubergetal.(2000)010203040院内死亡率

透析一年累积死亡率p=0.00115%5%19%037%19%%在透析人群1年死亡率达45%CIN的后果CIN是医院获得性肾功能不全的主要原因之一可导致下列任何一种后果或所有后果：出院延迟永久性肾脏损害透析患者死亡率升高DangasGetal.AmJCardiol2005;95:13-19.CIN相关的并发症Gleesonetal.BrJCardiol(AcuteIntervCardiol)2004;11:53-61.肺水肿脓毒症高钾血症代谢性酸中毒高磷血症CIN–住院死亡率McCulloughPAetal.AmJMed1997;103:368-375.出现急性肾衰(ARF)的患者中，特别是有糖尿病的患者中，住院死亡率大大升高P<0.0000001住院死亡率%对比剂肾病及防治策略概述对比剂肾病的概念对比剂肾病的危害对比剂肾病发生的危险因素对比剂肾病的发生机制对比剂肾病的临床表现对比剂肾病的防治CIN的危险因素原有肾功能不全是公认的最重要的因素，当Scr>2.0mg/dl时，60％的患者会发生CINScr>5mg/dl时，50％病例可呈不可逆性的CIN糖尿病：Lautin等报道发病率是16％充血性心力衰竭大剂量使用对比剂（高渗、大量、72h重复应用）有效血容量降低如脱水、肾综、肝硬化等近期接受过非甾体类抗炎药等肾毒性药物者对比剂肾病的相关危险因素肾功能不全糖尿病糖尿病伴肾功能不全年龄（高龄）血容量不足低血压心输出量减少使用肾毒性药物(NSAIDs)McCullough,Manske,Rudnick无危险因素的患者，发生对比剂肾病的危险性是低的。使用对比剂前的危险性评估低危患者无肾功能损害病史

Cr<120µmol/L高危患者肾功能损害:Cr>120µmol/L,GFR<50mL/min肾功能损害伴糖尿病或者有下列任何3项：年龄>70岁糖尿病前72小时中用过对比剂充血性心衰肝硬化肾病综合症GleesonTG,BulugahapitiyaS.AJRAmJRoentgenol2004;183:1673-1689.外周血管疾病用利尿剂，特别是呋塞米肾毒性药物高血压高尿酸血症或高胆固醇血症多发性骨髓瘤危险因素的累加效应由Cochran及其他研究者证实，具有多重危险因素（具有4个或以上独立危险因素）的患者发生CIN的危险高达50％！无论是外周血管造影还是PCI患者。对比剂肾病及防治策略概述对比剂肾病的概念对比剂肾病的危害对比剂肾病发生的危险因素对比剂肾病的发生机制对比剂肾病的临床表现对比剂肾病的防治肾脏血流

肾脏重量只占体重0.4%，但肾血流量却占每分静息心排血量的20~25%，所以血中携带的所有溶质很快被运送至肾实质。肾单位的重吸收机制

水的重吸收75%5%15%5%

结果：经过肾单位后造影剂的浓度增加50~100倍。180L/day1L/dayCIN的发生机制肾缺血机制一造影剂注射血浆渗透压增高血管扩张肾素血管紧张素系统兴奋肾血管收缩渗透性利尿血容量下降CIN的发生机制肾缺血机制二造影剂注射血浆渗透压增高血管扩张内皮素、前列环素、NO、腺苷等血管活性因子变化肾血管收缩、肾血流重新分配CIN的发生机制肾缺血

高渗造影剂的致血管收缩作用比低渗造影剂强。研究发现血浆内皮血管收缩素水平与肾内血管收缩程度一致，在造影剂注射后5分钟增加，30分钟回复至基线水平CIN的发生机制

肾小管损伤（肾小管毒性）造影剂注射肾小管上皮细胞空泡变性、线粒体结构损伤、溶酶体释放增加直接作用肾小管损伤超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性降低脂质过氧化物增加使尿酸、草酸盐、TH蛋白等排泄增加，加上脱水因素肾小管阻塞？CIN的发生机制

肾小管损伤（肾小管毒性）

：慢性肾衰竭和糖尿病患者中氧化应急反应增加，是导致内皮功能损伤的重要因素。CIN的发生机制造影剂肾滞留多个调查报告了造影剂肾滞留与CIN的关系，CT显示造影剂肾滞留比Cr对CIN发展有更好的预测价值。在具有肾损伤和（或）年龄＞73岁的患者中，造影剂肾皮质滞留比率和CIN发生率都更高

对比剂肾病的机制血管收缩渗透压诱发的

肾内压力改变对平滑肌的直接作用

尿钠排泄

肾小管肾小球反馈(TG-反馈)腺苷、内皮素、氧自由基和Ca2+红细胞聚集肾小管细胞直接损伤化学毒性肾髓质细胞坏死”肾前”低血压，如脱水以后KatzbergRW,Radiology,1997;204:297-312对比剂进入肾脏肾小球滤过，对肾小管上皮的直接毒性作用对比剂分子在尿中浓缩，用药后4小时达到200-500mg/ml对比剂不经肾小管吸收和分泌尿的高渗状态增加肾小管内的静水压肾小球滤过率降低刺激肾小球/肾小管反馈机制肾脏小动脉收缩肾脏总血流量减少渗透压效应血流动力学效应残留的血流从髓质部分流到皮质部肾小管上皮的代谢需求增加肾小管的缺血损伤肾小管功能损害肾脏工作效率降低对比剂诱发的肾病酶从尿中排泄血清肌酐清除率降低化学毒性对比剂肾病的发生机制

几乎所有的注射对比剂的患者都会出现一过性的GFR降低，但是否出现具有临床意义的急性肾功能损害取决于是否存在其他的危险因素。对比剂肾病及防治策略概述对比剂肾病的概念对比剂肾病的危害对比剂肾病发生的危险因素对比剂肾病的发生机制对比剂肾病的临床表现对比剂肾病的防治对比剂肾病临床表现轻者仅有短暂性肾功能损害，无临床表现中度肾功能损害可有或无明显临床表现，约10天多能好转和完全恢复正常重度肾功能损害，多表现为少尿型AFR,需要透析治疗。表现为非少尿型AFR症状轻，易漏诊原有肾脏病或损伤严重，肾功能衰竭不可逆尿量

尿量的变化是急性肾功能衰竭（AFR）的重要临床特征之一，是重要的诊断依据之一典型AFR经历正常尿量少尿多尿少尿的定义：<400ml/d少尿期：一般1-2周，少数持续更长时间近年来，非少尿型急性肾小管坏死发生比例增多，该型临床表现和预后较少尿型要好

氮质血症

在AFR的发生后的病变发展阶段，血清Scr和BUN呈现持续上升，至肾功能开始恢复期逐步回落，血清Scr和BUN特征性的变化是AFR的重要表现和诊断依据血清Scr和BUN每日上升分别为和10-20mg/dl(单位换算：Scr：1mg/dl=88.4μmol/L;BUN:1mg/dl=2.8mmol/L)血清BUN易受饮食、感染、消化道出血等因素影响，故临床意义次于Scr肾功能的测量Cockcroft&Gault(C&G)估计肌酐清除率的公式(mL/min)(140-年龄)x体重(kg)72xSCr(mg/dL)x0.85(如果是女性)4个变量MDRD估计GFR(mL/min/1.73m2)186.3xSCr-1.154x年龄-0.203x(0.742,如果是女性)x(1.21,如果是黑人)C&G和MDRD公式都能合理地得出GFR的准确估计值MDRD,肾病的饮食调整LambEJetal.JAmGeriatrSoc2003;51:1012-1017.GFR70-35mL/min;SCr2-4mg/dL(176–

352µmol/L)GFR35-17.5mL/min;SCr4-8mg/dL(352–704µmol/L)GFR(mL/min)

GFR17.5-8.75mL/min;

SCr8-16mg/dL(704–1408µmol/L)GFR140-70mL/min;SCr1-2mg/dL(88–176µmol/L)SCr(mg/dL)18016014012010080604020005101520GFR和SCr之间的关系血钾AFR少尿期开始后，血清钾一般每天上升高钾血症可致严重心律失常，是AFR致死的常见原因高血钾是AFR临床最应密切关注和积极处理的事件代谢性酸中毒AFR少尿期时，由于机体每日产生的50-100mmol非挥发酸经肾排泄的功能伤失，引起代谢性酸中毒每天碳酸氢根约下降1-2mmol/L其他重要临床表现高磷血症、低钙血症、稀释性低钠血症水钠潴留：水肿、高血压等尿镜检和尿生化的改变：尿蛋白、尿酶β2MG升高，尿比重和尿渗透压下降提示肾小管受损急性尿毒症症状：多器官、多脏器可受累感染：是常见的危及生命的并发症营养不良多尿期的水、电解质平衡紊乱AFR诊断要点有致AFR损害因素存在的病史尿量的改变血Scr和BUN的进行性上升血钾和碳酸氢根的变化对比剂肾病及防治策略概述对比剂肾病的概念对比剂肾病的危害对比剂肾病发生的危险因素对比剂肾病的发生机制对比剂肾病的临床表现对比剂肾病的防治预防措施严格掌握适应症静脉补液控制对比剂剂量改善对比剂的理化性质药物干预血液滤过增加血容量（静脉水化）盐水静脉补液比无限制口服补液的CIN发生率低TrivediHSetal.NephronClinPract.2003;93:c29-c34.P=0.005平均的基线CrCl:79.6±31.9mL/min;CIN的定义是48小时内肌酐比基线值升高44.2mmol/L0.9%盐水滴注24h(1mL/kg/h)

从插管前12小时开始1/279/26预防CIN:生理盐水(0.9%)与半张盐水(0.45%)静脉补液的比较MuellerCetal.ArchInternMed.2002;162:329-336.P=0.04CIN的定义是在24或48小时内血清肌酐比基线值升高44.2mmol/Ln=698n=685MertenGJetal.JAMA.2004;291:2328-2334.碳酸氢钠预防对比剂肾病的随机对照试验用NaHCO3补液的患者中CIN发生率降低MertenGJetal.JAMA.2004;291:2328-2334.8/591/60P=0.02研究的局限性只有一个研究单位没有对研究者设盲样本量小试验提前停止所有结果取决于1个事件的差别需要在更大规模的多中心试验中进行验证增加血容量（静脉水化）机制：降低对比剂在血液中的浓度减少肾脏缩血管物资的生成对抗RAS系统减轻球管反馈增加尿量减轻肾小管的阻塞碱性液体提高细胞外液的PH值可以抑制氧自由基生成不足：未得到大规模多中心试验的证实增加血容量（静脉水化）0.9%盐水滴注，造影前后，1-1.5ml(kg.h)维持12小时尿量在75-125ml/h左心功能不全注意补液速度和量高危患者及11%慢性肾功能不全患者仍可发生对比剂肾病小结:给有CIN危险的患者补液用盐水静脉补液比无限制的口服补液好生理盐水比半张盐水好碳酸氢钠静脉注射补液时间，从注射前12小时到注射后12小时在高危患者中预防CIN停用肾毒性药物造影检查前应当尽可能停用非必需的肾毒性药物(如，NSAID)和利尿剂，最好提前2-3天就停用GleesonTG,BulugahapitiyaS.AJRAmJRoentgenol.2004Dec;183(6):1673-89哪些药物是肾毒性药物?危险，肯定要避免的非甾体抗炎药(NSAID)(包括COX-1抑制剂和COX-2抑制剂)氨基糖苷类药物环孢素FK-506两性霉素B危险性不明的药物ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂长期用利尿剂AlamartineEetal.EurJInternMed.2003;14:426-431;

EvenepoelP.BestPractResClinAnaesthesiol.2004;18:37-52;

HeymanSNetal.InvestRadiol.1999;34:685-691;

MorcosSKetal.EurRadiol.1999;9:1602-1613.

预防CIN的药物干预N-乙酰半胱氨酸（NAC）NAC是一种具有血管扩张性能的含巯基的抗氧化剂，目前大多数试验显示其对肾功能不全或高危患者有减少CIN发生率的作用，以及血液透析患者减少心血管复合终点，但也有一些报告呈阴性结果或得不出结论（5:8）利尿剂和甘露醇早期对CIN的预防主要是通过静脉补液和使用利尿剂和甘露醇以加快对比剂的清除。KatzbergRW等研究（1977）、WeisbergLS等（1994）研究、SolomonR等研究（1994）显示利尿剂和甘露醇不仅不能起到预防CIN的作用，反而可以加重CIN和增加CIN患者的住院率。有害药物血液滤过对比剂的选择多项研究显示：在肾功能正常或无危险因素的患者，低渗性对比剂（LOCM）和高渗性对比剂（HOCM）发生CIN